Acamprosato para la dependencia del alcohol Susanne Rösner, Andrea Hackl-Herrwerth, Stefan Leucht, Philippe Lehert, Simona Vecchi, Michael Soyka

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1 Susanne Rösner, Andrea Hackl-Herrwerth, Stefan Leucht, Philippe Lehert, Simona Vecchi, Michael Soyka Cómo citar la revisión: Rösner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Lehert P, Vecchi S, Soyka M. Acamprosato para la dependencia del alcohol (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes El alcoholismo se encuentra entre los principales factores de riesgo para la salud en los países más desarrollados y en los en vías de desarrollo. El éxito terapéutico de los programas psicosociales para la prevención de las reincidencias es moderado, pero puede potencialmente aumentarse con un tratamiento adyuvante con el acamprosato antagonista del glutamato. Objetivos Determinar la efectividad y la tolerabilidad del acamprosato en comparación con placebo y con otros fármacos. Estrategia de búsqueda Se buscó en el Registro especializado del Grupo Cochrane de Drogas y Alcohol (Cochrane Drugs and Alcohol Group [CDAG] Specialized Register), PubMed, EMBASE y CI- NAHL en enero de 2009, y se le preguntó a los fabricantes y a investigadores por ensayos no publicados. Criterios de selección Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciegos que compararon los efectos del acamprosato con placebo o con un control activo en los resultados relacionados con el alcoholismo. Obtención y análisis de los datos Dos autores extrajeron los datos de forma independiente. La calidad del estudio fue evaluada por un revisor y verificada por un segundo revisor. Se usaron los metanálisis de los datos de los pacientes individuales (DPI) para comprobar los resultados primarios de efectividad. Resultados principales 24 ECA con 6915 participantes cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en la revisión. Comparado con el placebo, el acamprosato redujo significativamente el riesgo de beber en cualquier forma; RR 0,86 (IC del 95%: 0,81 a 0,91); NNT 9,09 (IC del 95%: 6,66 a 14,28); y aumentó significativamente la duración acumulativa de la abstinencia, DM 10,94 (IC del 95%: 5,08 a 16,81), aunque los resultados secundarios (gammaglutamil transferasa, beber excesivamente) no alcanzaron significación estadística. La diarrea fue el único efecto secundario que se informó con mayor frecuencia con el acamprosato que con placebo DR 0,11 (IC del 95%: 0,09 a 0,13); NNTB 9,09 (IC del 95%: 7,69 a 11,11). Los efectos de los ensayos patrocinados por la industria RR 0,88 (IC del 95%: 0,80 a 0,97) no fueron significativamente diferentes de los ensayos financiados sin fines de lucro RR 0,88 (IC del 95%: 0,81 a 0,96). Además, la prueba de regresión lineal no indicó un riesgo significativo del sesgo de publicación (p = 0,861). Conclusiones de los autores El acamprosato parece ser una estrategia de tratamiento efectiva y segura para apoyar la abstinencia continua después de la desintoxicación de los pacientes dependientes del alcohol. Aunque la magnitud del tamaño de los efectos de tratamiento parece ser bastante moderada, se deben valorar con respecto a los antecedentes de la naturaleza reincidente del alcoholismo y las limitadas opciones terapéuticas actualmente disponibles para su tratamiento. Resumen en términos sencillos Acamprosato para los pacientes dependientes del alcohol El alcoholismo es un importante factor de riesgo para la salud que puede llevar a la discapacidad y la muerte a las personas en los países desarrollados y en vías de desarrollo. El consumo de alcohol es potencialmente evitable, lo que recalca la necesidad de estrategias efectivas para ayudar a las personas dependientes del alcohol a reducir el beber en exceso y mantener la abstinencia después de la desintoxicación. Los programas psicosociales tienen éxito limitado para prevenir la reincidencia después de los programas de desintoxicación. Agregar un fármaco puede prestar apoyo para lograr el éxito en alcanzar o mantener la abstinencia o para beber menos. Con este propósito se usa el acamprosato, antagonista sintético del glutamato, y la naltrexona, que es un antagonista de los opiáceos. Esta revisión sistemática indica que el acamprosato parece ser un tratamiento efectivo y seguro en los pacientes dependientes del alcohol para apoyar la abstinencia continua después de la desintoxicación del alcohol. Cuando se añadió a las estrategias de tratamiento psicosocial, el acamprosato redujo el riesgo de regresar a beber después de la desintoxicación comparado con el tratamiento con placebo (el número necesario a tratar [NNT] para beneficiar una persona fue nueve). El tiempo de abstinencia acumulativa también aumentó claramente. No cambió el retorno a beber excesivamente. Debe valorarse el beneficio, aunque el tamaño del efecto del tratamiento fue moderado, por la naturaleza reincidente del alcoholismo y las limitadas opciones de tratamiento con las que se cuenta actualmente. La diarrea fue el efecto secundario del acamprosato informado con mayor frecuencia. En términos generales, no hubo más pacientes que interrumpieran el tratamiento debido a los efectos secundarios cuando tomaban acamprosato comparado con el placebo. Estas conclusiones se basan en 24 ensayos controlados aleatorios con 6915 pacientes ambulatorios, que incluyó adolescentes hospitalizados en todos los ensayos, menos en uno. La mayoría de los pacientes eran hombres con una mediana de 42 años de edad. La mayoría de los estudios se realizaron en Europa; dos estudios se realizaron en los Estados Unidos y uno en Sudcorea, uno en Australia y uno en Brasil. No hubo diferencias de los efectos del acamprosato entre los ensayos patrocinados por la industria y los financiados sin fines de lucro. Tres ensayos compararon el acamprosato y la naltrexona y no indicaron que uno de los fármacos fuera superior al otro en volver a beber en cualquier forma, en volver a beber excesivamente y en la duración acumulativa de la abstinencia. Antecedentes El apéndice 1 muestra las abreviaturas usadas en el texto Descripción de la condición El alcoholismo se encuentra entre los principales factores de riesgo para la salud en los países más desarrollados y en los países en vías de desarrollo (Alonso 2004). Se estima que la prevalencia anual de trastornos relacionados con el consumo del alcohol en las personas de entre 15 a 64 años es 5,2% en la Región de las Américas, 5,5% en los países europeos y más de 10% en los países de Europa del Este (Rehm 2009). Según la Organización Mundial de la Salud (OMS 2002), el abuso del alcohol es uno de los principales factores de riesgo para la salud a nivel mundial, es causa del 20% al 30% del cáncer de esófago, de las enfermedades hepáticas, epilepsia, accidentes automovilísticos, homicidios y otras lesiones intencionales. En el año 2004 se atribuyó al alcohol el 3,8% de todas las 2

3 muertes en el mundo y un 4,6% de los años de vida perdidos ajustados por discapacidad (Rehm 2009). Los costos atribuibles al consumo de alcohol se estiman en más de 1% del producto interno bruto de los países de ingresos altos y medianos (Konnopka 2007; Rehm 2009). Al mismo tiempo, el consumo de alcohol pertenece a los factores de riesgo principales para la salud potencialmente evitables, lo que recalca la necesidad de estrategias efectivas para reducir el beber en exceso y apoyar la abstinencia en los pacientes dependientes del alcohol. Descripción de la intervención Durante muchos decenios la prevención de las reincidencias en el alcoholismo fue dominada exclusivamente por las estrategias de tratamiento psicosocial. Aunque se han desarrollado técnicas basadas en diferentes fundamentos teóricos y terapéuticos, los efectos del tratamiento obtenidos con la aplicación exclusiva del tratamiento psicosocial son limitados: Una considerable alta proporción de los pacientes no responde a las intervenciones en general, y de los que responden sólo una pequeña cantidad mantiene exitosamente la abstinencia a largo plazo (Moos 2006). La investigación del mecanismo neurobiológico del alcoholismo ha examinado la posibilidad de emplear diversos fármacos para apoyar a los pacientes dependientes del alcohol a lograr la abstinencia o a reducir su consumo de alcohol. Algunos de estos fármacos mostraron efectos promisorios en los primeros ensayos pequeños, pero estos resultados no se pudieron confirmar en ensayos multicéntricos, mientras dos sustancias mostraron ser efectivas de manera consistente: La naltrexona antagonista de los opiáceos y el acamprosato antagonista del glutamato. El acamprosato es una molécula sintética con una estructura química similar a la del aminoácido endógeno N-acetilo homotaurina (Zornoza 2003), una molécula pequeña, sumamente flexible, análoga a muchos aminoácidos, particularmente al glutamato, al ácido gamma-aminobutírico, al aspartato, a la glicina y a la taurina (Spanagel 1997; Mann 2008). En modelos animales de alcoholismo, el acamprosato disminuyó el aumento temporal del consumo de alcohol en bebedores voluntarios observado al restablecer el acceso al alcohol después de un período de privación (Czachowski 2001; Heyser 1998; LeMagnen 1987;Olive 2002; Spanagel 1996) - el denominado "efecto de privación de alcohol" (EPA), que sirve como modelo de la reincidencia. Además de sus efectos demostrados en las circunstancias de acceso limitado, el acamprosato atenuó la autoadministración de alcohol en condiciones de acceso libre (Spanagel 2003) e inhibió el desarrollo de la preferencia de lugar condicionada en las ratas (McGeehan 2003). También redujo selectivamente el comportamiento de búsqueda de alcohol producido por los estímulos ambientales predictivos de la disponibilidad de alcohol (Bachteler 2005). Hasta hoy se han realizado diversos estudios clínicos, la mayoría de los ensayos han demostrado la superioridad del acamprosato comparado con placebo. Indicado para el mantenimiento de la abstinencia en los pacientes dependientes del alcohol, el acamprosato primero se usó principalmente en los países europeos, pero fue aprobado por el US Food and Drug Administration (FDA) en Mientras tanto se prescribe en 40 países en todo el mundo y se ha usado en la clínica por más de 20 años. De qué manera podría funcionar la intervención Todavía se investiga cuál es el mecanismo preciso de acción del acamprosato. Las pruebas actuales indican que sus efectos están mediados por múltiples mecanismos, como la modulación del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), que inicialmente se identificó como un modo central de operación (Zeise 1993), y que todavía se considera como el mecanismo primario de acción (Littleton 2003). El acamprosato actúa como un coagonista parcial que a bajos niveles funciona como estimulador de los activadores endógenos, y a altos niveles como inhibidor (Lipha 2002; Naassila 1998). El incremento del flujo de calcio a través de los receptores NMDA del glutamato durante la abstinencia de alcohol induce un estado de hiperexcitabilidad neuronal asociada con los síntomas físicos de la abstinencia y del aumento del deseo de comenzar a beber nuevamente. El acamprosato restaura el equilibrio entre los neurotransmisores inhibidores y los excitadores al inhibir el flujo de calcio. Junto a sus efectos sobre la abstinencia aguda, el acamprosato además atenúa las reacciones condicionadas ("pseudoabstinencia") y los procesos opuestos asociados con señales relacionadas con la bebida (Cole 2000; Littleton 1995), que explican la potencia del fármaco para prevenir la reincidencia después que han desaparecido los síntomas físicos de la abstinencia. Las pruebas indican que además de sus efectos sobre los procesos relacionados con la abstinencia, el efecto reductor del acamprosato sobre el alcoholismo es también atribuible, al menos en parte, a su potencialidad para reducir los efectos gratificantes del alcohol (Cano-Cebrian 2003; McGeehan 2003). Por qué es importante realizar esta revisión Ya se han realizado diversos metanálisis sobre el acamprosato que indican que produce efectos pequeños a moderados, pero esencialmente significativos para mantener la abstinencia de los pacientes dependientes del alcohol (Berglund 2003; Bouza 2004; Chick 2003; Hopkins 2002; Kranzler 2001; Mann 2004; Rosner 2008; Schoechlin 2000). En los últimos años, la base de datos primarios del acamprosato se ha extendido y algunos de los ensayos más recientes son particularmente diferentes de las investigaciones previas, en el diseño del estudio, en el ámbito de los ensayos y en la fuente de apoyo financiero. Por lo tanto, una actualización de la base de datos que incluya los ensayos de acamprosato más recientes probablemente aumente la validez de las conclusiones. Además de la integración estadística de los efectos primarios, una evaluación sistemática de los riesgos de sesgo permite discutir los efectos demostrados en el contexto de consideraciones metodológicas. La presente revisión es la primera sobre el acamprosato realizada en el marco de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration). Las revisiones Cochrane disponibles sobre el tratamiento de alcoholismo evalúan los programas de 12 pasos para la dependencia del alcohol (Ferri 2006), las intervenciones breves para los consumidores de alcohol en exceso ingresados en salas del hospital general (McQueen 2009) y para poblaciones de atención primaria (Kaner 2007), así como los antagonistas de los opiáceos para el tratamiento de la dependencia del alcohol (Srisurapanont 2005). Objetivos Determinar la efectividad y la tolerabilidad del acamprosato en comparación con placebo y otros fármacos. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) con un diseño doble ciego, que compararon los efectos del acamprosato 3

4 (monoterapia y tratamiento combinado) con placebo o con un control activo (otros tratamientos farmacológicos para la dependencia de alcohol) sobre los resultados relacionados con el alcoholismo. Se requirió que la asignación al azar estuviera restringida a los procedimientos que consideran al paciente individual como la unidad de la asignación, con la exclusión de los estudios de asignación al azar de grupos. Sólo se consideraron los diseños cruzados (crossover) y de múltiples fases si los períodos sin fármacos aseguraban el lavado de los tratamientos anteriores. Tipos de participantes Los individuos con alcoholismo según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) (Manual de diagnóstico y estadísticas de los trastornos mentales) o de la International Statistical Classification of Diseases (ICD) (Clasificación Internacional de Enfermedades [CIE]) independientemente de otras características. Las muestras que incluían pacientes con dependencia del alcohol y con abuso del alcohol sólo se incluyeron si los pacientes con dependencia del alcohol constituían la mayoría de la muestra (> 50%). Tipos de intervenciones Intervención experimental: acamprosato Intervenciones de control: placebo; otros tratamientos farmacológicos para la dependencia del alcohol. Se requirió una duración mínima del tratamiento de cuatro semanas para asegurar una implementación adecuada de la intervención. Se incluyó cualquier dosis, cualquier modalidad de administración y cualquier combinación de los tratamientos. Tipos de medida de resultado Se seleccionaron los resultados primarios y secundarios de la revisión en consideración a la disponibilidad de los resultados, su pertinencia clínica y su fundamento teórico y conceptual (Keller 1972). Las variables de evaluación primarias del estudio sobre los resultados primarios de efectividad se consideraron como parte de las conclusiones de efectividad, mientras que los resultados secundarios de efectividad tuvieron sólo valor complementario para la interpretación de los resultados. Las variables principales de evaluación primarias se evaluaron con metanálisis basados en la bibliografía (MAB) y con análisis de las bases de datos de los pacientes individuales (BPI), mientras que los resultados secundarios se estimaron exclusivamente basados en los metanálisis basados en la bibliografía. Por razones de claridad y concisión, se restringieron las evaluaciones después del tratamiento a los resultados primarios de la revisión. Las tasas de abandono y de abandono debido a los efectos secundarios se discutieron como potenciales moderadores del tamaño de los efectos, pero no se incluyeron en la evaluación de la efectividad. Medidas de resultado principales Volver a beber en cualquier forma Duración acumulativa de la abstinencia. Volver a beber en cualquier forma (evento complementario: la abstinencia continua) se consideró como la variable principal de evaluación en la mayoría de los ECA y de los metanálisis anteriores sobre el acamprosato. Es una variable binaria que contiene la información de si un paciente volvió a beber después de la desintoxicación, o si un paciente permaneció completamente abstemio. La duración acumulativa de la abstinencia (DAA)es la suma del total de días que un paciente permaneció abstinente en el curso de un ensayo (incluidos los intervalos de abstinencia continuos así como los interrumpidos) en relación con la duración del estudio, multiplicado por el factor 100. Para poder realizar conclusiones clínicamente pertinentes sobre la estabilidad del tratamiento, las evaluaciones después del tratamiento (seguimiento después del final del tratamiento) tenían que incluir al menos 12 semanas de observación. Medidas de resultado secundarias Volver a beber excesivamente; Gammaglutamil transpeptidasa (GGT) Efectos secundarios. El beber en exceso se consideró como se predeterminó en las definiciones en los ensayos clínicos. Los niveles de Gamma glutamil transpeptidasa (GGT) se transformaron solamente en "unidades por litro". Se extrajeron todos los efectos secundarios presentados en las publicaciones de los ensayos, aunque sólo las que tenían diferencias significativas entre los grupos se consideraron clínicamente relevantes. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales Se incluyeron en la revisión un total de 24 ECA con 6915 pacientes. Los efectos sobre ambos resultados primarios de efectividad apoyan claramente los efectos del acamprosato como promotor de la abstinencia comparado con placebo: Añadido a las estrategias de tratamiento psicosocial, el antagonista del glutamato redujo el riesgo de volver a beber en cualquier forma después de la desintoxicación a un 86% del riesgo en el grupo placebo RR 0,86 (IC del 95%: 0,80 a 0,91), NNTB 9,09 (IC del 95%: 6,66 a 14,28) y aumentó la duración de la abstinencia en cerca de 11%, DM 10,94 (IC del 95%: 5,08 a 16,81). Los efectos del tratamiento estimados sobre la base de los datos de los pacientes individuales (DPI) confirmaron la significación estadística de los resultados primarios de efectividad basados en la bibliografía, indicaron que la magnitud de los efectos era marginalmente mayor para volver a beber en cualquier forma RR 0,83 (IC del 95%: 0,79 a 0,87); NNTB 7,14 (IC del 95%: 5,15 a 11,76) y ligeramente menor la duración acumulativa de la abstinencia DM 9,82 (IC del 95%: 8,05 a 11,35). Las evaluaciones después del tratamiento, disponibles en un subconjunto de diez ECA, indicaron que el tamaño del efecto fue menor después de interrumpir el tratamiento con acamprosato; no obstante, tres a 12 meses después del final del período de tratamiento, los efectos todavía tenían significación estadística (volver a beber en cualquier forma RR 0,91 [IC del 95%: 0,87 a 0,96]; NNTB 12,50 [IC del 95%: 9,09 a 25,00]; duración acumulativa de la abstinencia DM 8,92 [IC del 95%: 5,08 a 12,77]). Al mismo tiempo, se mostró que el uso del acamprosato era seguro. El único efecto secundario que se informó con mayor frecuencia en el grupo con acamprosato fue la diarrea DR 0,11 (IC del 95%: 0,09 a 0,13); NNTD 9,09 (IC del 95%: 7,69 a 11,11). Los efectos secundarios no ocasionaron la terminación precoz del tratamiento más frecuentemente con el acamprosato que con el placebo RR 1,35 (IC del 95%: 1,01 a 1,80), lo que indica que la mayoría de los pacientes aceptaron los eventos adversos que experimentaron como una parte tolerable del tratamiento del alcoholismo. No obstante, los resultados primarios y secundarios de la revisión no proporcionaron una imagen completamente consistente: Aunque la efectividad del acamprosato fue confirmada por los resultados primarios de la revisión, los resultados secundarios, la gammaglutamil transferasa (GGT) DM -11,91 (IC del 95%: -24,12 a 0,30) y el "volver a beber excesivamente" RR 0,99 (IC del 95%: 0,94 a 1,04), no alcanzaron significación estadística. La no significación del valor de resumen 4

5 de la GGT fue causada principalmente por un valor atípico, mientras que la no superioridad del acamprosato para evitar el beber en exceso fue atribuible a la mayoría de los estudios primarios. También debe considerarse en este contexto que el acamprosato se indica principalmente para el apoyo de la abstinencia continua, y no para evitar una reincidencia del beber en exceso. Las integraciones metanalíticas basadas en las comparaciones directas entre el acamprosato y la naltrexona no indicaron que uno de los fármacos fuera superior al otro (volver a beber en cualquier forma RR 1,03 [IC del 95%: 0,96 a 1,10]; duración acumulativa de la abstinencia DM 2,98 [IC del 95%: -7,45 a 13,42]; volver a beber excesivamente RR 1,04 [IC del 95%: 0,95 a 1,15]), pero la base de estudio correspondiente de tres ECA es demasiado escasa para sacar conclusiones finales. Lo mismo se aplica a los efectos de los tratamientos combinados con acamprosato y naltrexona, basados en dos ECA, que son alentadores pero deben ser confirmados por estudios adicionales de la efectividad y seguridad (beber en exceso RR 0,71 [IC del 95%: 0,38 a 1,35]; beber en cualquier forma RR 0,70 [IC del 95%: 0,35 a 1,39]; días bebiendo DM -2,20 [IC del 95%: -6,30 a 1,90]). La alta heterogeneidad de los efectos (I 2 > 75%) subraya la diversidad de las pruebas en relación con las características del tratamiento, de los pacientes y del diseño de los estudios, y apoya la necesidad de desarrollar teóricamente modelos bien considerados para explorar adicionalmente la variabilidad de los efectos. Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia Compleción de la base de datos La evaluación de los resultados primarios de la revisión se realiza a partir de bases de datos casi completas: el metanálisis basado en la bibliografía (MAB) para el "volver a beber en cualquier forma" incluye datos de los 24 ECA y el análisis de la duración acumulativa de la abstinencia incluye todos los ensayos, menos cinco (Baltieri 2003; Kiefer 2003; Lhuintre 1985; Lhuintre 1990; Rousseaux 1996), en los que se contó con los datos sin agrupar. Los análisis de los DPI en ambos resultados consideran todos los ECA menos un ensayo pequeño (Niederhofer 2002) con 26 pacientes. Por contraste, las bases de datos de los resultados secundarios así como los resultados después del tratamiento, informados en un subconjunto limitado de ensayos, están bastante incompletas: Los datos de los resultados sobre la GGT se basaron en siete ECA (Kiefer 2003; Lhuintre 1985; Lhuintre 1990; Namkoong 2003; Paille 1995; Rousseaux 1996; Sass 1996), las tasas de beber en exceso en seis ECA (Anton 2006; Chick 2000; Kiefer 2003; Mason 2006; Morley 2006; Namkoong 2003), y los resultados primarios de efectividad después del tratamiento en un total de 11 ECA (Anton 2006; Baltieri 2003; Barrias 1997; Geerlings 1997; Kiefer 2003; Ladewig 1993; Paille 1995; Poldrugo 1997; Sass 1996; Tempesta 2000; Whitworth 1996). Aplicabilidad de los resultados En los ensayos de acamprosato incluidos en la revisión, la duración de los tratamientos, los tipos de intervenciones psicosociales y la intensidad de los cotratamientos tienen una alta diversidad. Además, los criterios de inclusión se definieron de forma no restrictiva, y por lo tanto se puede suponer que las muestras reflejan una mezcla de la población de interés con diferentes características. Las limitaciones de la posibilidad de generalizar estos resultados quizá surjan del procedimiento para seleccionar los pacientes ambulatorios con enfermedades psiquiátricas concurrentes en los ensayos de acamprosato. Por contraste, algunas características del diseño de los estudios, como el pretratamiento de los pacientes, la dosificación del acamprosato, así como los ámbitos del tratamiento, no variaron considerablemente entre los estudios: Con pocas excepciones, los pacientes se desintoxicaron antes del tratamiento, la dosis fue de entre cuatro y seis comprimidos (333 mg) y el tratamiento se realizó como un programa de pacientes ambulatorios. Por lo tanto, quizá no se puedan generalizar los resultados demostrados en condiciones de la práctica clínica diferentes a los de la investigación. Calidad de la evidencia En los ensayos de acamprosato incluidos en la revisión se han ejecutado adecuadamente los diversos aspectos del diseño de los estudios para asegurar un alto nivel de validez: Los pacientes se asignaron al azar a los grupos de tratamiento para prevenir el sesgo de selección. El fármaco activo y el placebo usados tenían idéntica apariencia para ocultar el tratamiento asignado y para reducir la susceptibilidad general de los resultados al sesgo; se consideraron medidas objetivas de beber (Wood 2008) para validar los resultados informados por los pacientes o como criterios discretos de resultado en la mayoría de los estudios. Las características relevantes iniciales de los grupos de tratamiento no eran diferentes, y cuando lo fueron, las diferencias entre los grupos fueron controladas en los análisis estadísticos de los efectos del tratamiento. En algunos ensayos seleccionados hubo diferencias del cumplimiento del tratamiento entre los grupos, pero en general, parece más probable que estas diferencias se generaron por casualidad y no por influencias sistemáticas. En la mayoría de los ensayos fue adecuado el riesgo de sesgo de deserción, asociado con la aparición de tasas de abandonos altas y diferenciales: El análisis de los datos se realizó de acuerdo con el principio original de la intención de tratar (Newell 1992) o de una versión modificada (análisis de acuerdo con el tratamiento recibido), que tiene en cuenta el alto abandono inicial en el tratamiento de las adicciones al incluir a todos los pacientes que recibieron tratamiento (Lehert 1993). Para reemplazar los datos faltantes de las variables principales de evaluación, fueron sustituidos por los escenarios del "caso más desfavorable", un procedimiento que ha estado bien establecido en la investigación en adicción. Debido a su buena tolerabilidad, el riesgo de que los efectos secundarios específicos desenmascaren el cegamiento (una limitación metodológica que también se trató en el tratamiento antidepresivo [Moncrieff 2004]) parece ser bajo con el acamprosato. Además, los análisis cuantitativos de los riesgos de sesgo no indicaron una diferencia entre los ensayos patrocinados por la industria y la investigación realizada por el investigador (sesgo del patrocinador), ni indicaron que los ensayos no significativos no se han publicado (sesgo de publicación). No obstante, todavía persisten algunas incertidumbres. Como en los informes de los ensayos se omitieron algunas características de los diseños de los estudios, permanece poco claro si no se implementaron o si se ejecutaron pero no se informaron. El informe deficiente del diseño de los estudios se refiere principalmente a los métodos usados para generar las secuencias de asignación al azar, la especificación de los grupos de pacientes incluidos en el proceso de cegamiento y los métodos aplicados para ocultar la asignación. En particular, esto último, la ocultación poco clara, ha mostrado reiteradamente estar asociada con efectos de sesgo en diversos campos de la investigación clínica (Schulz 1995; Huwiler-Muntener 2002; Pildal 2007). El hecho de que una parte considerable de los ensayos incluidos se iniciaron antes de 1996, cuando las Good Clinical Practice (GCP) guidelines (Guías de práctica clínica adecuada) fueron publicadas por la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration 5

6 of Pharmaceuticals for Human Use (ICH 1996), quizás explique el informe deficiente en los ensayos iniciales. Sesgos potenciales en el proceso de revisión Para disminuir el riesgo de sesgo en el proceso de revisión todas las estadísticas de los resultados fueron extraídas por dos autores de forma independiente (SR y AH). Para prevenir el sesgo de confirmación (Nickerson 1998), al menos un autor, que no había participado anteriormente en el tratamiento de la adicción o en la investigación, participó en cada paso de la revisión. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Ya se han demostrado efectos pequeños a moderados, pero significativos, del acamprosato en los metanálisis anteriores (Schoechlin 2000; Kranzler 2001; Hopkins 2002; Berglund 2003; Chick 2003; Slattery 2003; Mann 2004; Bouza 2004; Verheul 2005; Rosner 2008). A diferencia de la mayoría de los metanálisis disponibles sobre el antagonista del glutamato, que consideraron la abstinencia continua como el resultado primario dicotómico de efectividad, en esta revisión se eligió la variable "volver a beber en cualquier forma", que es complementaria a la abstinencia continua. La definición del resultado sigue la recomendación de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration) (Deeks 2008) que considera la aparición de una enfermedad como el evento de interés, si los participantes están "sanos" al comienzo del estudio (en la mayoría de los ensayos incluidos se requirió una desintoxicación exitosa de los participantes en el estudio para introducirlos en la fase de tratamiento). La selección del resultado primario dicotómico de efectividad también está de acuerdo con la definición de resultado en la revisión Cochrane sobre los antagonistas de los opiáceos para el alcoholismo (Srisurapanont 2005). No obstante, a diferencia del riesgo relativo (RR), el número necesario a tratar para un resultado beneficioso (NNTB) adicional estaba relacionado con la abstinencia continua. Con un NNTB de 9,09 (IC del 95%: 6,55 a 14,28), la magnitud de los efectos absolutos varía dentro del rango de los valores estimados en los análisis anteriores. Basado en 17 ECA y 4087 pacientes, el metanálisis de Mann 2004 encontró un valor del NNTB de 7,8 (IC del 95%: 6,0 a 12,2) después de seis meses del tratamiento y de 7,5 (IC del 95%: 5,3 a 12,8) después de 12 meses. Un metanálisis anterior realizado por los autores de la revisión (Rosner 2008), basado en un total de 21 ECA con 5280 pacientes, identificó un RR para "volver a beber en cualquier forma" de 0,84 (IC del 95%: 0,78 a 0,91) y un NNTB correspondiente de 7,7 (IC del 95%: 5,6 a 13,0), mientras que el metanálisis de la Spanish Agency for Health Technology Assessment (Agencia Española para la Evaluación de Tecnología de la Salud) (Bouza 2004) con 11 ECA y 3324 pacientes, estimó un NNTB de 10 (IC del 95%: 7,0 a 14,0). La magnitud levemente inferior de los efectos del tratamiento estimados con este metanálisis en comparación con Mann 2004 y Rosner 2008 puede explicarse por la inclusión de los estudios más recientes con resultados negativos (p.ej. Anton 2006; Mason 2006; Morley 2006). Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Basado en las amplias pruebas de 24 ECA con 6915 pacientes, la revisión confirma la efectividad del acamprosato en el tratamiento del alcoholismo. El acamprosato mostró que reduce el riesgo de volver a beber en cualquier forma después de la desintoxicación a un 86% del riesgo que un paciente puede tener con placebo y aumenta el número de días de abstinencia en cerca de tres días adicionales en un mes. En una población de pacientes dependientes del alcohol se espera que el acamprosato prevenga beber después de la desintoxicación en uno de nueve pacientes (NNTB = 9), que de otro modo habrían reincidido. Sin embargo, cuando se traduce la investigación en la práctica clínica, es necesario considerar los bajos niveles de cumplimiento del fármaco por los pacientes y las altas tasas de abandono temprano del tratamiento que ocurre en el tratamiento de las adicciones, lo que adicionalmente impide en los ensayos clínicos demostrar los efectos terapéuticos. En los pacientes que toman el acamprosato regularmente, los beneficios terapéuticos probablemente exceden los demostrados en la revisión. En segundo lugar, debe recordarse que el acamprosato se aplicó como un tratamiento adyuvante a las intervenciones psicosociales y psicoterapéuticas. Por lo tanto, en sentido estricto, el tamaño de los efectos más bien refleja el beneficio adicional de agregar el acamprosato a los tratamientos psicosociales que su beneficio en comparación con el placebo, un hecho que a menudo no se consideró en la interpretación de los efectos del tratamiento. No obstante, a pesar de estos obstáculos y restricciones, los efectos del tratamiento demostrados con el acamprosato son equivalentes en su magnitud a los obtenidos en otras áreas de la investigación psiquiátrica (ver Adams 2007; Arroll 2009; Citrome 2008). En total, el acamprosato no parece ser la bala mágica para el tratamiento de la dependencia del alcohol, y si se considera la complejidad de los procesos incluidos en el desarrollo y mantenimiento de la adicción, probablemente nunca habrá una sola estrategia que pueda "curar" la dependencia del alcohol. Pero, después de resumir y evaluar las pruebas disponibles, el antagonista del glutamato parece ser una forma útil y efectiva para apoyar la abstinencia en los pacientes dependientes del alcohol. No obstante, el principio de que las decisiones terapéuticas deben ser decisiones compartidas entre los médicos y los pacientes se aplica a la prevención farmacológica de la reincidencia de una manera particular; no sólo para respetar una opción libre de los pacientes del tratamiento, sino también para asegurar el compromiso y el cumplimiento. Las dudas y las reservas de los pacientes con una estrategia terapéutica que usa un fármaco para tratar la dependencia frente a cualquier otra estrategia deben ser tomadas seriamente al informar a los pacientes acerca de sus opciones de tratamiento y los riesgos y los beneficios asociados. Al mismo tiempo, no se les debe ocultar a los pacientes las estrategias terapéuticas que en ensayos bien controlados han mostrado que actúan, en particular si se relacionan con el tratamiento de una enfermedad que se sabe tiene una alta repercusión sobre la salud y la calidad y la duración de la vida y en la que las opciones terapéuticas alternativas son de efectividad limitada. Implicaciones para la investigación El tratamiento del alcoholismo es un proceso terapéutico complejo y la investigación sobre su efectividad reúne dificultades particulares. Uno de los principales retos metodológicos en la investigación sobre la adicción es la gran magnitud de las tasas de abandono. La inclusión de todos los pacientes asignados al azar en los análisis de datos según el principio de la intención de tratar (ITT) y el manejo de los datos faltantes, que describe el estrecho enlace entre el cumplimiento del tratamiento y el consumo en los pacientes con trastornos del uso de sustancias adictivas, parecer ser una forma esencial para prevenir el sesgo de deserción en la investigación sobre adicciones. No obstante, como aun los métodos más elaborados para sustituir los 6

7 datos incompletos de los pacientes se asocian con error, deben hacerse esfuerzos persistentes para evaluar adecuadamente el estado de bebedor de los abandonos y asegurar la validez de los autoinformes con medidas objetivas. Para los pacientes que se perdieron durante el seguimiento, la sustitución por el caso más desfavorable aparece como uno de los métodos más apropiados para manejar los datos faltantes en la investigación sobre adicciones. El riesgo de que los efectos secundarios específicos desenmascaren el cegamiento se consideró relativamente bajo en los ensayos incluidos en la revisión, debido a la buena tolerabilidad del acamprosato. No obstante, el uso de placebo con efectos secundarios que imitan los del tratamiento puede ayudar a asegurar la integridad del cegamiento; si no se puede realizar, se debe usar la evaluación de la calidad del cegamiento por preguntas a los pacientes, a los proveedores del tratamiento y a los investigadores, para identificar las amenazas de la calidad del cegamiento. El informe de los ensayos clínicos con acamprosato estaba claro y comprensible en la mayoría de las publicaciones de los estudios; no obstante, algunas deficiencias se hicieron patentes. Una adhesión más estricta a los estándares metodológicos de la información como se resume en la declaración CONSORT (Moher 2001) puede ayudar a eliminar las dudas e incertidumbres restantes. Finalmente, esta revisión se refiere a las brechas en el conocimiento que necesitan ser abordadas por la investigación futura. Se necesitan comparaciones adicionales directas entre el acamprosato y la naltrexona para determinar la efectividad relativa de los fármacos y su perfil específico de efectividad. De ese modo, una distinción conceptual entre diferentes logros en el control de beber, como la capacidad de un paciente para mantener continuamente la abstinencia o su capacidad para dejar de beber una vez que ha comenzado (Keller 1972) ayudará a especificar la diferencia de sus perfiles de eficacia. La identificación de las características de los pacientes que determinan su respuesta a las intervenciones psicosociales y farmacológicas disponibles es imprescindible para deducir las técnicas elaboradas de combinar las estrategias terapéuticas y su adaptación a las metas de los tratamientos individuales y las necesidades terapéuticas de los pacientes. 7