Antraciclinas. Pedro García Química Medicinal II UCR 1

Transcripción

1 Antraciclinas Pedro García Química Medicinal II UCR 1

2 Radicales libres Sustancia con electrones desapareados. Oxígeno molecular es el principal promotor de radicales en las células. +1e- = superoxido O e- = peróxido O 2 2- Pedro García Química Medicinal II UCR 2

3 Especies reactivas de oxígeno (ROS) Peróxido de hidrógeno Principal fuente: Superóxido dismutasa (SOD), transferencia de 1 e- entre dos superóxidos Un e- más de un superóxido y pasa a anión hidroxilo y radical hidroxilo (Reacción Haber-Weiss) Pedro García Química Medicinal II UCR 3

4 Especies reactivas de oxígeno (ROS) Reacciónn de Haber-Weiss es muy lenta Catalizada por Fe 2+ ó Cu + Ej: Reacción de fenton, acoplada a superóxido para regenerar el Fe 2+ Radical hidroxilo es muy reactivo Generar cerca del blanco Pedro García Química Medicinal II UCR 4

5 Inducen estrés oxidativo ROS y radicales Desbalance entre producción de radicales y defensas antioxidantes Daño general Útil en cáncer Pedro García Química Medicinal II UCR 5

6 ROS Peroxidación de fosfolípidos : Daño a membrana Fosfolípidos muy sensibles??? Inicia con radical OH, no con superóxido (carga, reactividad) Pedro García Química Medicinal II UCR 6

7 ROS Peroxidación de fosfolípidos de membrana: Pedro García Química Medicinal II UCR 7

8 ROS-Generación malondialdehido Radical peroxilo Pedro García Química Medicinal II UCR 8

9 ROS-Generación malondialdehido Puede unirse a aminoácidos (especialmente lisina) Uniones inter e intramolecular entre proteínas Puede unirse a ADN (guanina) Induce lesiones mutagénicas (inserciones y deleciones de pares CG) Forma pirimidopurinas (aductos M 1 dg) Aductos detienen ciclo celular e inhiben quinasas asociadas a ciclinas Pedro García Química Medicinal II UCR 9

10 ROS-Clivaje de la hebra de ADN ADN actúa como anión, puede unirse a cationes (incluidos cobre y hierro) Fosfatos Desoxiribosa Radicales in situ Bases N-(3-oxoprenil) bases Iniciación puede darse en otra posición Radical peroxilo Pedro García Química Medicinal II UCR 10

11 ROS-Clivaje de la hebra de ADN Oxonio Ambientes con poco oxígeno Pedro García Química Medicinal II UCR 11

12 ROS-Oxidación de bases Principal sitio de acción de radicales: Pirimidinas: doble enlace 5,6 Purinas: C-8 Productos de oxidación tienen potencial mutagénico, bloquean replicación, o aumentan errores en la lectura de ADN polimerasa Pedro García Química Medicinal II UCR 12

13 ROS Generación de formaldehido Molécula de señalización Ej: Modular factores transcripción o kinasas del ciclo celular. Oxidación de tioles en cisteínas activa o desactiva proteínas. Pedro García Química Medicinal II UCR 13

14 Antibióticos Antraquinona con un aminoazúcar Color, planaridad Daunorrubicina, doxorrubicina (1ºs, Streptomyces spp) Espectro de actividad diferente (leucemia vs tumor sólido). Mecanismo no está claro: radicales, inhibe topoisomerasa II, intercalacion en ADN. Antraciclinas Pedro García Química Medicinal II UCR 14

15 Problema: Cardiotoxicidad crónica, debido a daño por ROS e inducción de apoptosis. Antraciclinas Tejido cardiaco tiene bajos niveles de catalasa; antraciclinas inhiben fácilmente glutatión peroxidasa selenio dependiente. Daño a mitocondria Pedro García Química Medicinal II UCR 15

16 Antraciclinas Generan radicales en un sitio específico (unen a ADN). Efecto captodativo: generación y estabilización de radicales Pedro García Química Medicinal II UCR 16

17 Antraciclinas Beta-hidroxicarbonilo de antraciclinas puede quelar metales. Complejo hierro (III)- antraciclina se une con mayor fuerza al ADN Interacciones iónicas con grupos fosfato Hierro (III) puede pasar a hierro (II) in situ, y catalizar reacción de Fenton para formar radical hidroxilo y fragmentar ADN Pedro García Química Medicinal II UCR 17

18 Antraciclinas Induce desregulación de homeostasis de hierro: Median liberación de Hierro de depósitos intracelulares Aconitasa: Responsable de desregulación Antraciclina media pérdida de un hierro y se convierte en IRP-1 (Proteína reguladora de hierro) IRP tiene afinidad por el ARNm de receptor de transferrina (+), ferritina (-) Pedro García Química Medicinal II UCR 18

19 Antraciclinas Actividad oxidante de agliconas cardiotoxicidad aguda Alteración homeostasis de hierro cardiotoxicidad crónica Alternativas Emplear quelante (dexrazoxone), prevenir cardiotoxicidad sin comprometer actividad antitumoral Dexrazoxane: prodroga, entra a célula y se hidroliza. Además de ser cardioprotector, se ha visto que inhibe topoisomerasa II Pedro García Química Medicinal II UCR 19

20 Antraciclinas Monómero, metabolito activo Metabolito se une a 2-amino de guanina Pedro García Química Medicinal II UCR 20

21 Antraciclinas Forman unión cruzada de ADN en 5 -GC-3, bloqueando transcripción Droga-formaldehido se intercala en ADN, y además puede formar unión covalente, puentes de H en hebra opuesta Pedro García Química Medicinal II UCR 21

22 Antraciclinas Otros efectos cardiovasculares: Moduladores de angiogénesis (interrupción de la vasculatura del tumor) Inhibidores de NO sintasa endotelial Inhibe expresión de NO sintasa inducible Pedro García Química Medicinal II UCR 22

23 Antraciclinas Investigación por una mejor antraciclina Menos cardiotoxicidad acumulada Menos susceptible a resitencia (P-gp) 300 nuevas, 2000 análogos, clínica? Más nuevas (y en clínica): Epirrubicina Idarrubicina Pedro García Química Medicinal II UCR 23

24 Epirrubicina Epímero de doxorrubicina, en daunosamina C(4 ) Cambia PK y metabolismo: aumenta 4 -oglucoronidación??? y eliminación No elimina riesgo cardiotoxicidad crónica en estudios clínicos Pedro García Química Medicinal II UCR 24

25 Idarrubicina Análogo daunorubicina, elimina metoxi Mayor espectro de actividad Aumento en lipofilicidad, fácil captura en célula Estabiliza complejo ternario droga-adn-ti II Seguridad cardiaca no establecida claramente Pedro García Química Medicinal II UCR 25

26 Antraciclinas Pirarrubicina (análogo doxo) Aclarrubicina (trisacárido) Poca mejoría resistencia, igual cardiotoxicidad Pedro García Química Medicinal II UCR 26

27 Otras Antraciclinas Pedro García Química Medicinal II UCR 27

28 Otras antraciclinas - Híbridos Alquilante de ADN Intercalador de ADN Alta lipofilicidad, atravieza BHE tumor intracraneal Pedro García Química Medicinal II UCR 28

29 Mitoxantrona Pedro García Química Medicinal II UCR 29

30 Mitoxantrona Derivado antraquinona Amentrona: Tinta de lapicero, NCI Antileucémicos: farmacóforo triangula N-O-O También en antraciclina Mitoxantrona = Ametantrona + dos fenoles Elimina daunosamina (cardiotoxicidad)--al parecer no Seno, próstata Leucemia mieloide Pedro García Química Medicinal II UCR 30

31 Mitoxantrona Pedro García Química Medicinal II UCR 31

32 Mitoxantrona Intercalador de ADN Inhibidor de topoisomerasa II Formación de radicales Activación por formaldehido y formación de aductos que estabilizan doble hélice ADN. Impide transcripción de ARN polimerasa Tumores mieloides, mayor nivel de formaldehido Pedro García Química Medicinal II UCR 32

33 Bleomicina Pedro García Química Medicinal II UCR 33

34 Bleomicinas Antibióticos: Streptomyces verticullus Glicopéptidos Poca depresión de Médula Ósea EA: pneumonitis intersticial 45% (dosis dep) Pedro García Química Medicinal II UCR 34

35 Bleomicina Activación requieren metal de transición, oxígeno y reducción con 1 e- MK: rompimiento de hebras de ADN (1 o 2) Inicia con abstracción de 4 -hidrógeno de desoxiribosa. Se puede regenerar: importante porque entra poco a la célula Pedro García Química Medicinal II UCR 35

36 Bleomicina Activación de bleomicina Abstracción protón 4 en desoxiribosa Bleomicina activada se puede regenerar (buena = poca dentro de la célula) Pedro García Química Medicinal II UCR 36

37 Bleomicinas Pedro García Química Medicinal II UCR 37

38 Bleomicinas Bleomicina no difunde a través de membranas grande y polar Cobre II se puede reducir. Complejo con Cobre I es menos estable que con Hierro II Pedro García Química Medicinal II UCR 38

39 Actinomicina D Fuente? Mecanismo? Propiedades? Pedro García Química Medicinal II UCR 39