Beneficios y riesgos a corto y largo plazo de la TRH. Estado actual.

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1 Beneficios y riesgos a corto y largo plazo de la TRH. Estado actual. Dr. Arturo Esquivel Pla Miembro Junta Directiva ACCYM r2espla@hotmail.com Hasta el año 2002 la terapia de reemplazo hormonal (TRH) se utilizaba rutinariamente para tratar los síntomas de la menopausia. Se usaba para mantener los niveles normales de hormonas femeninas que permitirían a las mujeres menopáusicas lucir jóvenes y proporcionarles buena calidad de vida. La terapia hormonal (TH) fue respaldada por varios estudios clínicos que demostraron grandes beneficios y mínimos riesgos. (1) Demostró ser efectiva para controlar los bochornos, la sudoración nocturna, fatiga, irritabilidad, depresión, cambios en la piel, malestar vaginal e incontinencia urinaria. La TRH eleva el estado de ánimo, disminuye la depresión, mejora la calidad de sueño y la memoria, retarda el proceso de envejecimiento, mantiene firme el tono del piso pélvico y protege contra enfermedades dentales, entre otras. Son consecuencias de la deficiencia hormonal a largo plazo, particularmente osteoporosis, enfermedad cardiovascular y demencia las que representan los problemas mayores para las mujeres. (2) (3) El aumento del riesgo cardiovascular es una de la consecuencia más importante de la menopausia. La enfermedad cardiaca coronaria, (ECC) es la mayor causa de muerte en mujeres por encima de los 60 años de edad. La ECC es poco común en las mujeres premenopáusicas, pero en las mujeres postmenopáusicas tiene un gran aumento de riesgo. Entre los beneficios que se le pueden atribuir a la TRH se encuentra la prevención de la enfermedad cardiovascular. Estudios observacionales han mostrado una reducción en la enfermedad cardiovascular de alrededor del 40-50% con la TRH. (1) En general la TRH produce una disminución de las proteínas de baja densidad C-LDL, y un aumento de las lipoproteínas de alta densidad C-HDL unidas al colesterol. También se puede ver una mejoría en la tolerancia a la glucosa, debido a un aumento de la secreción de insulina y eliminación o reducción de la resistencia a la insulina. (4) (5) (6) (7) El tipo de hormonas, la dosis de inicio y la vía de administración pueden ser críticas para determinar el efecto sobre la ECC. La principal indicación para el uso de TRH es la presencia de los síntomas vasomotores menopáusicos y la prevención de osteoporosis. La TRH conserva y en alguna medida aumenta, la densidad ósea y la reducción del riesgo de fractura de un 30-40% en todos los sitios del esqueleto. La TRH es probablemente el más efectivo agente disponible para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. (8) Más bajas dosis de estrógenos que las corrientemente usadas en la postmenopausia temprana son efectivas para la conservación del hueso en la vejez. La terapia debería ser ofrecida a cualquier mujer que se considere con un riesgo aumentado de osteoporosis. También se ha observado que la TRH puede producir algunos efectos secundarios. Los efectos secundarios hormonales tales como la tensión mamaria y náusea, pueden a veces experimentarse al inicio de la terapia. Tales efectos secundarios son producidos por progestágenos, son transitorios y usualmente se resuelven en alrededor de 3 meses de terapia. Estos se pueden aliviar cambiando el tipo de progestágeno. La mayor preocupación alrededor de la terapia de reemplazo hormonal, particularmente con el tratamiento prolongado, es el riesgo de cáncer de mama. La evidencia epidemiológica aún es conflictiva. (2) En la actualidad, parece prudente evitar la TRH, en lo posible, en mujeres con cáncer de mama, aunque la enfermedad no necesita ser considerada una contraindicación absoluta en todos los casos. La TRH no causa hipertensión, excepto en raras ocasiones. (9) (10) Hay un pequeño incremento absoluto del riesgo de tromboembolismo como se analizará más adelante. Si esto sucede con terapia de dosis bajas no se sabe aún. Es probable que con dosis bajas estos efectos se eliminen. Fármacos 2009, Edición Especial 19

2 La ganancia de peso puede ocurrir ocasionalmente por la retención de líquidos, particularmente asociada con el uso de progestágenos, pero no se ha visto aumento de la grasa corporal con el uso de terapia hormonal. (11) La mayoría de los otros efectos dañinos imputados a la terapia hormonal son insostenibles, ya que proceden de extrapolaciones con anticonceptivos orales. (8) Marcó la historia un estudio clínico que cambió para muchas personas la forma de pensar sobre la TRH que se había utilizado durante tantos años, y que usualmente produciría beneficios a las pacientes que los utilizaban. Este fue el estudio WHI (Women s Health Initiative). (2). Hasta hace pocos años, la mayoría de los análisis eran de tipo observacional. Este es el caso del Estudio de Salud de las Enfermeras. (1) Este trabajo de tipo prospectivo, contó con enfermeras de estados norteamericanos y se inició en El estudio WHI fue el primer estudio aleatorio de TRH. Se Inició en 1997 y se terminó en julio del año Incluyó a mujeres. De estas recibieron mg de estrógenos equinos y 2.5 mg de MPA. Las restantes 8102 recibieron placebo. (2) (6) El WHI, proyectado para 8.5 años fue suspendido a los 5.2 años ya que sus autores concluyeron y publicaron en el año 2002 que eran mayores los riesgos que los beneficios al utilizar la TRH. (2) Estos resultados recibieron amplia difusión y causaron que muchos de los profesionales en salud dudaran y suspendieran la terapia, y que muchas mujeres por su cuenta decidieran abandonar el tratamiento. Debido a los resultados sorpresivos del WHI, y al abandono mundial de la TRH por millones de mujeres fue necesario analizar exhaustivamente los datos estadísticos del estudio. Las pacientes admitidas en el WHI presentaban las siguientes características etáreas: Cuadro No. 1. Características de las pacientes estudiadas en el WHI. Edad % %, ( %) %, % 66.6% de las pacientes eran mayores de 60 años. Tabaquismo previo: 39.9% Hipertensión arterial: 35.7% IMC > 30: 34.2% Hipercolesterolemia: 12.5% Hispánicas: 5.5% La suspensión de la TRH originó serias consecuencias: - Aumento de la morbi-mortalidad de las mujeres perimenopáusicas(12) (13) (14) - Incapacidad de reiniciar la TRH en muchas mujeres (5) (8) - Utilización de fitoestrógenos en sustitución de la TRH (8) Los síntomas producidos durante la menopausia por el cese de la función ovárica aparecen al poco tiempo de que ésta ocurre. Igualmente sucede cuando se suspende la TH y se eliminan progresivamente todos los efectos beneficiosos obtenidos durante su uso. Fallas del estudio WHI: - Un porcentaje elevado de pacientes padecían de patologías como obesidad, HTA y tabaquismo. (3) - El promedio de edad era de 63 años, edad a la que no es adecuado iniciar la TRH. Sólo el 10% de las Fármacos 2009, Edición Especial 20

3 pacientes tenían años, la edad adecuada para iniciar la terapia. - Los resultados obtenidos en mujeres mayores de 60 años (66.6% de la muestra), no son aplicables a las mujeres de años, edad a la que usualmente inicia la menopausia. - Si se hubieran separado desde el inicio los resultados de los 3 grupos etáreos años, años y años se habría evidenciado desde el principio la enorme diferencia de resultados según la edad de inicio del tratamiento. No es equivalente tratar a una paciente de 50 años que a una de 79 años. (3) - En los tiempos actuales se debe hacer énfasis en la medicina preventiva. Por este motivo, al estudiar una paciente menopáusica que acude a consulta, se debe tomar cuanto antes la decisión correcta con respecto a la TRH. Una vez que se cuenta con todos los estudios y los datos necesarios para decidir el inicio de la TRH, se debe instruir a la paciente sobre la forma correcta para seguir su evolución. El objetivo de la TRH es la prevención de complicaciones a las pacientes, mejorando su calidad de vida y debe ser indicada en la menopausia temprana, no cuando ya existe enfermedad en desarrollo. - Solo el 25% de las participantes estaba tomando TH al final del estudio WHI % de las pacientes que recibían estrógeno y progesterona se enteraron del tratamiento que se les había aplicado, por lo que se redujo el doble ciego - Solo se utilizó un tipo de estrógeno: estrógenos equinos conjugados a una dosis fija de 0,625 mg y un tipo de progestágeno: acetato de medroxiprogesterona a dosis fija de 2,5mg. No se valoraron otras opciones en dosis o tipos de medicamentos según la edad o los requerimientos de la paciente. - Se creó un Índice Global de Salud para intentar facilitar la comparación entre los riesgos y los beneficios de la TRH. Evidentemente las distintas enfermedades no pueden intercambiarse en un índice global que ha sido utilizado por los autores del WHI para obtener las respectivas conclusiones. - Los resultados obtenidos del efecto de la TRH sobre las enfermedades, fueron mal interpretados. Se concluyó que el riesgo relativo (comparación entre el grupo tratado y el no tratado) era equivalente al riesgo absoluto (riesgo individual). El riesgo absoluto como se puede observar en el cuadro fue mínimo en las enfermedades estudiadas en el WHI. - Cuadro No.2. Resultados del estudio WHI Riesgo Relativo (R.R.) Enfermedad Coronaria 1.29 Mortalidad x ACV 1.41 Tromboembolismo Venoso 2.11 Cáncer de Mama Invasivo 1.26 Cáncer de Colon 0.63 Fracturas Osteoporóticas 0.76 Riesgo Absoluto (R.A.) Hormonas Placebo 37 vrs vrs vrs vrs vrs vrs 91 Fármacos 2009, Edición Especial 21

4 Conclusiones: Estudios de más de 50 años han demostrado beneficios cada vez mayores al utilizar la TRH. Sin embargo, errores gravísimos cometidos en el estudio WHI han llevado a infundir miedo a las mujeres que los utilizan o utilizaban, y a los profesionales que los recetan. (5) (15) (16) (17) El estudio WHI marca la historia en el uso de terapia hormonal. El WHI nos ha enseñado a posteriori, que la TRH debe ser iniciada entre los 50 y 54 años para que sea efectiva. Demostró que la TH no debe comenzarse en la menopausia tardía ya que en lugar de obtener un efecto beneficioso, por el contrario, el efecto podría ser perjudicial. Se concluye que con una adecuada selección de la paciente, utilizando el compuesto adecuado, en las dosis mínimas necesarias y la vía adecuada, los beneficios superan los riesgos de una terapia hormonal. (6) Nuevos artículos de los autores del WHI demuestran que no existe riesgo cardiovascular en mujeres de los años y que el estrógeno puro logró disminuir las placas calcificadas de las arterias coronarias en un 60% en las pacientes que siguieron la TRH por 5 años. (6) Varios años después de publicados los resultados del WHI, nos esforzamos para que la población general vuelva a tomar confianza en el uso de la TRH y así lograr inculcar que la prevención y el tratamiento de las consecuencias a largo plazo de la menopausia pueden requerir el uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) por considerables períodos de tiempo, si no indefinidamente. (2) (6) Así los beneficios de la TRH necesitan ser balanceados contra los riesgos para cada mujer y el régimen de TRH empleado necesita individualizarse, de acuerdo a sus necesidades. Fármacos 2009, Edición Especial 22

5 Bibliografía: 1. Stampfer MJ y otros. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten years follow up from the Nurse s Health study. N. Engl J Med 1991; 325: Women s Health Initiative Study group. Design of the Women s Health initiative Clinical trial and observational study. Control Clin trials 1998; 19: Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: Creasmann WT, Hoel D DisSaia p. WHI: Ahora que la atmósfera se ha aclarado. Am J Obst. Gynecol 2003; 189: Utian Wh. NIH and WHI time for a mea culpa and steps beyond. Menopause. Vol 14 No.6, Rossow JE et al. Postmenopausal Hormone Therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: Manson JE et al. Estrogen therapy and coronary artery calcification. N Engl J Med. 2007; 356: Climacteric Vol. 10 No.3 Junio 2007, Lobo R. Treatment of the Postmenopausal Woman 2 nd Ed. Lippincott Williams and Wilkins 1999 Chapter 37 Sullivan J Effects of estrogen and Management of Hypertension Pfeffer R et al. Estrogen use and Blood Pressure in Later Life. Am.J. Epidemiol 1979,110: Lobo R Treatment of the Postmenopausal Women, Lippincott W W. Stein J y Ravnikar V. Chapter 40 Postmenopausal Compliance with Hormone Therapy 2 nd Ed Henderson Be et al Decreased mortality in users of estrogen replacement therapy 13. Ettinger B et al, Reduce mortality associated with long-term postmenopausal estrogen therapy 14. Grodstein F, et al, N Engl J Med 1997; 336: Speroff L El Estudio WHI: Es hora de ser críticos! Am J. Obst Gynecol 2003: Creasman W et al, WHI: Ahora que se han calmado los ánimos 17. Mitchell S et al, Is the estrogen controversy over? Deconstructing the WHI Study: A Critical Evaluation of the Evidence Ann., NY Acad Sci 1052: (2005), 18. Harman S. et al. KEEPS: The Kronos Early Estrogen Prevention Study Climacteric 2005, 8: The TREAT Collaborative Study Group. Transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturitas 52: Fármacos 2009, Edición Especial 23