ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

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1 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos spectos destcdos no incluyen tod l informción necesri pr utilizr de form segur y eficz. Consulte l informción de prescripción complet correspondiente. Tblets de (tdlfil), pr uso orl. Aprobción inicil en EE. UU.: 2003 CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTES Indicciones y uso, Limitción del uso (1.4) 10/2013 Dosificción y dministrción, pr uso dirio un vez l dí en cso de hiperplsi benign de l próstt (2.3) 10/2013 Advertencis y Precuciones, Efectos en el ojo (5.4) 04/2014 INDICACIONES Y USO es un inhibidor de l fosfodiesters 5 (PDE5) indicdo pr el trtmiento de: disfunción eréctil (DE) (1.1) los signos y síntoms de l hiperplsi benign de l próstt (HBP) (1.2) DE y los signos y síntoms de l HBP (DE/HBP) (1.3) Si se us con finsterid pr inicir el trtmiento de l HBP, se recomiend que dicho uso se por hst 26 semns (1.4). DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN pr uso según se necesrio: DE: Dosis inicil: 10 mg según se necesrio, ntes de inicir l ctividd sexul. Aumentr o disminuir según eficci/tolerbilidd. Mejor l función eréctil en comprción con el plcebo hst 36 hors después de l dosis. No debe tomrse más de un vez l dí (2.1). pr uso dirio un vez l dí: DE: 2. tomdos dirimente un vez l dí, independientemente de cuándo ocurr l ctividd sexul. Puede umentrse según l eficci y tolerbilidd (2.2). HBP:, tomdos proximdmente l mism hor todos los dís (2.3) DE y HBP:, tomdos proximdmente l mism hor todos los dís (2.3, 2.4) se puede tomr independientemente de los limentos (2.5). FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Tblets: 2.,, 10 mg, (3). CONTRAINDICACIONES L dministrción de pcientes que utilicen culquier form de nitrto orgánico está contrindicd. Se demostró que potenci el efecto hipotensivo de los nitrtos (4.1). Antecedentes de rección de hipersensibilidd grve o ADCIRCA (4.2). ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Los pcientes no deben usr si tener sexo no es recomendble debido su condición crdiovsculr (5.1). El uso de con bloquedores lf, ntihipertensivos o cntiddes considerbles de lcohol ( 5 uniddes) puede cusr hipotensión (5.6, 5.9). no está recomenddo en combinción con bloquedores lf pr el trtmiento de l HBP debido que l eficci de l combinción no h sido estudid de form decud y por el riesgo de disminuir l presión snguíne. Se consej precución cundo se us como trtmiento pr l DE en hombres que tomn bloquedores lf. (2.7, 5.6, 7.1, 12.2) Los pcientes deben buscr trtmiento de urgenci si un erección dur >4 hors. Use con precución en pcientes predispuestos l pripismo (5.3). Los pcientes deben dejr de tomr y buscr tención médic si se produce un pérdid repentin de l visión en uno o en mbos ojos, lo cul puede ser un señl de neuroptí óptic isquémic nterior no rterític (NOIANA). debe ser usdo con precución, y solo cundo los beneficios previstos superen los riesgos, en los pcientes con histori de NOIANA. Los pcientes con un disco óptico pequeño con un borde no definido y levemente protubernte tmbién pueden estr en myor riesgo de NOIANA (5.4, 6.2). Los pcientes deben dejr de tomr y buscr tención médic rápid en cso de disminución o pérdid repentin de l udición (5.5). Antes de inicir el trtmiento con pr l HBP se deben tener en considerción otrs fecciones urológics que puedn cusr síntoms similres (5.14). REACCIONES ADVERSAS Ls recciones dverss más comunes ( 2%) incluyen dolor de cbez, dispepsi, dolor de espld, milgi, congestión nsl, rubefcción, y dolor en extremiddes (6.1). Pr informr PRESUNTAS REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Eli Lilly nd Compny llmndo l LillyRx ( ) o con l Administrción de Medicmentos y Alimentos de los Estdos Unidos (FDA, por sus sigls en inglés) l FDA-1088 o en INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS puede potencir los efectos hipotensivos de los nitrtos, los bloquedores lf, los ntihipertensivos o el lcohol (7.1). Los inhibidores del CYP3A4 (p. ej., ketoconzol, ritonvir) umentn l exposición, lo que requiere un juste de l dosis. pr uso según se necesrio: no más de 10 mg cd 72 hors pr uso dirio un vez l dí: l dosis no debe superr los 2. Los inductores del CYP3A4 (p. ej., rifmpicin) disminuyen l exposición (7.2). USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Insuficienci hepátic (2.6, 5.8, 8.6): Leve o moderd: es posible que se deb justr l dosis. Sever: no se recomiend su uso. Insuficienci renl (2.6, 5.7, 8.7): Pcientes con depurción de cretinin de ml/min: es posible que se deb justr l dosis. Pcientes con depurción de cretinin menor de 30 ml/min o en hemodiálisis: Pr usr según se necesrio: L dosis no debe exceder de cd 72 hors. No se recomiend su uso dirio un vez l dí. Consulte l sección 17 pr conocer l INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE y l etiquet pr el pciente probd por l FDA Revisdo: 04/2014 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO* 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Disfunción eréctil 1.2 Hiperplsi benign de l próstt 1.3 Disfunción eréctil e hiperplsi benign de l próstt 1.4 Limitción del uso 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 pr usr según se necesrio pr l disfunción eréctil 2.2 pr uso dirio un vez l dí pr l disfunción eréctil 2.3 pr uso dirio un vez l dí en cso de hiperplsi benign de l próstt 2.4 pr uso dirio un vez l dí en cso de disfunción eréctil e hiperplsi benign de l próstt 2.5 Uso con limentos 2.6 Uso en poblciones específics 2.7 Medicmentos concomitntes 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 4.1 Nitrtos 4.2 Recciones de hipersensibilidd 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Crdiovsculres 5.2 Potencil de intercciones entre fármcos l tomr pr uso dirio un vez l dí 5.3 Erección prolongd 5.4 Efectos en el ojo 5.5 Pérdid repentin de l udición 5.6 Bloquedores lf y ntihipertensivos 5.7 Insuficienci renl 5.8 Insuficienci hepátic 5.9 Alcohol 5.10 Uso concomitnte de inhibidores potentes del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) 5.11 Combinción con otros inhibidores de l PDE5 o con terpis de disfunción eréctil 5.12 Efectos sobre el sngrdo 5.13 Asesormiento los pcientes sobre ls enfermeddes de trnsmisión sexul 5.14 Considerción de otrs enfermeddes urológics ntes de inicir el trtmiento pr l HBP 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experienci en ensyos clínicos 6.2 Experienci posterior l comercilizción 7 INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS 7.1 Potencil de intercciones frmcodinámics con 7.2 Potencil de que otros fármcos tengn un efecto sobre 7.3 Potencil de que fecte otros fármcos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embrzo 8.3 Mdres que mmntn 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficienci hepátic 8.7 Insuficienci renl 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecnismo de cción 12.2 Frmcodinámic 12.3 Frmcocinétic 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Crcinogénesis, mutgénesis, insuficienci de l fertilidd 13.2 Toxicologí y/o frmcologí en nimles 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 pr usr según se necesrio pr l DE 14.2 pr uso dirio un vez l dí pr l DE 14.3, pr uso dirio un vez l dí en cso de hiperplsi benign de l próstt (HBP) 14.4, pr uso dirio un vez l dí pr l DE y l HBP 16 SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 16.1 Suministro 16.2 Almcenmiento 17 INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE 17.1 Nitrtos 17.2 Considerciones crdiovsculres 17.3 Uso concomitnte con fármcos que disminuyn l presión snguíne 17.4 Potencil de intercciones entre fármcos l tomr pr uso dirio un vez l dí 17.5 Pripismo 17.6 Pérdid repentin de l visión 17.7 Pérdid repentin de l udición 17.8 Alcohol 17.9 Enfermedd de trnsmisión sexul Administrción recomendd *No se enumern ls secciones o subsecciones omitids en l informción de prescripción complet Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

2 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Disfunción eréctil está indicdo pr el trtmiento de l disfunción eréctil (DE). 1.2 Hiperplsi benign de l próstt está indicdo pr el trtmiento de los signos y síntoms de hiperplsi benign de l próstt (HBP). 1.3 Disfunción eréctil e hiperplsi benign de l próstt está indicdo pr el trtmiento de l DE y los signos y síntoms de l HBP (DE/HBP). 1.4 Limitción del uso Si se us con finsterid pr inicir el trtmiento pr l HBP, se recomiend dicho uso por hst 26 semns porque el incremento grdul del beneficio de disminuye de 4 semns 26 semns, y se desconoce el incremento grdul del beneficio de después de ls 26 semns [ver Estudios Clínicos (14.3)]. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN No divid ls tblets de ; se debe tomr l dosis complet. 2.1 pr usr según se necesrio pr l disfunción eréctil L dosis inicil recomendd de pr usr según se necesrio en l myorí de los pcientes es de 10 mg, tomd ntes de l ctividd sexul previst. L dosis se puede umentr o disminuir, según l eficci y tolerbilidd individules. L frecuenci de dosificción máxim recomendd es un vez l dí en l myorí de los pcientes. Se demostró que pr usr según se necesrio mejor l función eréctil en comprción con el plcebo hst 36 hors después de l dosis. Por lo tnto, l informr los pcientes sobre el uso óptimo de, esto se debe tomr en considerción. 2.2 pr uso dirio un vez l dí pr l disfunción eréctil L dosis inicil recomendd de pr uso dirio un vez l dí es de 2., tomd proximdmente l mism hor todos los dís, independientemente de cuándo ocurr l ctividd sexul. L dosis de pr uso dirio un vez l dí se puede umentr, según l eficci y tolerbilidd individules. 2.3 pr uso dirio un vez l dí pr l hiperplsi benign de l próstt L dosis recomendd de pr uso dirio un vez l dí es de, tomd proximdmente l mism hor todos los dís. Cundo se inici terpi pr l HBP con y finsterid, l dosis recomendd de pr uso dirio un vez l dí es de, tomd proximdmente l mism hor todos los dís hst por 26 semns. 2.4 pr uso dirio un vez l dí pr disfunción eréctil e hiperplsi benign de l próstt L dosis recomendd de pr uso dirio un vez l dí es de, tomd proximdmente l mism hor todos los dís, independientemente de cuándo ocurr l ctividd sexul. 2.5 Uso con limentos se puede tomr independientemente de los limentos. 2.6 Uso en poblciones específics Insuficienci renl pr usr según se necesrio Depurción de cretinin de ml/min: se recomiend un dosis inicil de no más de un vez l dí, y l dosis máxim es de 10 mg no más de un vez cd 48 hors. Depurción de cretinin menor de 30 ml/min o en hemodiálisis: l dosis máxim es de no más de un vez cd 72 hors [consulte Advertencis y precuciones (5.7) y Uso en poblciones específics (8.7)]. pr uso dirio un vez l dí Disfunción eréctil Depurción de cretinin menor de 30 ml/min o en hemodiálisis: no se recomiend pr uso dirio un vez l dí [consulte Advertencis y precuciones (5.7) y Uso en poblciones específics (8.7)]. Hiperplsi benign de l próstt y disfunción eréctil/hiperplsi benign de l próstt Depurción de cretinin de ml/min: se recomiend un dosis inicil de 2.. Se puede considerr un umento, según l respuest del individuo. Depurción de cretinin menor de 30 ml/min o en hemodiálisis: no se recomiend pr uso dirio un vez l dí [consulte Advertencis y precuciones (5.7) y Uso en poblciones específics (8.7)]. Insuficienci hepátic pr usr según se necesrio Leve o moderd (clse A o B en l escl de Child Pugh): l dosis no debe exceder de 10 mg un vez l dí. El uso de un vez l dí no se h evludo mplimente en pcientes con insuficienci hepátic y, por lo tnto, se consej precución. Sever (clse C en l escl de Child Pugh): no se recomiend el uso de [consulte Advertencis y precuciones (5.8) y Uso en poblciones específics (8.6)]. pr uso dirio un vez l dí Leve o moderd (clse A o B en l escl de Child Pugh): pr uso dirio un vez l dí no se h evludo mplimente en pcientes con insuficienci hepátic. Por lo tnto, se consej precución si pr uso dirio un vez l dí se recet estos pcientes. Sever (clse C en l escl de Child Pugh): no se recomiend el uso de [consulte Advertencis y precuciones (5.8) y Uso en poblciones específics (8.6)]. 2.7 Medicmentos concomitntes Nitrtos El uso concomitnte de nitrtos en culquier form está contrindicdo [consulte Contrindicciones (4.1)]. Bloquedores lf DE cundo se codministr con un bloquedor lf en pcientes que son trtdos por DE, los pcientes deben estr estbles con terpi de bloquedores lf ntes de inicir el trtmiento, y se debe inicir con l menor dosis recomendd [consulte Advertencis y precuciones (5.6), Intercciones entre fármcos (7.1) y Frmcologí clínic (12.2)]. HBP no está recomenddo pr uso en combinción con bloquedores lf pr el trtmiento de l HBP [consulte Advertencis y precuciones (5.6), Intercciones entre fármcos (7.1) y Frmcologí clínic (12.2)]. Inhibidores del CYP3A4 pr usr según se necesrio en el cso de los pcientes que tomn inhibidores potentes concomitntes del CYP3A4, como ketoconzol o ritonvir, l dosis máxim recomendd de es de 10 mg, y no debe exceder de un dosis cd 72 hors [consulte Advertencis y precuciones (5.10) e Intercciones entre fármcos (7.2)]. pr uso dirio un vez l dí En el cso de los pcientes que tomn inhibidores potentes concomitntes del CYP3A4, como ketoconzol o ritonvir, l dosis máxim recomendd es de 2. [consulte Advertencis y precuciones (5.10) e Intercciones entre fármcos (7.2)]. 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Cutro concentrciones de tblets con form de lmendr se encuentrn disponibles en diferentes tmños y distints tonliddes de mrillo: Tblets de 2. grbds con C 2 1/2 Tblets de grbds con C 5 Tblets de 10 mg grbds con C 10 Tblets de grbds con C 20 4 CONTRAINDICACIONES 4.1 Nitrtos L dministrción de pcientes que utilicen culquier form de nitrto orgánico, y se de form regulr y/o intermitente, está contrindicd. En estudios clínicos frmcológicos, se demostró que potenci el efecto hipotensivo de los nitrtos [consulte Frmcologí clínic (12.2)]. 4.2 Recciones de hipersensibilidd está contrindicdo en pcientes con hipersensibilidd grve y conocid l tdlfil ( o ADCIRCA ). Se hn informdo recciones de hipersensibilidd, entre ells síndrome de Stevens-Johnson y dermtitis exfolitiv [consulte Recciones dverss (6.2)]. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES L evlución de l disfunción eréctil y de l HBP debe incluir un evlución médic decud pr identificr ls posibles cuss subycentes, sí como ls opciones de trtmiento. Antes de recetr, es importnte tener en cuent lo siguiente: 5.1 Crdiovsculres Los médicos deben considerr l condición crdiovsculr de sus pcientes, y que existe un grdo de riesgo crdíco socido l ctividd sexul. Por lo tnto, los trtmientos pr l disfunción eréctil, incluido, no se deben utilizr en hombres pr quienes l ctividd sexul no es consejble como resultdo de su estdo crdiovsculr subycente. Se debe consejr los pcientes que experimenten síntoms l inicio de l ctividd sexul que se bstengn de seguir con l ctividd sexul y que busquen tención médic inmedit. Los médicos deben hblr con los pcientes sobre l cción decud en cso de que experimenten dolor de ngin de pecho que requier nitroglicerin después de tomr. En tles pcientes, que hyn tomdo donde l dministrción de nitrto se estime médicmente necesri pr evitr un situción de riesgo vitl, deberín hber trnscurrido por lo menos 48 hors después de l últim dosis de ntes de que se considere l dministrción de nitrto. En dichs circunstncis, los nitrtos se deben seguir dministrndo solo bjo tent supervisión médic con el seguimiento hemodinámico propido. Por lo tnto, los pcientes que experimenten dolor de ngin de pecho después de tomr deben buscr tención médic inmedit. [consulte Contrindicciones (4.1) e Informción pr sesorr l pciente (17.1)]. Los pcientes con obstrucción del flujo de slid del ventrículo izquierdo (p. ej., estenosis órtic y estenosis subórtic hipertrófic idiopátic), pueden ser sensibles l cción de los vsodiltdores, incluidos los inhibidores de l PDE5. Los siguientes grupos de pcientes con enfermedd crdiovsculr no se incluyeron en los ensyos clínicos de seguridd y eficci de y, por lo tnto, hst que se dispong de myor informción, no se recomiend pr los siguientes grupos de pcientes: infrto del miocrdio en los últimos 90 dís ngin inestble o ngin que ocurre durnte el coito insuficienci crdíc clse 2 o myor de l New York Hert Assocition (Asocición Crdíc de Nuev York) en los últimos 6 meses rritmis no controlds, hipotensión (<90/50 mm Hg) o hipertensión no controld derrme cerebrl en los últimos 6 meses. Al igul que otros inhibidores de l PDE5, el tdlfil posee propieddes vsodiltdors leves nivel sistémico que pueden ocsionr un disminución trnsitori de l presión snguíne. En un estudio de frmcologí clínic, el tdlfil de provocó un disminución máxim promedio de l presión snguíne supin, en relción con el plcebo, de 1.6/0.8 mm Hg en pcientes snos [consulte Frmcologí clínic (12.2)]. Aunque este efecto no deberí tener consecuencis pr l myorí de los pcientes, ntes de prescribir, los médicos deben considerr cuiddosmente si los pcientes que pdecen un enfermedd crdiovsculr subycente podrín verse fectdos de mner dvers por dichos efectos vsodiltdores. Los pcientes con control utónomo de l presión snguíne severmente deteriordo podrín ser prticulrmente sensibles l cción de los vsodiltdores, incluidos los inhibidores de l PDE Potencil de intercciones entre fármcos l tomr pr uso dirio un vez l dí Los médicos deben tener en cuent que pr uso dirio un vez l dí proporcion niveles plsmáticos continuos de tdlfil y esto se debe considerr l evlur el potencil de intercciones con los medicmentos (p. ej., nitrtos, bloquedores lf, ntihipertensivos e inhibidores potentes del CYP3A4) y con el consumo considerble de lcohol [consulte Intercciones entre fármcos (7.1, 7.2, 7.3]. 5.3 Erección prolongd H hbido informes poco frecuentes de erecciones prolongds que se mntienen durnte más de 4 hors y pripismo (erecciones doloross de más de 6 hors de durción) pr est clse de compuestos. Si el pripismo no se trt inmeditmente, puede provocr dño irreversible en el tejido eréctil. Los pcientes que presenten un erección que dure más de 4 hors, se doloros o no, deben buscr tención médic de emergenci. debe ser usdo con precución en pcientes que sufrn enfermeddes que los puedn predisponer l pripismo (tles como nemi flciforme, mielom múltiple o leucemi) o en pcientes con deformciones ntómics del pene (tles como ngulción, fibrosis cvernos o enfermedd de Peyronie). Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

3 5.4 Efectos en el ojo Los médicos deben consejr los pcientes que dejen de usr todos los inhibidores de l fosfodiesters tipo 5 (PDE5), incluido, y que busquen tención médic en cso de un pérdid repentin de l visión en uno o en mbos ojos. Tl evento puede ser un signo de neuroptí óptic isquémic nterior no rterític (NOIANA), un condición rr y un cus de disminución de l visión, incluid l pérdid permnente de l visión que se h informdo rrmente en ocsiones posteriores l comercilizción en socición temporl con el uso de todos los inhibidores de l PDE5. Bsdo en l litertur publicd, l incidenci nul de NOIANA es de csos por cd 100,000 en hombres de 50 ños. Un estudio observcionl evluó si el uso reciente de inhibidores de l PDE5, como clse, estb socido con el inicio gudo de NOIANA. Los resultdos sugieren un incremento proximdo del doble en el riesgo de NOIANA dentro de 5 vids medis con el uso de inhibidor de l PDE5. A prtir de est informción, no es posible determinr si estos eventos se relcionn directmente con el uso de inhibidores de l PDE5 u otros fctores. [consulte Recciones dverss (6.2)]. Los médicos deben considerr si sus pcientes con fctores de riesgo subycentes pr NOIANA podrín verse dversmente fectdos por el uso de inhibidores de l PDE5. Ls persons que y hn experimentdo NOIANA están en myor riesgo de presentr recurrenci. Por lo tnto, los inhibidores de l PDE5, incluido, se deberán usr con precución en estos pcientes y solo cundo los beneficios previstos superen los riesgos. Los individuos con disco óptico pequeño con un borde no definido y levemente protubernte tmbién se considern en myor riesgo de NOIANA cundo se los compr con l poblción generl; sin embrgo, l evidenci no es suficiente pr respldr l selección de futuros usurios de inhibidores de l PDE5, incluido, pr est condición poco común. Los pcientes con trstornos degenertivos hereditrios de l retin, incluid l retinitis pigmentos, no se incluyeron en los ensyos clínicos, y no se recomiend el uso en estos pcientes. 5.5 Pérdid repentin de l udición Los médicos deben consejr los pcientes que dejen de tomr inhibidores de l PDE5, incluido, y que busquen tención médic inmeditmente en cso de un repentin disminución o pérdid de l udición. Estos eventos, que pueden estr compñdos por tinnitus y mreos, se hn informdo en socición temporl con l ingest de inhibidores de l PDE5, incluido. No es posible determinr si estos eventos se relcionn directmente con el uso de inhibidores de l PDE5 o con otros fctores [consulte Recciones dverss (6.1, 6.2)]. 5.6 Bloquedores lf y ntihipertensivos Los médicos deben nlizr con los pcientes l posibilidd de que umente el efecto reductor de l presión snguíne que tienen los bloquedores lf y los medicmentos ntihipertensivos [consulte Intercciones entre fármcos (7.1) y Frmcologí clínic (12.2)]. Se consej precución cundo los inhibidores de l PDE5 se codministren con bloquedores lf. Tnto los inhibidores de l PDE5, incluido, como los gentes bloquedores lf drenérgicos son vsodiltdores con efectos reductores de l presión snguíne. Cundo los vsodiltdores se utilizn en combinción, se puede nticipr un efecto ditivo en l presión snguíne. En lgunos pcientes, el uso concomitnte de ests dos clses de fármcos puede reducir l presión snguíne de mner significtiv [consulte Intercciones entre fármcos (7.1) y Frmcologí clínic (12.2)], lo cul puede cusr hipotensión sintomátic (p. ej., desmyos). Se debe tener en considerción lo siguiente: DE Los pcientes deben estr estbles con terpi de bloquedores lf ntes de inicir el trtmiento con un inhibidor de l PDE5. Los pcientes que demuestren inestbilidd hemodinámic con l terpi de bloquedores lf por sí sol, se encuentrn en myor riesgo de pdecer hipotensión sintomátic con el uso concomitnte de inhibidores de l PDE5. En quellos pcientes que estén estbles con terpi de bloquedores lf, los inhibidores de l PDE5 se deben inicir con l menor dosis recomendd. En quellos pcientes que y tomen un dosis optimizd de lgún inhibidor de l PDE5, l terpi de bloquedores lf se debe inicir con l menor dosis. El umento grdul en l dosis de bloquedores lf se puede relcionr con un myor disminución en l presión snguíne l tomr un inhibidor de l PDE5. L seguridd del uso combindo de inhibidores de l PDE5 y bloquedores lf puede verse fectd por otrs vribles, entre ells l disminución en el volumen intrvsculr y otros fármcos ntihipertensivos. [consulte Dosificción y dministrción (2.7) e Intercciones entre fármcos (7.1)]. HBP L eficci de l codministrción de un bloquedor lf y pr el trtmiento de l HBP no se h estudido decudmente, y debido que los posibles efectos vsodiltdores del uso combindo podrín ocsionr l disminución de l presión snguíne, no se recomiend l combinción de y bloquedores lf pr el trtmiento de l HBP. [consulte Dosificción y dministrción (2.7), Intercciones entre fármcos (7.1) y Frmcologí clínic (12.2)]. Los pcientes trtdos con terpi de bloquedores lf pr l HBP deben dejr de tomr los bloquedores lf l menos un dí ntes de empezr tomr pr uso dirio un vez l dí, pr el trtmiento de l HBP. 5.7 Insuficienci renl pr usr según se necesrio se debe limitr no más de un vez cd 72 hors en pcientes con un depurción de cretinin menor de 30 ml/min o nefroptí terminl en hemodiálisis. L dosis inicil de en pcientes con depurción de cretinin de ml/min debe ser de no más de un vez l dí, y l dosis máxim se debe limitr 10 mg no más de un vez cd 48 hors. [consulte Uso en poblciones específics (8.7)]. pr uso dirio un vez l dí DE Debido l myor exposición l tdlfil (ABC, Áre Bjo l Curv), l experienci clínic limitd y l flt de cpcidd pr influir en l depurción medinte diálisis, no se recomiend pr uso dirio un vez l dí en pcientes que pdezcn depurción de cretinin menor de 30 ml/min [consulte Uso en poblciones específics (8.7)]. HBP y DE/HBP Debido l myor exposición l tdlfil (ABC), l experienci clínic limitd y l flt de cpcidd pr influir en l depurción medinte diálisis, no se recomiend pr uso dirio un vez l dí en pcientes con depurción de cretinin menor de 30 ml/min. En pcientes con depurción de cretinin de ml/min, l dosis inicil es de 2. dirios un vez l dí y l dosis puede umentrse según l respuest del individuo [consulte Dosificción y dministrción (2.6), Uso en poblciones específics (8.7) y Frmcologí clínic (12.3)]. 5.8 Insuficienci hepátic pr usr según se necesrio L dosis de en pcientes con insuficienci hepátic leve o moderd no debe exceder de 10 mg. Debido que no hy suficiente informción sobre pcientes con insuficienci hepátic sever, no se recomiend el uso de en este grupo [consulte Uso en poblciones específics (8.6)]. pr uso dirio un vez l dí pr uso dirio un vez l dí no se h evludo mplimente en pcientes con insuficienci hepátic leve o moderd. Por lo tnto, se consej precución si pr uso dirio un vez l dí se recet estos pcientes. Debido que no hy suficiente informción sobre pcientes con insuficienci hepátic sever, no se recomiend el uso de en este grupo [consulte Uso en poblciones específics (8.6)]. 5.9 Alcohol Los pcientes deben tener conocimiento de que tnto el lcohol como, un inhibidor de l PDE5, ctún como vsodiltdores leves. Cundo los vsodiltdores leves se tomn en combinción, se pueden incrementr los efectos reductores de l presión snguíne de cd compuesto individul. Por lo tnto, los médicos deben informr los pcientes que el consumo considerble de lcohol (p. ej., 5 uniddes o más) en combinción con puede umentr l posibilidd de signos y síntoms ortostáticos, incluido umento de l frecuenci crdíc, disminución de l presión snguíne de pie, mreos y dolor de cbez [consulte Frmcologí clínic (12.2)] Uso concomitnte de inhibidores potentes del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) se metboliz predominntemente medinte el CYP3A4 que se encuentr en el hígdo. L dosis de pr usr según se necesrio se debe limitr 10 mg no más de un vez cd 72 hors en pcientes que tomen inhibidores potentes del CYP3A4, como ritonvir, ketoconzol e itrconzol [consulte Intercciones entre fármcos (7.2)]. En los pcientes que tomn inhibidores potentes del CYP3A4 y pr uso dirio un vez l dí, l dosis máxim recomendd es de 2. [consulte Dosificción y dministrción (2.7)] Combinción con otros inhibidores de l PDE5 o con terpis de disfunción eréctil No se hn relizdo estudios sobre l seguridd y eficci de combinciones de y otros inhibidores de l PDE5 o trtmientos pr l disfunción eréctil. Informe los pcientes que no tomen junto con otros inhibidores de l PDE5, incluido ADCIRCA Efectos sobre el sngrdo Estudios in vitro hn demostrdo que el tdlfil es un inhibidor selectivo de l PDE5. L PDE5 se encuentr en ls plquets. Cundo se dministró en combinción con spirin, el tdlfil de no prolongó el tiempo de sngrdo, en relción con l spirin sol. no se h dministrdo pcientes con trstornos de sngrdo o ulcerción péptic ctiv importnte. Si bien no se h demostrdo que umente los tiempos de sngrdo en pcientes snos, el uso en pcientes con trstornos de sngrdo o ulcerción péptic ctiv significtiv se debe bsr en un evlución cuiddos de los riesgos y beneficios, demás de precución Asesormiento los pcientes sobre ls enfermeddes de trnsmisión sexul El uso de no ofrece protección contr ls enfermeddes de trnsmisión sexul. Se debe considerr el sesormiento los pcientes sobre ls medids necesris pr protegerse contr ls enfermeddes de trnsmisión sexul, incluido el Virus de Inmunodeficienci Humn (VIH) Considerción de otrs enfermeddes urológics ntes de inicir el trtmiento pr l HBP Antes de inicir el trtmiento con pr l HBP se deben considerr otrs fecciones urológics que puedn cusr síntoms similres. Además, el cáncer de próstt y l HBP pueden coexistir 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experienci en ensyos clínicos Debido que los ensyos clínicos se relizn en condiciones muy vribles, los índices de ls recciones dverss observds en los ensyos clínicos de un fármco no pueden comprrse directmente con los índices en los ensyos clínicos de otro fármco, y es posible que no reflejen los índices que se observn en l práctic. Se dministró tdlfil más de 9000 hombres durnte ensyos clínicos relizdos en todo el mundo. En los ensyos de pr uso dirio un vez l dí, un totl de 1434, 905 y 115 hombres fueron trtdos durnte l menos 6 meses, 1 ño y 2 ños, respectivmente. En el cso de pr usr según se necesrio, más de 1300 y 1000 sujetos fueron trtdos durnte l menos 6 meses y 1 ño, respectivmente. pr usr según se necesrio pr l DE En ocho estudios primrios clínicos controldos con plcebo, de 12 semns de durción, l edd promedio fue de 59 ños (rngo de 22 88) y l ts de descontinución debido eventos dversos en pcientes trtdos con tdlfil de 10 o fue de un 3.1%, en comprción con el 1.4% en los pcientes trtdos con plcebo. Cundo se tomó según lo recomenddo en los ensyos clínicos controldos con plcebo, se informron ls siguientes recciones dverss (consulte l Tbl 1) de pr usr según se necesrio: Tbl 1: Recciones dverss surgids durnte el trtmiento informds por 2% de pcientes trtdos con (10 o ) y con myor frecuenci en el fármco que en el plcebo, en los ocho estudios clínicos primrios controldos con plcebo (incluido un estudio en pcientes con dibetes) de pr usr según se necesrio pr l DE Rección dvers Tdlfil Tdlfil 10 mg Tdlfil (N=476) (N=151) (N=394) (N=635) Dolor de cbez 5% 11% 11% 15% Dispepsi 1% 4% 8% 10% Dolor de espld 3% 3% 5% 6% Milgi 1% 1% 4% 3% Congestión nsl 1% 2% 3% 3% Rubefcción 1% 2% 3% 3% Dolor en extremiddes 1% 1% 3% 3% El término rubefcción incluye: rubor fcil y enrojecimiento Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

4 pr uso dirio un vez l dí pr l DE En tres ensyos clínicos controldos con plcebo, de 12 o 24 semns de durción, l edd promedio fue de 58 ños (rngo de 21 82) y l ts de descontinución debido eventos dversos en pcientes trtdos con tdlfil fue de un 4.1%, en comprción con el 2.8% en los pcientes trtdos con plcebo. En ensyos clínicos de 12 semns de durción, se informron ls siguientes recciones dverss (consulte l Tbl 2): Tbl 2: Recciones dverss surgids durnte el trtmiento informds por 2% de pcientes trtdos con pr uso dirio un vez l dí (2.5 o ) y con myor frecuenci en el fármco que en el plcebo, en los tres estudios primrios de fse 3 controldos con plcebo ls 12 semns de durción del trtmiento (incluido un estudio en pcientes con dibetes) de pr uso dirio un vez l dí pr l DE Rección dvers (N=248) Tdlfil 2. (N=196) Tdlfil (N=304) Dolor de cbez 5% 3% 6% Dispepsi 2% 4% 5% Nsofringitis 4% 4% 3% Dolor de espld 1% 3% 3% Infección de ls vís respirtoris lts 1% 3% 3% Rubor 1% 1% 3% Milgi 1% 2% 2% Tos 0% 4% 2% Dirre 0% 1% 2% Congestión nsl 0% 2% 2% Dolor en ls extremiddes 0% 1% 2% Infección de ls vís urinris 0% 2% 0% Enfermedd por reflujo gstroesofágico 0% 2% 1% Dolor bdominl 0% 2% 1% En un estudio clínico controldo con plcebo, se informron ls siguientes recciones dverss (consulte l Tbl 3) durnte un trtmiento de 24 semns de durción: Tbl 3: Recciones dverss surgids durnte el trtmiento informds por 2% de pcientes trtdos con pr uso dirio un vez l dí (2.5 o ) y con myor frecuenci en el fármco que en el plcebo, en un estudio clínico controldo con plcebo de 24 semns de durción de pr uso dirio un vez l dí pr l DE Rección dvers (N=94) Tdlfil 2. (N=96) Tdlfil (N=97) Nsofringitis 5% 6% 6% Gstroenteritis 2% 3% 5% Dolor de espld 3% 5% 2% Infección de ls vís respirtoris lts 0% 3% 4% Dispepsi 1% 4% 1% Enfermedd por reflujo gstroesofágico 0% 3% 2% Milgi 2% 4% 1% Hipertensión 0% 1% 3% Congestión nsl 0% 0% 4% pr uso dirio un vez l dí pr l HBP y pr l DE y l HBP En tres ensyos clínicos controldos con plcebo, de 12 semns de durción, dos en pcientes con HBP y uno en pcientes con DE y HBP, l edd promedio fue de 63 ños (rngo de 44 93) y l ts de descontinución debido eventos dversos en pcientes trtdos con tdlfil fue de un 3.6%, en comprción con el 1.6% en los pcientes trtdos con plcebo. Ls recciones dverss que provocron l descontinución informd por l menos 2 pcientes trtdos con tdlfil incluyeron dolor de cbez, dolor bdominl superior y milgi. Se informron ls siguientes recciones dverss (consulte l Tbl 4): Tbl 4: Recciones dverss surgids durnte el trtmiento informds por 1% de pcientes trtdos con pr uso dirio un vez l dí () y con myor frecuenci en el fármco que en el plcebo, en tres estudios clínicos controldos con plcebo de 12 semns de durción del trtmiento, incluidos dos estudios de pr uso dirio un vez l dí pr l HBP y un estudio pr l DE y HBP Rección dvers (N=576) Tdlfil (N=581) Dolor de cbez 2.3% 4.1% Dispepsi 0.2% 2.4% Dolor de espld 1.4% 2.4% Nsofringitis 1.6% 2.1% Dirre 1.0% 1.4% Dolor en ls extremiddes 0.0% 1.4% Milgi 0.3% 1.2% Mreos 0.5% 1.0% Ls recciones dverss dicionles menos frecuentes (<1%) informds en los ensyos clínicos controldos de pr l HBP o DE y HBP incluyeron: enfermedd por reflujo gstroesofágico, dolor bdominl superior, náuses, vómitos, rtrlgi y espsmos musculres. El dolor de espld o l milgi se informron con ls tss de incidenci descrits en ls Tbls 1 4. En ensyos de frmcologí clínic sobre el tdlfil, el dolor de espld o l milgi ocurrieron en generl entre ls 12 y 24 hors posteriores l dosis y normlmente se solucionron dentro de ls 48 hors siguientes. El dolor de espld/milgi socido l trtmiento con tdlfil se crcterizó por un mlestr musculr inferior bilterl difuso en l región lumbr, glúte, del muslo, o torcolumbr, y se excerbó por recumbenci. En generl, se informó dolor de intensidd leve o moderd que se resolvió sin trtmiento médico, pero se informó dolor severo de espld con bj frecuenci (<5% de todos los informes). Cundo fue necesrio un trtmiento médico, el cetminofeno o los fármcos ntiinflmtorios no esteroides generlmente fueron eficces; sin embrgo, en un pequeño porcentje de pcientes que necesitron trtmiento, se utilizó un nrcótico leve (p. ej., codeín). En generl, proximdmente el 0.5% de todos los sujetos trtdos con pr uso según se necesite descontinuron el trtmiento como consecuenci de dolor de espld/milgi. En el estudio de extensión bierto de 1 ño, el dolor de espld y l milgi se informron en el 5.5% y el 1.3% de los pcientes, respectivmente. Ls pruebs de dignóstico, incluids ls medids pr l inflmción, lesión musculr o lesión renl, no revelron ningun evidenci de ptologí subycente médicmente significtiv. En l Tbl 2, 3 y 4 se describen ls tss de incidenci de pr uso dirio un vez l dí pr l DE, HBP y HBP/DE. En los estudios de pr uso dirio un vez l dí, ls recciones dverss de dolor de espld y milgi generlmente fueron leves o moderds con un ts de descontinución del <1% en tods ls indicciones. En todos los estudios con culquier dosis de, los informes de cmbios en l visión de colores fueron poco frecuentes (<0.1% de los pcientes). L siguiente sección identific eventos dicionles menos frecuentes (<2%) informdos en ensyos clínicos controldos de pr uso dirio un vez l dí o según se necesrio. Se desconoce un relción cusl de estos eventos con. Se excluyen de est list quellos eventos que fueron menores, los que no tuvieron relción verosímil con el uso de fármcos y los informes demsido imprecisos pr ser significtivos: Cuerpo en su conjunto steni, edem fcil, ftig, dolor Crdiovsculres ngin de pecho, dolor de pecho, hipotensión, infrto del miocrdio, hipotensión posturl, plpitciones, síncope, tquicrdi Digestivos pruebs de función norml del hígdo, sequedd de l boc, disfgi, esofgitis, gstritis, GGTP incrementd, heces blnds, náuses, dolor bdominl superior, vómitos, enfermedd por reflujo gstroesofágico, hemorrgi hemorroidl, hemorrgi rectl Musculoesqueléticos rtrlgi, dolor de cuello Nerviosos mreos, hipoestesi, insomnio, prestesi, somnolenci, vértigo Renles y urinrios insuficienci renl Respirtorios disne, epistxis, fringitis Piel y péndices prurito, srpullido, sudorción Oftlmológicos visión borros, cmbios en l visión de colores, conjuntivitis (incluid l hiperemi conjuntivl), dolor de ojos, umento de lcrimción, hinchzón de párpdos Otológicos disminución o pérdid repentin de l udición, tinnitus Urogenitles umento de l erección, erección penin espontáne 6.2 Experienci posterior l comercilizción Se hn identificdo ls siguientes recciones dverss durnte el uso posterior l probción de. Ddo que ests recciones son informds voluntrimente por un poblción de tmño incierto, no siempre es posible clculr de mner confible su frecuenci ni estblecer un relción cusl con l exposición l fármco. Se eligió l inclusión de estos eventos y se debido su grvedd, frecuenci de informes, flt de cuslidd lterntiv clr o un combinción de estos fctores. Crdiovsculres y cerebrovsculres eventos crdiovsculres grves, entre ellos infrto del miocrdio, muerte crdíc repentin, derrme cerebrl, dolor de pecho, plpitciones y tquicrdi, se informron con posterioridd l comercilizción en socición temporl con el uso de tdlfil. L myorí de estos pcientes (pero no todos) tenín fctores preexistentes de riesgo crdiovsculr. Se informó que muchos de estos eventos ocurrieron durnte l ctividd sexul o poco después de ell y que unos cuntos se produjeron poco después del uso de sin ctividd sexul. Se informó que otros eventos ocurrieron de hors dís después del uso de y l ctividd sexul. No es posible determinr si estos eventos se relcionn directmente con, con l ctividd sexul, con l enfermedd crdiovsculr subycente del pciente, con un combinción de estos fctores o con otros fctores [consulte Advertencis y precuciones (5.1)]. Cuerpo en su conjunto recciones de hipersensibilidd, entre ells urticri, síndrome de Stevens-Johnson y dermtitis exfolitiv Nerviosos migrñ, convulsiones y recurrenci de ests, mnesi globl trnsitori Oftlmológicos defecto de cmpo visul, oclusión de ls vens retinins, oclusión de ls rteris retinins L neuroptí óptic isquémic nterior no rterític (NOIANA), un cus de disminución de l visión que incluye l pérdid permnente de est, se h informdo con poc frecuenci en ocsiones posteriores l comercilizción en socición temporl con el uso de inhibidores de l fosfodiesters tipo 5 (PDE5), incluido. L myorí de estos pcientes (pero no todos) tenín fctores subycentes de riesgo ntómico o vsculr pr desrrollr NOIANA, que incluyen pero no están necesrimente limitdos : bj relción de excvción/disco ( disco lleno ), más de 50 ños de edd, dibetes, hipertensión, enfermedd coronri, hiperlipidemi y tbquismo. No es posible determinr si estos eventos se relcionn directmente con el uso de los inhibidores de l PDE5, con los fctores de riesgo vsculr o defectos ntómicos subycentes del pciente, con un combinción de estos fctores o con otros fctores [consulte Advertencis y precuciones (5.4)]. Otológicos csos de disminución o pérdid repentin de l udición se hn informdo con posterioridd l comercilizción en socición temporl con el uso de inhibidores de l PDE5, incluido. En lgunos de estos csos, se informron fecciones médics y otros fctores que tmbién pueden hber cumplido un ppel en los eventos otológicos dversos. En muchos csos, l informción de seguimiento médico fue limitd. No es posible determinr si estos eventos informdos se relcionn directmente con el uso de, con los fctores subycentes de riesgo de pérdid de l udición del pciente, con un combinción de estos fctores o con otros fctores [consulte Advertencis y precuciones (5.5)]. Urogenitles pripismo [consulte Advertencis y precuciones (5.3)]. 7 INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS 7.1 Potencil de intercciones frmcodinámics con Nitrtos l dministrción de pcientes que utilicen culquier form de nitrto orgánico está contrindicd. En estudios clínicos frmcológicos, se demostró que potenci el efecto hipotensivo de los nitrtos. En los pcientes que hn tomdo, cundo l dministrción de Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

5 nitrto se estim médicmente necesri nte un situción de riesgo vitl, deben trnscurrir l menos 48 hors después de l últim dosis de ntes de considerrse l dministrción de nitrto. En dichs circunstncis, los nitrtos se deben seguir dministrndo solo bjo tent supervisión médic con el seguimiento hemodinámico propido [consulte Dosificción y dministrción (2.7), Contrindicciones (4.1) y Frmcologí clínic (12.2)]. Bloquedores lf se consej precución si los inhibidores de l PDE5 se codministrn con bloquedores lf. Tnto los inhibidores de l PDE5, incluido, como los gentes bloquedores lf drenérgicos son vsodiltdores con efectos reductores de l presión snguíne. Cundo los vsodiltdores se utilizn en combinción, se puede nticipr un efecto ditivo en l presión snguíne. Se hn relizdo estudios clínicos frmcológicos con codministrción de tdlfil con doxzosin, tmsulosin o lfuzosín. [consulte Dosificción y dministrción (2.7), Advertencis y precuciones (5.6) y Frmcologí clínic (12.2)]. Antihipertensivos los inhibidores de l PDE5, incluido el tdlfil, son vsodiltdores sistémicos leves. Se relizron estudios de frmcologí clínic pr evlur el efecto del tdlfil sobre l potencición de los efectos reductores de l presión snguíne de medicmentos ntihipertensivos selecciondos (mlodipin, bloquedores de los receptores de ngiotensin II, bendroflumetizid, enlpril y metoprolol). Se produjeron pequeñs reducciones de l presión snguíne después de l codministrción de tdlfil con estos gentes en comprción con el plcebo. [consulte Advertencis y precuciones (5.6) y Frmcologí clínic (12.2)]. Alcohol tnto el lcohol como el tdlfil, un inhibidor de l PDE5, ctún como vsodiltdores leves. Cundo los vsodiltdores leves se tomn en combinción, se pueden incrementr los efectos reductores de l presión snguíne de cd compuesto individul. El consumo considerble de lcohol (p. ej., 5 uniddes o más) en combinción con puede incrementr l posibilidd de signos y síntoms ortostáticos, incluyendo umento de l frecuenci crdíc, disminución de l presión snguíne de pie, mreos y dolor de cbez. El tdlfil no fectó ls concentrciones plsmátics de lcohol y el lcohol no fectó ls concentrciones plsmátics de tdlfil. [consulte Advertencis y precuciones (5.9) y Frmcologí clínic (12.2)]. 7.2 Posibilidd de que otros fármcos tengn un efecto sobre [consulte Dosificción y dministrción (2.7) y Advertencis y precuciones (5.10)]. Antiácidos l dministrción simultáne de un ntiácido (hidróxido de mgnesio/hidróxido de luminio) y tdlfil redujo l ts prente de bsorción del tdlfil sin lterr l exposición (ABC) l tdlfil. Antgonists de H 2 (p. ej., niztidin) un umento en el ph gástrico como consecuenci de l dministrción de niztidin no tuvo un efecto significtivo sobre l frmcocinétic. Inhibidores del citocromo P450 es un sustrto del CYP3A4 y predominntemente metbolizdo por éste. Los estudios hn demostrdo que los fármcos que inhiben el CYP3A4 pueden umentr l exposición l tdlfil. CYP3A4 (p. ej., ketoconzol) el ketoconzol (400 mg dirios), un selectivo y potente inhibidor del CYP3A4, umentó l exposición un sol dosis de de tdlfil (ABC) en un 312% y l C mx en un 22%, en relción con los vlores pr el tdlfil de solmente. El ketoconzol (200 mg dirios) umentó l exposición un dosis únic de 10 mg de tdlfil (ABC) en un 107% y l C mx en un 15%, en relción con los vlores pr el tdlfil de 10 mg solmente [consulte Dosificción y dministrción (2.7)]. Aunque no se hn estudido intercciones específics, es probble que otros inhibidores del CYP3A4, como l eritromicin, el itrconzol y el jugo de toronj, umenten l exposición l tdlfil. Inhibidor de l protes del VIH el ritonvir (500 mg o 600 mg dos veces l dí en estdo estble), un inhibidor del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, umentó l exposición un dosis únic de de tdlfil (ABC) en un 32% con un 30% de reducción en l C mx, en relción con los vlores pr el tdlfil de solmente. El ritonvir (200 mg dos veces l dí) umentó l exposición un dosis únic de de tdlfil (ABC) en un 124% con ningún cmbio en l C mx, en relción con los vlores pr el tdlfil de solmente. Aunque no se hn estudido intercciones específics, es probble que otros inhibidores de l protes del VIH umenten l exposición l tdlfil [consulte Dosificción y dministrción (2.7)]. Inductores del citocromo P450 los estudios hn demostrdo que los fármcos que inducen el CYP3A4 pueden disminuir l exposición l tdlfil. CYP3A4 (p. ej., rifmpicin) L rifmpicin (600 mg dirios), un inductor del CYP3A4, redujo l exposición un dosis únic de 10 mg de tdlfil (ABC) en un 88% y l C mx en un 46%, en relción con los vlores pr el tdlfil de 10 mg solmente. Aunque no se hn estudido intercciones específics, es probble que otros inductores del CYP3A4, como l crbmzepin, l fenitoín y el fenobrbitl, disminuyn l exposición l tdlfil. No se justific justr l dosis. L exposición reducid del tdlfil con l codministrción de rifmpicin u otros inductores del CYP3A4 se puede prever que disminuy l eficci de pr uso dirio un vez l dí; se desconoce l mgnitud de l disminución de eficci. 7.3 Posibilidd de que teng un efecto sobre otros fármcos Aspirin el tdlfil no potenció el umento en el tiempo de sngrdo cusdo por l spirin. Sustrtos del citocromo P450 no se esper que provoque inhibición ni inducción clínicmente significtiv del depurmiento de fármcos metbolizdos por ls isoforms del citocromo P450 (CYP). Los estudios hn demostrdo que el tdlfil no inhibe ni induce ls isoforms CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 del P450. CYP1A2 (p. ej., teofilin) el tdlfil no tuvo un efecto significtivo sobre l frmcocinétic de l teofilin. Cundo se dministró tdlfil pcientes que tomn teofilin, se observó un pequeño incremento (3 ltidos por minuto) del umento en l frecuenci crdíc socido l teofilin. CYP2C9 (p. ej., wrfrin) el tdlfil no tuvo un efecto significtivo sobre l exposición (ABC) l wrfrin-s o l wrfrin-r, ni tmpoco provocó cmbios en el tiempo de protrombin inducido por l wrfrin. CYP3A4 (p. ej., midzolm o lovsttin) el tdlfil no tuvo un efecto significtivo sobre l exposición (ABC) l midzolm o l lovsttin. Glicoproteín P (p. ej., digoxin) l codministrción de tdlfil (40 mg un vez l dí) durnte 10 dís no tuvo un efecto significtivo sobre l frmcocinétic en estdo estble de l digoxin (0.2/dí) en pcientes snos. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embrzo Embrzo ctegorí B (tdlfil) no está indicdo pr su utilizción en mujeres. No existen estudios decudos y bien controldos del uso de en mujeres embrzds. Resumen de riesgos Según dtos de pruebs en nimles, no se esper que umente el riesgo de lterciones dverss congénits en humnos. Dtos en nimles Los estudios de reproducción niml no mostrron evidenci de tertogenicidd, embriotoxicidd ni fetotoxicidd cundo se dministró tdlfil rts o rtons preñds en exposiciones de hst 11 veces l dosis máxim recomendd pr humnos (MRHD, por sus sigls en inglés) de /dí durnte l orgnogénesis. En uno de dos estudios del desrrollo perintl/postntl en rts, l supervivenci postntl de ls crís disminuyó después de l exposición mtern dosis de tdlfil superiores 10 veces l MRHD bsd en el ABC. Se produjeron signos de toxicidd mtern en dosis superiores 16 veces l MRHD bsd en el ABC. Ls crís que sobrevivieron tuvieron un desrrollo y desempeño reproductivo normles. En un estudio de desrrollo prentl y postntl en rts dosis de 60, 200 y 1000 mg/kg, se observó un reducción en l supervivenci postntl de ls crís. El nivel sin observción de efectos (NOEL, por sus sigls en inglés) pr l toxicidd mtern fue de 200 mg/kg/dí y pr l toxicidd del desrrollo fue de 30 mg/kg/dí. Esto d proximdmente múltiplos de 16 y 10 veces l exposición, respectivmente, del ABC en seres humnos pr l MRHD de. El tdlfil y/o sus metbolitos trviesn l plcent, lo que d como resultdo l exposición del feto en rts. 8.3 Mdres que mmntn no está indicdo pr su utilizción en mujeres. El tdlfil y/o sus metbolitos se secretron en l leche de rts que mmntbn en concentrciones proximdmente 2.4 veces superiores ls observds en el plsm. 8.4 Uso pediátrico no está indicdo pr su utilizción en pcientes pediátricos. No se h estblecido l seguridd ni l eficci en pcientes menores de 18 ños. 8.5 Uso geriátrico Del número totl de pcientes que prticipron en los estudios clínicos de DE de tdlfil, proximdmente el 25 por ciento tení 65 ños o más y proximdmente el 3 por ciento tení 75 ños o más. Del número totl de pcientes que prticipron en los estudios clínicos de HBP de tdlfil (incluido el estudio de DE/HBP), proximdmente el 40% tení más de 65 ños y proximdmente el 10% tení 75 ños o más. En estos ensyos clínicos, no se observron diferencis generles en l eficci o seguridd entre sujetos myores (>65 y 75 ños de edd) y menores ( 65 ños de edd). Por lo tnto, no se justific justr l dosis según l edd únicmente. Sin embrgo, se debe considerr un myor sensibilidd los medicmentos en lgunos individuos myores. [consulte Frmcologí clínic (12.3)]. 8.6 Insuficienci hepátic En estudios de frmcologí clínic, l exposición l tdlfil (ABC) en sujetos con insuficienci hepátic leve o moderd (clse A o B en l escl de Child Pugh) er comprble l exposición en sujetos snos cundo se les dministró un dosis de 10 mg. No existen dtos disponibles cerc de dosis superiores 10 mg de tdlfil en pcientes con insuficienci hepátic. No se dispone de suficientes dtos sobre pcientes con insuficienci hepátic sever (clse C en l escl de Child Pugh). [consulte Dosificción y dministrción (2.6) y Advertencis y precuciones (5.8)]. 8.7 Insuficienci renl En estudios de frmcologí clínic con tdlfil en dosis únic (5 10 mg), l exposición l tdlfil (ABC) se duplicó en sujetos con depurción de cretinin de ml/min. En sujetos que pdecín nefroptí terminl en hemodiálisis hubo un incremento de dos veces en l C mx y un incremento de veces en el ABC después de l dministrción en dosis únic de 10 o de tdlfil. L exposición l metilctecol totl (no conjugdo más glucurónido) fue de 2 4 veces myor en sujetos con insuficienci renl en comprción con los que tienen un función renl norml. L hemodiálisis (relizd entre 24 y 30 hors después de l dosis) no contribuyó en grn medid l eliminción del tdlfil o el metbolito. En un estudio de frmcologí clínic (N=28) con un dosis de 10 mg, el dolor de espld se informó como un evento dverso limitnte en pcientes vrones con depurción de cretinin de ml/min. Con un dosis de, l incidenci y grvedd del dolor de espld no fueron significtivmente distints ls de l poblción en generl. En pcientes en hemodiálisis que tomn 10 o de tdlfil, no se informron csos de dolor de espld. [consulte Dosificción y dministrción (2.6) y Advertencis y precuciones (5.7)]. 10 SOBREDOSIS Se hn dministrdo dosis únics de hst 500 mg sujetos snos, y dosis diris múltiples de hst 100 mg pcientes. Los eventos dversos fueron similres los observdos con dosis más bjs. En csos de sobredosis, se deben doptr medids hbitules de soporte según se necesrio. L hemodiálisis no contribuye en grn medid l eliminción del tdlfil. 11 DESCRIPCIÓN (tdlfil) es un inhibidor selectivo de l fosfodiesters tipo 5 (PDE5) específic de l gunosin monofosfto cíclic (cgmp). El tdlfil tiene l fórmul empíric C 22 H 19 N 3 O 4 que represent un peso moleculr de L fórmul estructurl es: L designción químic es pyrzino[1,2 :1,6]pyrido[3,4 b]indole-1,4-dione, 6-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-2,3,6,7,12,12-hexhydro-2-methyl-, (6R,12R). Es un sustnci sólid cristlin prácticmente insoluble en gu y muy ligermente soluble en etnol. está disponible como tblets con form de lmendr pr su dministrción orl. Cd tblet contiene 2.5, 5, 10 o de tdlfil y los siguientes componentes inctivos: croscrmelos de sodio, hidroxipropilcelulos, hipromelos, óxido de hierro, lctos monohidrto, esterto de mgnesio, celulos microcristlin, lurilsulfto de sodio, tlco, dióxido de titnio y tricetin. Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

6 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecnismo de cción L erección del pene durnte l estimulción sexul se debe un umento del flujo snguíneo del pene producido por l reljción de ls rteris penins y del músculo cvernoso liso. Est respuest está medid por l liberción de óxido nítrico (NO) desde los terminles nerviosos y ls céluls endoteliles, que estimul l síntesis de cgmp en ls céluls del músculo liso. El GMP cíclico cus l reljción del músculo liso y el umento del flujo snguíneo en el cuerpo cvernoso. L inhibición de l fosfodiesters tipo 5 (PDE5) mejor l función eréctil l umentr l cntidd de cgmp. El tdlfil inhibe l PDE5. Ddo que es necesri l estimulción sexul pr inicir l liberción locl de óxido nítrico, l inhibición de l PDE5 medinte el tdlfil no tiene efecto en usenci de estimulción sexul. El efecto inhibidor de l PDE5 en l concentrción de cgmp en el cuerpo cvernoso y ls rteris pulmonres tmbién se observ en el músculo liso de l próstt, l vejig y su suministro vsculr. El mecnismo pr reducir los síntoms de l HBP no se h estblecido. Estudios in vitro hn demostrdo que el tdlfil es un inhibidor selectivo de l PDE5. L PDE5 se encuentr en el músculo liso del cuerpo cvernoso, en l próstt y en l vejig, sí como tmbién en el músculo liso vsculr y viscerl, en el músculo esquelético, l uretr, ls plquets, los riñones, pulmones, el cerebelo, corzón, hígdo, los testículos, l vesícul seminl y el páncres. Los estudios in vitro hn demostrdo que el efecto del tdlfil es más potente en l PDE5 que en otrs fosfodiesterss. Estos estudios hn demostrdo que el tdlfil es >10,000 veces más potente pr l PDE5 que pr ls enzims PDE1, PDE2, PDE4, y PDE7, que se encuentrn en el corzón, cerebro, los vsos snguíneos, el hígdo, los leucocitos, el músculo esquelético y otros órgnos. El tdlfil es >10,000 veces más potente pr l PDE5 que pr l PDE3, un enzim que se encuentr en el corzón y los vsos snguíneos. Además, el tdlfil es 700 veces más potente pr l PDE5 que pr l PDE6, un enzim que se encuentr en l retin y es responsble de l fototrnsducción. El tdlfil es >9,000 veces más potente pr l PDE5 que pr l PDE8, PDE9 y PDE10. El tdlfil es 14 veces más potente pr l PDE5 que pr l PDE11A1 y 40 veces más potente pr l PDE5 que pr l PDE11A4, dos de ls cutro forms conocids de l PDE11. L PDE11 es un enzim que se encuentr en l próstt humn, los testículos, el músculo esquelético y en otros tejidos (por ejemplo, l cortez suprrrenl). In vitro, el tdlfil inhibe el recombinnte humno PDE11A1 y, en menor grdo, ls ctividdes de l PDE11A4 en concentrciones dentro del rngo terpéutico. No se h definido l función fisiológic ni l consecuenci clínic de l inhibición de l PDE11 en humnos Frmcodinámic Efectos sobre l presión snguíne L dministrción de tdlfil de sujetos snos no produjo diferencis significtivs en comprción con el plcebo en l presión snguíne sistólic y distólic en posición supin (diferenci en l disminución promedio máxim de 1.6/0.8 mm Hg, respectivmente) y en l presión snguíne sistólic y distólic en posición de pie (diferenci en l disminución promedio máxim de 0.2/4.6 mm Hg, respectivmente). Además, no hubo efectos significtivos en l frecuenci crdíc. Efectos sobre l presión snguíne l dministrrse con nitrtos En estudios clínicos frmcológicos, se demostró que el tdlfil (5 ) potenci el efecto hipotensivo de los nitrtos. Por lo tnto, el uso de en pcientes que tomen culquier form de nitrto está contrindicdo [consulte Contrindicciones (4.1)]. Se relizó un estudio pr evlur el grdo de intercción entre l nitroglicerin y el tdlfil, en cso de que se requier nitroglicerin en un situción de emergenci después de hber tomdo tdlfil. Este estudio cruzdo, doble ciego, controldo con plcebo se relizó en 150 sujetos msculinos de l menos 40 ños de edd (incluidos pcientes con dibetes mellitus y/o hipertensión controld) que recibieron dosis diris de de tdlfil o plcebo correspondiente durnte 7 dís. A los pcientes se les dministró un dosis únic de 0.4 mg de nitroglicerin sublingul (NTG) en puntos de tiempo especificdos previmente, después de su últim dosis de tdlfil (2, 4, 8, 24, 48, 72 y 96 hors después del tdlfil). El objetivo del estudio er determinr cuándo, después de l dosificción de tdlfil, no se observb un intercción prente de l presión snguíne. En este estudio, se observó un intercción significtiv entre el tdlfil y l NTG en cd punto de tiempo hst 24 hors inclusive. A ls 48 hors, por l myorí de ls medids hemodinámics, no se observó intercción entre el tdlfil y l NTG, unque lgunos sujetos con myor dosis de tdlfil en comprción con plcebo experimentron un myor disminución de l presión snguíne en este punto de tiempo. Después de ls 48 hors, no se detectó l intercción (consulte l Figur 1). Diferenci (Tdlfil menos, mmhg) Diferenci (Tdlfil menos, mmhg) PS sistólic de pie PS sistólic supin PS distólic de pie PS distólic supin Tiempo (Hors) Tiempo (Hors) Figur 1: Cmbio promedio máximo de l presión snguíne (tdlfil menos plcebo, estimción de punto con IC del 90%) en respuest l nitroglicerin sublingul en 2 (supin solmente), 4, 8, 24, 48, 72 y 96 hors después de l últim dosis de tdlfil de o plcebo Por lo tnto, l dministrción de junto con nitrtos está contrindicd. En los pcientes que hn tomdo, cundo l dministrción de nitrto se estim médicmente necesri nte un situción de riesgo vitl, deben trnscurrir l menos 48 hors después de l últim dosis de ntes de considerrse l dministrción de nitrto. En dichs circunstncis, los nitrtos se deben seguir dministrndo solo bjo tent supervisión médic con el seguimiento hemodinámico correspondiente [consulte Contrindicciones (4.1)]. Efecto sobre l presión snguíne l dministrrse con bloquedores lf Se relizron seis estudios clínicos frmcológicos cruzdos, letorios, doble ciego pr investigr l posible intercción de tdlfil con gentes bloquedores lf en hombres snos [consulte Dosificción y dministrción (2.7) y Advertencis y precuciones (5.6)]. En cutro estudios, se dministró un dosis orl únic de tdlfil hombres snos que tomron dirimente (l menos 7 dís de durción) lgún bloquedor lf orl. En dos estudios, se dministró dirimente un bloquedor lf orl (l menos 7 dís de durción) sujetos snos que tombn dosis diris repetids de tdlfil. Doxzosin se relizron tres estudios clínicos frmcológicos con tdlfil y doxzosin, un bloquedor lf[1]-drenérgico. En el primer estudio con doxzosin, se dministró un sol dosis orl únic de tdlfil de o plcebo en un diseño cruzdo de 2 períodos sujetos snos que tombn dirimente 8 mg de doxzosin orl (N=18 sujetos). L doxzosin se dministró l mismo tiempo que tdlfil o plcebo después de un mínimo de siete dís de dosificción con doxzosin (consulte l Tbl 5 y l Figur 2). Tbl 5: Estudio 1 con doxzosin (8 mg/dí): Disminución promedio máxim (IC del 95%) de l presión snguíne sistólic Disminución promedio máxim sustríd del plcebo Tdlfil en l presión snguíne sistólic (mm Hg) Supin 3.6 (-1.5, 8.8) De pie 9.8 (4.1, 15.5) Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP PS sistólic de pie (mmhg) PS sistólic supin (mmhg) Tdlfil y doxzosín 8 mg y doxzosín 8 mg Tiempo posterior l dosis (h) Figur 2: Estudio 1 con doxzosin: cmbio promedio desde el vlor inicil en l presión snguíne sistólic L presión snguíne se midió de form mnul en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 hors después de l dministrción de tdlfil o plcebo. Los vlores típicos se definieron como sujetos con un presión snguíne sistólic de pie de <85 mm Hg o un disminución desde el punto de referenci en l presión snguíne sistólic de pie de >30 mm Hg en uno o más puntos de tiempo. Hubo vlores típicos de nueve y tres después de dministrr tdlfil de y plcebo, respectivmente. Cinco y dos sujetos fueron vlores típicos debido un disminución desde el punto de referenci en l PS sistólic de pie de >30 mm Hg, mientrs que cinco y un sujetos fueron vlores típicos debido un PS sistólic de pie <85 mm Hg después de dministrr tdlfil y plcebo, respectivmente. Se evluron eventos dversos grves potencilmente relciondos con los efectos de l presión snguíne. No se informron esos eventos después de dministrr plcebo. Se informron dos de esos eventos después de l dministrción de tdlfil. Se informó vértigo en un sujeto que comenzó 7 hors después de l dministrción de l dosis y duró unos 5 dís. Este sujeto nteriormente experimentó un episodio leve de vértigo con l doxzosin y el plcebo. Se informó mreo en otro sujeto que comenzó 25 minutos después de l dministrción de l dosis y duró 1 dí. No se informó síncope. En el segundo estudio con doxzosin, se dministró un dosis orl únic de de tdlfil sujetos snos que tomron dirimente doxzosin orl, de 4 u 8 mg. El estudio (N=72 sujetos) se relizó en tres prtes, un cruce de 3 períodos cd un. En l prte A (N=24), los sujetos se justron 4 mg de doxzosin dministrd dirimente ls 8.m. El tdlfil se dministró ls 8.m., 4 p.m. u 8 p.m. No hubo control de plcebo. En l prte B (N=24), los sujetos se justron 4 mg de doxzosin dministrd dirimente ls 8 p.m. El tdlfil se dministró ls 8.m., 4 p.m. u 8 p.m. No hubo control de plcebo. En l prte C (N=24), los sujetos se justron 8 mg de doxzosin dministrd dirimente ls 8.m. En est prte, se dministró tdlfil o plcebo ls 8.m. u 8 p.m. En l Tbl 6 y l Figur 3 se muestrn disminuciones promedio máxims en l presión snguíne sistólic con sustrcción de plcebo durnte un período de 12 hors después de l dministrción de l dosis en l prte del estudio controld con plcebo (prte C). Tbl 6: Estudio 2 con doxzosin (8 mg/dí) (prte C): disminución promedio máxim de l presión snguíne sistólic Disminución promedio máxim sustríd del plcebo en l presión snguíne sistólic (mm Hg) Monitoreo mbultorio de l presión snguíne (ABPM, por sus sigls en inglés) Tdlfil de ls 8.m. Tdlfil de ls 8 p.m. 7 8

7 PS sistólic (mmhg) de tdlfil (08:00) y 8 mg dirios de doxzosín (08:00) (08:00) y 8 mg dirios de doxzosín (08:00) de tdlfil (20:00) y 8 mg dirios de doxzosín (08:00) (20:00) y 8 mg dirios de doxzosín (08:00) Tiempo después de l dministrción de tdlfil o plcebo Figur 3: Estudio 2 con doxzosin (prte C): cmbio promedio desde el punto de referenci coincidente con el tiempo en l presión snguíne sistólic L presión snguíne se midió medinte ABPM cd minutos por hst 36 hors después de l dministrción de tdlfil o plcebo. Los sujetos se ctegorizron como vlores típicos si se registrron un o más lecturs de presión snguíne sistólic de <85 mm Hg o si ocurrió un o más disminuciones en l presión snguíne sistólic de >30 mm Hg desde un punto de referenci coincidente con el tiempo durnte el intervlo de nálisis. De los 24 sujetos de l prte C, 16 se ctegorizron como vlores típicos después de l dministrción de tdlfil y 6 se ctegorizron como vlores típicos después de dministrr plcebo durnte el período de 24 hors posterior l dosis de ls 8.m. de tdlfil o plcebo. De estos, 5 y 2 fueron vlores típicos debido un PS sistólic <85 mm Hg, mientrs que 15 y 4 fueron vlores típicos debido un disminución desde el punto de referenci en l PS sistólic de >30 mm Hg después de dministrr tdlfil y plcebo, respectivmente. Durnte el período de 24 hors posterior l dosis de ls 8 p.m., 17 sujetos se ctegorizron como vlores típicos después de l dministrción de tdlfil y 7 sujetos después de dministrr plcebo. De estos, 10 y 2 sujetos fueron vlores típicos debido un PS sistólic <85 mm Hg, mientrs que 15 y 5 sujetos fueron vlores típicos debido un disminución desde el punto de referenci en l PS sistólic de >30 mm Hg después de dministrr tdlfil y plcebo, respectivmente. Algunos sujetos dicionles de los grupos de tdlfil y plcebo se ctegorizron como vlores típicos en el período posterior ls 24 hors. Se evluron eventos dversos grves potencilmente relciondos con los efectos de l presión snguíne. En el estudio (N=72 sujetos), se informron 2 de esos eventos después de l dministrción de tdlfil (hipotensión sintomátic en un sujeto que comenzó 10 hors después de l dministrción de l dosis y duró proximdmente 1 hor, y mreos en otro sujeto que comenzron 11 hors después de dministrr l dosis y durron 2 minutos). No se informron esos eventos después de dministrr plcebo. En el período nterior l dosificción de tdlfil, se informó un evento severo (mreos) en un sujeto durnte l fse de prueb con doxzosin. En el tercer estudio con doxzosin, los sujetos snos (N=45 trtdos; 37 completdos) recibieron un dosis diri, durnte 28 dís, de tdlfil de o plcebo en un diseño cruzdo de dos períodos. Después de 7 dís, l doxzosin se inició 1 mg y se justó hst 4 mg dirios durnte los últimos 21 dís de cd período (7 dís con 1 mg; 7 dís con 2 mg; 7 dís con 4 mg de doxzosin). Los resultdos se muestrn en l Tbl 7. Tbl 7: Estudio 3 con doxzosin: disminución promedio máxim (IC del 95%) de l presión snguíne sistólic Disminución promedio máxim sustríd del plcebo en l presión Tdlfil snguíne sistólic Dí 1 de 4 mg de doxzosin Supin 2.4 (-0.4, 5.2) De pie -0.5 (-4.0, 3.1) Dí 7 de 4 mg de doxzosin Supin 2.8 (-0.1, 5.7) De pie 1.1 (-2.9, 5.0) L presión snguíne se midió de form mnul ntes de l dosis en dos puntos de tiempo ( 30 y 15 minutos) y luego en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 hors después de l dosis en el primer dí de cd dosis de doxzosin, (1 mg, 2 mg, 4 mg), sí como en el séptimo dí de dministrción de 4 mg de doxzosin. Después de l primer dosis de 1 mg de doxzosin, no hubo vlores típicos en el tdlfil de y hubo un vlor típico en el plcebo debido un disminución desde el punto de referenci en l PS sistólic de pie de >30 mm Hg. Hubo 2 vlores típicos en el tdlfil de y ninguno en el plcebo después de l primer dosis de 2 mg de doxzosin, debido un disminución desde el punto de referenci en l PS sistólic de pie de >30 mm Hg. No hubo vlores típicos en el tdlfil de y dos en el plcebo después de l primer dosis de 4 mg de doxzosin, debido un disminución desde el punto de referenci en l PS sistólic de pie de >30 mm Hg. Hubo un vlor típico en el tdlfil de y tres en el plcebo después de l primer dosis de 4 mg de doxzosin, debido un PS sistólic de pie <85 mm Hg. Después del séptimo dí de 4 mg de doxzosin, no hubo vlores típicos en el tdlfil de, un sujeto con plcebo tuvo un disminución >30 mm Hg en l presión snguíne sistólic de pie, y un sujeto con plcebo tuvo un presión snguíne sistólic de pie <85 mm Hg. Todos los eventos dversos potencilmente relciondos con los efectos de l presión snguíne se clsificron como leves o moderdos. Hubo dos episodios de síncope en este estudio: un sujeto después de un dosis de tdlfil de solmente y otro sujeto después de l codministrción de tdlfil de y doxzosin de 4 mg. Tmsulosin en el primer estudio con tmsulosin, se dministró un dosis orl únic de tdlfil de 10, o plcebo en un diseño cruzdo de 3 períodos sujetos snos que tombn un vez l dí 0.4 mg de tmsulosin, un bloquedor lf[1a] drenérgico selectivo (N=18 sujetos). Se dministró tdlfil o plcebo 2 hors después de l tmsulosin, luego de un mínimo de siete dís de dosis de tmsulosin. Tbl 8: Estudio 1 con tmsulosin (0.4 mg por dí): disminución promedio máxim (IC del 95%) de l presión snguíne sistólic Disminución promedio máxim sustríd del plcebo en l presión snguíne sistólic (mm Hg) Tdlfil 10 mg Tdlfil Supin 3.2 (-2.3, 8.6) 3.2 (-2.3, 8.7) De pie 1.7 (-4.7, 8.1) 2.3 (-4.1, 8.7) L presión snguíne se midió de form mnul en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 hors después de l dosificción de tdlfil o plcebo. Hubo 2, 2 y 1 vlores típicos (sujetos con un disminución desde el punto de referenci en l presión snguíne sistólic de pie de >30 mm Hg en uno o más puntos de tiempo) después de l dministrción de tdlfil de 10 mg, y plcebo, respectivmente. No hubo sujetos con un presión snguíne sistólic de pie <85 mm Hg. No se informron eventos dversos grves potencilmente relciondos con los efectos de l presión snguíne. No se informó síncope. En el segundo estudio con tmsulosin, los sujetos snos (N=39 trtdos; 35 completdos) recibieron un dosis diri, durnte 14 dís, de tdlfil de o plcebo en un diseño cruzdo de dos períodos. Se gregó l dosificción diri de 0.4 mg de tmsulosin durnte los últimos siete dís de cd período. Tbl 9: Estudio 2 con tmsulosin: disminución promedio máxim (IC del 95%) de l presión snguíne sistólic Disminución promedio máxim sustríd del plcebo en l Tdlfil presión snguíne sistólic Dí 1 de 0.4 mg de tmsulosin Supin -0.1 (-2.2, 1.9) De pie 0.9 (-1.4, 3.2) Dí 7 de 0.4 mg de tmsulosin Supin 1.2 (-1.2, 3.6) De pie 1.2 (-1.0, 3.5) L presión snguíne se midió de form mnul ntes de l dosis en dos puntos de tiempo ( 30 y 15 minutos) y luego en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 hors después de l dosis en el primer, sexto y séptimo dí de dministrción de tmsulosin. No hubo vlores típicos (sujetos con un disminución desde el punto de referenci en l presión snguíne sistólic de pie de >30 mm Hg en uno o más puntos de tiempo). Un sujeto con plcebo más tmsulosin (Dí 7) y un sujeto con tdlfil más tmsulosin (Dí 6) tuvieron un presión snguíne sistólic de pie <85 mm Hg. No se informron eventos dversos grves potencilmente relciondos con l presión snguíne. No se informó síncope. Alfuzosín se dministró un dosis orl únic de tdlfil de o plcebo en un diseño cruzdo de 2 períodos sujetos snos que tombn un vez l dí tblets de liberción prolongd de lfuzosín HCl 10 mg, un bloquedor lf[1] drenérgico (N=17 sujetos completdos). Se dministró tdlfil o plcebo 4 hors después del lfuzosín, luego de un mínimo de siete dís de dosificción con lfuzosín. Tbl 10: Estudio con lfuzosín (10 mg por dí): disminución promedio máxim (IC del 95%) de l presión snguíne sistólic Disminución promedio máxim sustríd del plcebo en Tdlfil l presión snguíne sistólic (mm Hg) Supin 2.2 (-0.9,-5.2) De pie 4.4 (-0.2, 8.9) L presión snguíne se midió de form mnul en 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 20 y 24 hors después de l dosificción de tdlfil o plcebo. Hubo 1 vlor típico (sujeto con un presión snguíne sistólic de pie <85 mm Hg) después de l dministrción de tdlfil de. No hubo sujetos con un disminución desde el punto de referenci en l presión snguíne sistólic de pie de >30 mm Hg en uno o más puntos de tiempo. No se informron eventos dversos grves potencilmente relciondos con los efectos de l presión snguíne. No se informó síncope. Efectos sobre l presión snguíne l dministrrse con ntihipertensivos Amlodipin se relizó un estudio pr evlur l intercción de l mlodipin ( dirios) y el tdlfil de 10 mg. No hubo efecto del tdlfil sobre los niveles snguíneos con mlodipin y tmpoco hubo efecto de l mlodipin sobre los niveles snguíneos con tdlfil. L reducción promedio en l presión snguíne sistólic/distólic supin debid l tdlfil de 10 mg en sujetos que tombn mlodipin fue de 3/2 mm Hg, en comprción con el plcebo. En un estudio similr con tdlfil de, no hubo diferencis clínicmente significtivs entre el tdlfil y el plcebo en sujetos que tombn mlodipin. Bloquedores de los receptores de ngiotensin II (con y sin otros ntihipertensivos) se relizó un estudio pr evlur l intercción de los bloquedores de los receptores de ngiotensin II y tdlfil de. Los sujetos del estudio tombn culquier bloquedor de receptores de ngiotensin II que se comerciliz, y se solo, como componente de un producto de combinción, o bien como prte de un régimen ntihipertensivo múltiple. Después de l dosificción, ls mediciones mbultoris de l presión snguíne revelron diferencis entre el tdlfil y el plcebo de 8/4 mm Hg en l presión snguíne sistólic/distólic. Bendroflumetizid se relizó un estudio pr evlur l intercción de l bendroflumetizid (2. dirios) y el tdlfil de 10 mg. Después de l dosificción, l reducción promedio en l presión snguíne sistólic/distólic supin debid l tdlfil de 10 mg en sujetos que tombn bendrofluzid fue de 6/4 mm Hg, en comprción con el plcebo. Enlpril se relizó un estudio pr evlur l intercción del enlpril (10 dirios) y el tdlfil de 10 mg. Después de l dosificción, l reducción promedio en l presión snguíne sistólic/distólic supin debid l tdlfil de 10 mg en sujetos que tombn enlpril fue de 4/1 mm Hg, en comprción con el plcebo. Metoprolol se relizó un estudio pr evlur l intercción del metoprolol de liberción continu ( mg dirios) y el tdlfil de 10 mg. Después de l dosificción, l reducción promedio en l presión snguíne sistólic/distólic supin debid l tdlfil de 10 mg en sujetos que tombn metoprolol fue de 5/3 mm Hg, en comprción con el plcebo. Efectos sobre l presión snguíne l dministrrse con lcohol El lcohol y los inhibidores de l PDE5, incluido el tdlfil, son vsodiltdores sistémicos leves. L intercción del tdlfil con el lcohol se evluó en 3 estudios clínicos frmcológicos. En 2 de estos, se dministró lcohol con un dosis de 0.7 g/kg, que es equivlente proximdmente 6 onzs de Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

8 vodk de 80 grdos en un hombre de 80 kilos, y se dministró tdlfil con un dosis de 10 mg en un estudio y en otro. En mbos estudios, todos los pcientes bebieron l dosis complet de lcohol en el trnscurso de 10 minutos desde el inicio. En uno de estos dos estudios, se confirmron niveles de lcohol en l sngre de 0.08%. En estos dos estudios, más pcientes tuvieron disminuciones clínicmente significtivs en l presión snguíne l combinr tdlfil y lcohol, en comprción con el lcohol solo. Algunos sujetos informron mreos posturles y se observó hipotensión ortostátic en lgunos de ellos. Cundo se dministró tdlfil de con un dosis más bj de lcohol (0.6 g/kg, que es equivlente proximdmente 4 onzs de vodk de 80 grdos, dministrdos en menos de 10 minutos), no se observó hipotensión ortostátic, se produjeron mreos con frecuenci similr l lcohol solo y no se potenciron los efectos hipotensivos del lcohol. El tdlfil no fectó ls concentrciones plsmátics de lcohol y el lcohol no fectó ls concentrciones plsmátics de tdlfil. Efectos sobre ls pruebs de esfuerzo Los efectos del tdlfil sobre l función crdíc, l hemodinámic y l tolernci l ejercicio se investigron en un solo estudio clínico frmcológico. En este ensyo ciego cruzdo, se inscribieron 23 sujetos con enfermedd coronri estble y evidenci de isquemi crdíc inducid por ejercicio. El criterio de vlorción primrio fue el tiempo pr l isquemi crdíc. L diferenci promedio en el tiempo totl de ejercicio fue de 3 segundos (tdlfil de 10 mg menos plcebo), lo cul no representó un diferenci clínicmente significtiv. Análisis estdísticos dicionles demostrron que el tdlfil no fue inferior l plcebo con respecto l tiempo pr pdecer isquemi. Cbe destcr que, en este estudio, en lgunos sujetos que recibieron tdlfil seguido de nitroglicerin sublingul en el período posterior l ejercicio, se observron reducciones clínicmente significtivs en l presión snguíne, concordntes con el incremento medinte tdlfil de los efectos reductores de l presión snguíne que tienen los nitrtos. Efectos sobre l visión Un dosis orl de inhibidores de l fosfodiesters h demostrdo insuficienci trnsitori relciond con l dosis en cunto l discriminción de colores (zul/verde), medinte l prueb Frnsworth Munsell 100 hue, con efectos máximos cerc del tiempo de los niveles plsmáticos máximos. Este hllzgo es consistente con l inhibición de l PDE6, que está involucrd en l fototrnsducción de l retin. En un estudio pr evlur los efectos de un dosis de tdlfil de 40 mg en l visión (N=59), no se observron efectos sobre l gudez visul, l presión introculr ni l pupilometrí. En todos los estudios clínicos con, los informes de cmbios en l visión de colores fueron poco frecuentes (<0.1% de los pcientes). Efectos sobre ls crcterístics de los espermtozoides Se relizron tres estudios en hombres pr evlur el efecto potencil sobre ls crcterístics de los espermtozoides que tiene el tdlfil de 10 mg (un estudio de 6 meses) y (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) dministrdo dirimente. No hubo efectos dversos en l morfologí ni en l motilidd de los espermtozoides en ninguno de los tres estudios. En el estudio de 10 mg de tdlfil durnte 6 meses y el estudio de de tdlfil durnte 9 meses, los resultdos demostrron un disminución en ls concentrciones promedio de espermtozoides en relción con el plcebo, unque ests diferencis no fueron clínicmente significtivs. Este efecto no se observó en el estudio de de tdlfil tomdo durnte 6 meses. Además, no hubo efectos dversos en ls concentrciones promedio de ls hormons reproductivs, l testosteron, l hormon luteiniznte ni l hormon folículo estimulnte con 10 o de tdlfil en comprción con el plcebo. Efectos sobre l electrofisiologí crdíc El efecto de un dosis de 100 mg de tdlfil en el intervlo QT se evluó en el momento de concentrción máxim de tdlfil en un estudio cruzdo, letorio, doble ciego, controldo con plcebo y ctivo (ibutilide intrvenoso) en 90 hombres snos de entre 18 y 53 ños de edd. El cmbio medio en QT c (corrección QT Friderici) pr el tdlfil, en relción con el plcebo, fue de 3.5 milisegundos (IC bilterl del 90%=1.9, 5.1). El cmbio promedio en QT c (corrección QT individul) pr el tdlfil, en relción con el plcebo, fue de 2.8 milisegundos (IC bilterl del 90%=1.2, 4.4). Se eligió un dosis de 100 mg de tdlfil (5 veces l dosis más lt recomendd) porque est dosis produce exposiciones que brcn ls observds luego de codministrr tdlfil con inhibidores potentes del CYP3A4 o quells observds en insuficienci renl. En este estudio, el umento promedio en l frecuenci crdíc socido un dosis de 100 mg de tdlfil en comprción con plcebo fue de 3.1 ltidos por minuto Frmcocinétic En un rngo de dosis de 2.5, l exposición l tdlfil (ABC) ument proporcionlmente con l dosis en los sujetos snos. Ls concentrciones plsmátics en estdo estble se lcnzn en el trnscurso de 5 dís de dosificción un vez l dí y l exposición es proximdmente 1.6 veces myor que después de un dosis. En l Figur 4 se indicn ls concentrciones promedio de tdlfil medids después de l dministrción de un únic dosis orl de y dosis únics y múltiples de de un vez l dí, de un estudio prte, (consulte l Figur 4) hombres snos. Concentrción plsmátic de tdlfil (µg/l) Dosis únic de de tdlfil Dosis únic de de tdlfil de tdlfil un vez l dí después de 5 dís consecutivos de dministrción Tiempo (hors) Figur 4: Concentrciones plsmátics de tdlfil (promedio ± DU, Dosis Únic) después de un dosis de de tdlfil y dosis únics y múltiples de un vez l dí Absorción después de l dministrción de un dosis orl, l concentrción plsmátic máxim observd (C mx ) de tdlfil se lcnz entre 30 minutos y 6 hors (medin de tiempo de 2 hors). No se h determindo l biodisponibilidd bsolut del tdlfil después de un dosificción orl. El índice y el grdo de bsorción del tdlfil no se ven influencidos por los limentos, de modo que se puede tomr con o sin limentos. Distribución el volumen promedio prente de distribución después de l dministrción orl es de proximdmente 63 L, lo cul indic que el tdlfil se distribuye en los tejidos. En concentrciones terpéutics, el 94% del tdlfil en el plsm se une proteíns. Menos del % de l dosis dministrd preció en el semen de los sujetos snos. Metbolismo el tdlfil es predominntemente metbolizdo por el CYP3A4 pr un metbolito ctecol. El metbolito ctecol sufre un metilción y glucuronidción extenss pr formr el metilctecol y el conjugdo glucurónido de metilctecol, respectivmente. El metbolito circulnte principl es el glucurónido de metilctecol. Ls concentrciones de metilctecol son menores que el 10% de ls concentrciones de glucurónido. Los dtos in vitro sugieren que no se esper que los metbolitos sen frmcológicmente ctivos en ls concentrciones observds de metbolitos. Excreción l depurción orl promedio del tdlfil es de 2.5 l/h y l vid medi terminl promedio es de 17.5 hors en sujetos snos. El tdlfil se excret predominntemente como metbolitos, principlmente por ls heces (proximdmente 61% de l dosis) y en menor grdo por l orin (proximdmente 36% de l dosis). Uso geriátrico los sujetos myores snos de sexo msculino (de 65 ños o más) tuvieron un depurmiento orl menor del tdlfil, lo que d como resultdo un exposición 25% myor (ABC) sin efectos sobre C mx reltiv l observd en sujetos snos de entre 19 y 45 ños de edd. No se justific justr l dosis según l edd únicmente. Sin embrgo, se debe considerr l myor sensibilidd los medicmentos en lgunos individuos myores [consulte Uso en poblciones específics (8.5)]. Uso pediátrico el tdlfil no se h evludo en persons menores de 18 ños [consulte Uso en poblciones específics (8.4)]. Pcientes con dibetes mellitus en pcientes de sexo msculino con dibetes mellitus después de un dosis de 10 mg de tdlfil, l exposición (ABC) se redujo proximdmente un 19% y l C mx fue 5% menor que l observd en sujetos snos. No se justific justr l dosis. Pcientes con HBP en pcientes con HBP después de un dosis y dosis múltiples de de tdlfil, no se observron diferencis estdísticmente importntes en l exposición (ABC y C mx ) entre sujetos myores (70 85 ños) y jóvenes ( 60 ños de edd). No se justific justr l dosis. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Crcinogénesis, mutgénesis e insuficienci de l fertilidd Crcinogénesis el tdlfil no fue crcinogénico en rts ni rtones cundo se dministró dirimente durnte 2 ños dosis de hst 400 mg/kg/dí. Ls exposiciones sistémics l fármco, según l medición del ABC de tdlfil sin fijr, fueron proximdmente 10 veces pr los rtones y 14 y 26 veces pr ls rts mcho y hembr, respectivmente, myores que l exposición en humnos de sexo msculino que recibieron l dosis máxim recomendd pr humnos (MRHD, por sus sigls en inglés) de. Mutgénesis el tdlfil no fue mutgénico in vitro en los ensyos bcterinos de Ames ni en l prueb de mutción direct en céluls de linfom de rtón. El tdlfil no fue clstogénico in vitro en l prueb de berrciones cromosómics en linfocitos humnos ni en los ensyos in vivo de micronúcleos en rts. Insuficienci de l fertilidd no hubo efectos sobre l fertilidd, el rendimiento reproductivo ni l morfologí del órgno reproductor de rts mcho ni hembr que recibieron dosis orles de tdlfil de hst 400 mg/kg/dí, dosis que produjeron ABC pr el tdlfil sin fijr de 14 veces más pr los mchos o 26 veces más pr ls hembrs que ls exposiciones observds en seres humnos de sexo msculino que recibieron l MRHD de. En perros begle que recibieron tdlfil dirimente durnte 3 12 meses, se observó un degenerción no reversible relciond con el trtmiento y trofi del epitelio tubulr seminífero en los testículos en 20%-100% de los perros, lo que produjo un disminución en l espermtogénesis en 40%-75% de los perros que recibieron dosis de 10 mg/kg/dí. L exposición sistémic (bsd en el ABC) en el nivel sin efectos dversos observdos (NOAEL, por sus sigls en inglés) (10 mg/kg/dí) pr tdlfil sin fijr fue similr l esperd en humnos l MRHD de. No hubo hllzgos testiculres relciondos con el trtmiento en rts ni rtones trtdos con dosis de hst 400 mg/kg/dí durnte 2 ños Toxicologí y/o frmcologí en nimles Estudios en nimles mostrron inflmción vsculr en rtones, rts y perros trtdos con tdlfil. En rts y rtones se observó necrosis linfoide y hemorrgis en el bzo, timo y gnglios linfáticos mesentéricos nte l exposición tdlfil sin fijr de 2 33 veces superior l exposición en seres humnos (ABC) l MRHD de. En los perros, se observó un incidenci myor de rteritis disemind en estudios de 1 y 6 meses con l exposición tdlfil sin fijr de 1 54 veces superior l exposición de seres humnos (ABC) l MRHD de. En un estudio de 12 meses con perros, no se observó rteritis disemind, pero 2 perros mostrron disminución mrcd de glóbulos blncos (neutrófilos) y disminución moderd de plquets con signos inflmtorios nte exposiciones l tdlfil sin fijr proximdmente veces superior l exposición de seres humnos l MRHD de. Los hllzgos hemtológicos normles fueron reversibles dentro de 2 semns trs l suspensión del trtmiento. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 pr usr según se necesrio pr l DE Se evluron l eficci y l seguridd del tdlfil en el trtmiento de l disfunción eréctil en 22 ensyos clínicos de hst 24 semns de durción, en los que prticipron más de 4000 pcientes., cundo se tomó según fuer necesrio hst un vez por dí, demostró ser eficz pr mejorr l función eréctil de hombres con disfunción eréctil (DE). se estudió en l poblción generl con DE en 7 estudios primrios de eficci y seguridd letorizdos, multicéntricos, doble ciegos, controldos con plcebo, con diseño de grupos prlelos, de 12 semns de durción. Dos de estos estudios se relizron en los Estdos Unidos y 5 se efecturon en centros fuer de los EE. UU. Se relizron estudios dicionles de eficci y seguridd en pcientes con DE y dibetes mellitus, y en pcientes que desrrollron un estdo de DE posterior un prosttectomí rdicl bilterl con preservción de nervios. En estos 7 ensyos, se tomó según fue necesrio, en dosis que vriron entre 2.5 y, hst un vez por dí. Los pcientes podín elegir el intervlo de tiempo entre l dministrción de l dosis y el momento de intentr mntener ctividd sexul. No se restringió l ingest de limentos ni lcohol. Se utilizron vris herrmients pr evlur el efecto de sobre l función eréctil. Ls 3 mediciones de resultdos primrios fueron el dominio de l función eréctil (FE) del Índice Interncionl de Función Eréctil (IIEF, por sus sigls en inglés) y ls Pregunts 2 y 3 del Perfil del Encuentro Sexul (SEP, por sus sigls en inglés). El IIEF es un cuestionrio que brc 4 semns y que se dministró l finl Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

9 de un período de punto de referenci sin trtmiento y posteriormente en ls visits de seguimiento trs l letorizción. El dominio de FE del IIEF tiene un puntución totl de 30 puntos, donde los puntjes myores reflejn un mejor función eréctil. El SEP es un dirio en que los pcientes registrn cd intento de ctividd sexul durnte todo el estudio. L pregunt 2 del SEP es: Logró introducir el pene en l vgin de su compñer?. L pregunt 3 del SEP es: Su erección duró lo suficiente pr tener un coito exitoso?. El porcentje totl de intentos exitosos de introducción del pene en l vgin (SEP2) y de mntener l erección pr logrr un coito exitoso (SEP3) se obtiene pr cd pciente. Resultdos en l poblción con DE en los ensyos en los EE. UU. los 2 ensyos primrios de eficci y seguridd en los EE. UU. incluyeron un totl de 402 hombres con disfunción eréctil, con un edd promedio de 59 ños (rngo de ños). L poblción fue 78% de blncos, 14% de negros, 7% de hispnos y 1% de otrs etnis, e incluyó pcientes con distintos grdos de DE, etiologís (orgánic, psicogénic, mixt), y con vris fecciones comórbids, entre ells dibetes mellitus, hipertensión y otrs enfermeddes crdiovsculres. L myorí de los pcientes (>90%) informó un durción de DE de l menos 1 ño. El Estudio A se relizó principlmente en centros cdémicos. El Estudio B se relizó principlmente en consultorios comunitrios de urologí. En cd uno de estos 2 ensyos, de mostrron mejors clínic y estdísticmente significtivs en ls 3 vribles primris de eficci (consulte l Tbl 11). El efecto de en el trtmiento no disminuyó con el tiempo. Tbl 11: Criterio de vlorción y cmbio promedio desde el punto de referenci pr ls vribles de eficci primri en los dos ensyos primrios en los EE. UU. Estudio A Estudio B (N=49) (N=146) vlor p (N=48) (N=159) vlor p Puntución del dominio de FE Criterio de vlorción Cmbio desde el punto < <.001 de referenci Introducción del pene (SEP2) Criterio de vlorción 39% 62% 43% 77% Cmbio desde el punto 2% 26% <.001 2% 32% <.001 de referenci Mntenimiento de l erección (SEP3) Criterio de vlorción 25% 50% 23% 64% Cmbio desde el punto de referenci 5% 34% <.001 4% 44% <.001 Resultdos de l poblción generl con DE en ensyos fuer de los EE. UU. los 5 estudios primrios de eficci y seguridd relizdos en l poblción generl con DE fuer de los EE. UU. incluyeron 1112 pcientes, con un edd promedio de 59 ños (rngo de ños). L poblción fue 76% de blncos, 1% de negros, 3% de hispnos y 20% de otrs etnis, e incluyó pcientes con distintos grdos de DE, etiologís (orgánic, psicogénic, mixt), y con vris fecciones comórbids, entre ells dibetes mellitus, hipertensión y otrs enfermeddes crdiovsculres. L myorí de los pcientes (90%) informó un DE de l menos 1 ño. En estos 5 ensyos, 5, 10 y de mostrron mejors clínics y estdísticmente significtivs en ls 3 vribles primris de eficci (consulte ls Tbls 12, 13 y 14). El efecto de en el trtmiento no disminuyó con el tiempo. Tbl 12: Criterio de vlorción y cmbio promedio desde el punto de referenci pr el dominio de FE del IIEF en l poblción generl con DE en cinco ensyos primrios fuer de los EE. UU. 10 mg Estudio C Criterio de vlorción [Cmbio desde 15.0 [0.7] 17.9 [4.0] 20.0 [5.6] p=.006 p<.001 Estudio D Criterio de vlorción [Cmbio desde 14.4 [1.1] 17.5 [5.1] 20.6 [6.0] p=.002 p<.001 Estudio E Criterio de vlorción [Cmbio desde 18.1 [2.6] 22.6 [8.1] 25.0 [8.0] Estudio F Criterio de vlorción [Cmbio desde 12.7 [-1.6] 22.8 [6.8] p<.001 Estudio G Criterio de vlorción [Cmbio desde 14.5 [-0.9] 21.2 [6.6] 23.3 [8.0] L durción del trtmiento en el Estudio F fue de 6 meses Tbl 13: Promedio de ts de éxito trs el punto de referenci y cmbio desde el punto de referenci pr l pregunt 2 del SEP ( Logró introducir el pene en l vgin de su compñer? ) en l poblción generl con DE en cinco ensyos fundmentles fuer de los EE. UU. 10 mg Estudio C Criterio de vlorción [Cmbio desde 49% [6%] 57% [15%] 73% [29%] p=.063 p<.001 Tbl 13: Promedio de ts de éxito trs el punto de referenci y cmbio desde el punto de referenci pr l pregunt 2 del SEP ( Logró introducir el pene en l vgin de su compñer? ) en l poblción generl con DE en cinco ensyos fundmentles fuer de los EE. UU. (Cont.) 10 mg Estudio D Criterio de vlorción [Cmbio desde 46% [2%] 56% [18%] 68% [15%] p=.008 p<.001 Estudio E Criterio de vlorción [Cmbio desde 55% [10%] 77% [35%] 85% [35%] Estudio F Criterio de vlorción [Cmbio desde 42% [-8%] 81% [27%] p<.001 Estudio G Criterio de vlorción [Cmbio desde 45% [-6%] 73% [21%] 76% [21%] L durción del trtmiento en el Estudio F fue de 6 meses Tbl 14: Promedio de ts de éxito trs el punto de referenci y cmbio desde el punto de referenci pr l pregunt 3 del SEP ( Su erección duró lo suficiente pr tener un coito stisfctorio? ) en l poblción generl con DE en cinco ensyos fundmentles fuer de los EE. UU. 10 mg Estudio C Criterio de vlorción [Cmbio desde 26% [4%] 38% [19%] 58% [32%] p=.040 p<.001 Estudio D Criterio de vlorción [Cmbio desde 28% [4%] 42% [24%] 51% [26%] Estudio E Criterio de vlorción [Cmbio desde 43% [15%] 70% [48%] 78% [50%] Estudio F Criterio de vlorción [Cmbio desde 27% [1%] 74% [40%] p<.001 Estudio G Criterio de vlorción [Cmbio desde 32% [5%] 57% [33%] 62% [29%] L durción del trtmiento en el Estudio F fue de 6 meses Además, hubo mejors en los puntjes de dominio de FE, tss de éxito sobre l bse de ls pregunts 2 y 3 del SEP y mejors informds por el pciente en ls erecciones en todos los pcientes con DE de todos los grdos de grvedd de l enfermedd mientrs tomron, en comprción con el plcebo. Por lo tnto, en los 7 estudios primrios de eficci y seguridd, mostró mejors estdísticmente significtivs en l cpcidd de los pcientes de logrr un erección suficiente pr l penetrción vginl y de mntener l erección lo suficiente pr un coito exitoso, según l medición del cuestionrio del IIEF y los dirios del SEP. Resultdos de eficci en pcientes con DE y dibetes mellitus demostró ser eficz en el trtmiento de l DE en pcientes con dibetes mellitus. Se incluyeron pcientes con dibetes en los 7 estudios primrios de eficci en l poblción generl con DE (N=235) y en un estudio que evluó específicmente en pcientes con DE y con dibetes tipo 1 o tipo 2 (N=216). En este ensyo prospectivo letorizdo, controldo con plcebo, doble ciego, de diseño de grupos prlelos, demostró mejors clínic y estdísticmente significtivs en l función eréctil, según mediciones con el dominio de FE del cuestionrio del IIEF y ls pregunts 2 y 3 del dirio del SEP (consulte l Tbl 15). Tbl 15: Criterio de vlorción y cmbio promedio desde el punto de referenci pr ls principles vribles de eficci en un estudio en pcientes con DE y dibetes Puntución del dominio de FE Criterio de vlorción [Cmbio desde 10 mg (N=71) (N=73) (N=72) vlor p 12.2 [0.1] 19.3 [6.4] 18.7 [7.3] <.001 Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP

10 Tbl 15: Criterio de vlorción y cmbio promedio desde el punto de referenci pr ls principles vribles de eficci en un estudio en pcientes con DE y dibetes (Cont.) 10 mg (N=71) (N=73) (N=72) vlor p Introducción del pene (SEP2) Criterio de vlorción [Cmbio desde 30% [-4%] 57% [22%] 54% [23%] <.001 Mntenimiento de l erección (SEP3) Criterio de vlorción [Cmbio desde 20% [2%] 48% [28%] 42% [29%] <.001 Resultdos de eficci en pcientes con DE después de un prosttectomí rdicl demostró ser eficz pr trtr pcientes que desrrollron DE después de un prosttectomí rdicl bilterl con preservción de nervios. En 1 ensyo prospectivo letorizdo, controldo con plcebo, doble ciego, de diseño de grupos prlelos en est poblción (N=303), demostró mejors clínic y estdísticmente significtivs en l función eréctil, según mediciones con el dominio de FE del cuestionrio del IIEF y ls pregunts 2 y 3 del dirio del SEP (consulte l Tbl 16). Tbl 16: Criterio de vlorción y cmbio promedio desde el punto de referenci pr ls principles vribles de eficci en un estudio en pcientes que desrrollron DE después de un prosttectomí rdicl bilterl con preservción de nervios (N=102) (N=201) vlor p Puntución del dominio de FE Criterio de vlorción [Cmbio desde 13.3 [1.1] 17.7 [5.3] <.001 Introducción del pene (SEP2) Criterio de vlorción [Cmbio desde 32% [2%] 54% [22%] <.001 Mntenimiento de l erección (SEP3) Criterio de vlorción [Cmbio desde 19% [4%] 41% [23%] <.001 Resultdos de estudios pr determinr el uso óptimo de se relizron vrios estudios con el objetivo de determinr el uso óptimo de en el trtmiento de l DE. En uno de esos estudios, se determinó el porcentje de pcientes que informron erecciones exitoss en el plzo de 30 minutos desde l dosificción. En este ensyo letorizdo, doble ciego, controldo con plcebo, se signron 223 pcientes en form letori pr recibir plcebo, de 10 o. Con un cronómetro, los pcientes registrron el momento después de l dministrción de l dosis en el que obtuvieron un erección exitos. Un erección exitos se definió como l menos 1 erección en 4 intentos que derivó en un coito exitoso. A los 30 minutos o ntes, 35% (26/74), 38% (28/74) y 52% (39/75) de los pcientes en los grupos de plcebo, 10 y respectivmente, informron erecciones stisfctoris según lo definido nteriormente. Se relizron dos estudios pr evlur l eficci de en un momento determindo después de l dministrción de l dosis, específicmente ls 24 hors y ls 36 hors después de l dministrción. En el primero de esos estudios, 348 pcientes con DE fueron signdos letorimente pr recibir plcebo o de. Se nimó los pcientes relizr 4 intentos de coito en totl; 2 intentos debín ocurrir 24 hors después de l dministrción y 2 intentos completmente seprdos debín ocurrir ls 36 hors de l dministrción. Los resultdos demostrron un diferenci entre el grupo del plcebo y el grupo de en cd uno de los momentos especificdos previmente. A ls 24 hors, (específicmente entre 22 y 26 hors), 53/144 (37%) de los pcientes informron l menos 1 coito exitoso en el grupo de plcebo frente 84/138 (61%) en el grupo de de. A ls 36 hors, (específicmente entre 33 y 39 hors), 49/133 (37%) de los pcientes informron l menos 1 coito exitoso en el grupo de plcebo frente 88/137 (64%) en el grupo de de. En el segundo de estos estudios, se signó en form uniforme y letori 483 pcientes 1 de 6 grupos: 3 grupos de dosis diferentes (plcebo, 10 o de ) se les indicó que intentrn un coito en dos tiempos diferentes ( ls 24 y ls 36 hors después de l dministrción de l dosis). Se nimó los pcientes relizr 4 intentos seprdos con l dosis signd y en el punto de tiempo estblecido. En este estudio, los resultdos demostrron un diferenci estdísticmente significtiv entre el grupo del plcebo y los grupos de en cd uno de los puntos de tiempo especificdos previmente. A ls 24 hors, el porcentje promedio de intentos por pciente que logrron un coito exitoso fue de 42, 56 y 67% pr los grupos de plcebo, 10 mg de y de, respectivmente. A ls 36 hors, el porcentje promedio de intentos por pciente que obtuvieron un coito exitoso fue de 33, 56 y 62% pr los grupos de plcebo, 10 mg de y de, respectivmente pr uso dirio un vez l dí pr l DE Se evluron l eficci y l seguridd de pr uso dirio en el trtmiento de l disfunción eréctil en 2 ensyos clínicos de 12 semns de durción y 1 ensyo clínico de 24 semns de durción, en los que prticipó un totl de 853 pcientes., cundo se tomó un vez l dí, demostró ser eficz pr mejorr l función eréctil de hombres con disfunción eréctil (DE). se estudió en l poblción generl con DE en 2 estudios primrios de eficci y seguridd letorizdos, multicéntricos, doble ciegos, controldos con plcebo, con diseño de grupos prlelos, de 12 y 24 semns de durción, respectivmente. Uno de estos estudios se relizó en los Estdos Unidos y el otro se relizó en centros fuer de los EE. UU. Se relizó un estudio dicionl de eficci y seguridd en pcientes con DE que pdecín dibetes mellitus. se tomó un vez l dí en dosis que vriron entre 2.5 y 10 mg. No se restringió l ingest de limentos ni lcohol. El momento en que ocurrió l ctividd sexul no se vio restringido por el horrio en el que los pcientes tomron. Resultdos de l poblción generl con DE el ensyo primrio de eficci y seguridd en los EE. UU. incluyó un totl de 287 pcientes, con un edd promedio de 59 ños (rngo de ños). L poblción fue 86% de blncos, 6% de negros, 6% de hispnos y 2% de otrs etnis, e incluyó pcientes con distintos grdos de DE, etiologís (orgánic, psicogénic, mixt), y con vris fecciones comórbids, entre ells dibetes mellitus, hipertensión y otrs enfermeddes crdiovsculres. L myorí de los pcientes (>96%) informó un durción de DE de l menos 1 ño. El estudio primrio de eficci y seguridd relizdo fuer de los EE. UU. incluyó 268 pcientes, con un edd promedio de 56 ños (rngo de ños). L poblción fue 86% de blncos, 3% de negros, 0.4% de hispnos y 10% de otrs etnis, e incluyó pcientes con distintos grdos de DE, etiologís (orgánic, psicogénic, mixt), y con vris fecciones comórbids, entre ells dibetes mellitus, hipertensión y otrs enfermeddes crdiovsculres. El novent y tres por ciento de los pcientes informó un DE de l menos 1 ño. En cd uno de estos ensyos, relizdos sin tener en cuent el tiempo de l dosis y el momento del coito, demostró mejors clínics y estdísticmente significtivs en l función eréctil, según mediciones con el dominio de FE del cuestionrio del IIEF y ls pregunts 2 y 3 del dirio del SEP (consulte l Tbl 17). Cundo se tomó según ls instrucciones, fue eficz pr mejorr l función eréctil. En el estudio doble ciego de 6 meses, el efecto del trtmiento de no disminuyó con el tiempo. Tbl 17: Criterio de vlorción y cmbio promedio desde el punto de referenci pr ls principles vribles de eficci en dos estudios de pr uso dirio un vez l dí Estudio H Estudio I b Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP 2. (N=94) (N=96) (N=97) vlor p (N=54) (N=109) vlor p Puntución del dominio de FE Criterio de vlorción Cmbio desde el punto de referenci c 7.0 c < c <.001 Introducción del pene (SEP2) Criterio de vlorción 51% 65% 71% 52% 79% Cmbio desde el punto de referenci 5% 24% c 26% c < % 37% c <.001 Mntenimiento de l erección (SEP3) Criterio de vlorción 31% 50% 57% 37% 67% Cmbio desde el punto de referenci 10% 31% c 35% c < % 46% c <.001 Estudio de veinticutro semns relizdo en los EE. UU. b Estudio de doce semns relizdo fuer de los EE. UU. c Significtivmente diferente del plcebo desde el punto de vist estdístico. Resultdos de eficci en pcientes con DE y dibetes mellitus pr uso dirio un vez l dí demostró ser eficz en el trtmiento de DE en pcientes con dibetes mellitus. Se incluyeron pcientes con dibetes en mbos estudios en l poblción generl con DE (N=79). Un tercer ensyo letorizdo, multicéntrico, doble ciego, controldo con plcebo incluyó solo pcientes con DE con dibetes tipo 1 o tipo 2 (N=298). En este tercer ensyo, demostró mejors clínic y estdísticmente significtivs en l función eréctil, según mediciones con el dominio de FE del cuestionrio del IIEF y ls pregunts 2 y 3 del dirio del SEP (consulte l Tbl 18). Tbl 18: Criterio de vlorción y cmbio promedio desde el punto de referenci pr ls principles vribles de eficci en un estudio de pr uso dirio un vez l dí en pcientes con DE y dibetes 2. (N=100) (N=100) (N=98) vlor p Puntución del dominio de FE Criterio de vlorción Cmbio desde el punto de referenci <.001 Introducción del pene (SEP2) Criterio de vlorción 43% 62% 61% Cmbio desde el punto de referenci 5% 21% 29% <.001 Mntenimiento de l erección (SEP3) Criterio de vlorción 28% 46% 41% Cmbio desde el punto de referenci 8% 26% 25% <.001 Significtivmente diferente del plcebo desde el punto de vist estdístico. 14.3, pr uso dirio un vez l dí en cso de hiperplsi benign de l próstt (HBP) Se evluron l eficci y l seguridd de pr uso dirio un vez l dí pr el trtmiento de los signos y síntoms de l HBP en 3 estudios de eficci y seguridd letorizdos, multincionles, doble ciegos, controldos con plcebo, con diseño prlelo, de 12 semns de durción. Dos de estos estudios se relizron en hombres con HBP y un estudio en específico se relizó en hombres con DE y HBP [consulte Estudios clínicos (14.4)]. En el primer estudio (Estudio J), 1058 pcientes fueron designdos de form letori pr recibir 2.,, 10mg o pr uso dirio un vez l dí o plcebo. En el segundo estudio (Estudio K), 325 pcientes fueron designdos de form letori pr recibir pr uso dirio un vez l dí o plcebo. L poblción complet del estudio fue 87% blnco, 2% negro, 11% otrs rzs; el 15% fue de origen étnico hispno. Se incluyeron pcientes con vris fecciones comórbids, como l dibetes mellitus, hipertensión y otrs enfermeddes crdiovsculres. El criterio de vlorción de eficci primrio en los dos estudios que evluron el efecto de pr los signos y síntoms de l HBP fue l Puntución Interncionl de los Síntoms Prostáticos (IPSS por sus sigls en inglés), un cuestionrio que brc cutro semns y que se dministró l comienzo y l finl del período de prueb del plcebo y posteriormente en ls visits de seguimiento después de l letorizción. L IPSS evlú l grvedd de los síntoms de irritbilidd (frecuenci, urgenci y nocturi) y obstructivos

11 (vcido incompleto, detenerse o comenzr, flujo débil y empujr o hcer fuerz), con puntuciones de 0 35; ls puntuciones más lts representn un myor severidd. El índice de flujo urinrio máximo (Q mx ), un medid objetiv del flujo de orin, se evluó como criterio de vlorción secundrio de eficci en el Estudio J y como criterio de vlorción de seguridd en el Estudio K. Los resultdos pr los pcientes con HBP con síntoms de moderdos severos y un promedio de edd de 63.2 ños (rngo de 44 87), que recibieron un dosis de 5mg pr uso dirio un vez l dí o plcebo (N=748) en los Estudios J y K se muestrn en l Tbl 19 y ls Figurs 5 y 6, respectivmente. En cd uno de estos 2 ensyos, pr uso dirio un vez l dí, dio como resultdo un mejorí estdísticmente significtiv en el IPSS totl en comprción con el plcebo. El promedio totl de IPSS mostró un disminución prtir de l primer observción progrmd (4 semns) en el Estudio K y se mntuvo disminuido durnte ls 12 semns. Tbl 19: Cmbios promedio de IPSS en pcientes con HBP en dos estudios de pr uso dirio un vez l dí Estudio J Estudio K (N=205) (N=205) vlor p (N=164) (N=160) vlor p Puntución totl de síntoms (IPSS) Punto de referenci Cmbio desde el punto de referenci l semn < Cmbio desde el punto de referenci en l puntución totl de IPSS Cmbio desde el punto de referenci en l puntución totl de IPSS * p< Durción del trtmiento (semns) Figur 5: Cmbios promedio de IPSS en pcientes con HBP por visit en Estudio J * * p< Durción del trtmiento (semns) Figur 6: Cmbios promedio de IPSS en pcientes con HBP por visit en el Estudio K En el Estudio J, el efecto de pr uso dirio un vez l dí en el índice del flujo urinrio máximo (Q mx ), se evluó como un criterio de vlorción de eficci secundrio. El promedio Q mx umentó desde el punto de referenci en el trtmiento y en los grupos con plcebo ( : 1.6 ml/seg, plcebo: 1.2 ml/seg); sin embrgo, estos cmbios no fueron significtivmente diferentes entre los grupos. En el Estudio K, el efecto de pr uso dirio un vez l dí en el Q mx se evluó como criterio de vlorción de seguridd. El promedio Q mx umentó desde el punto de referenci en el trtmiento y en los grupos con plcebo ( : 1.6 ml/seg, plcebo: 1.1 ml/seg); sin embrgo, estos cmbios no fueron significtivmente diferentes entre los grupos. Resultdos de eficci en pcientes con HBP que comienzn trtmiento con y Finsterid pr uso dirio un vez l dí comenzd junto con finsterid demostró ser eficz * * pr el trtmiento de los signos y síntoms de l HBP en hombres con hipertrofi prostátic benign (>30 cc) hst por 26 semns. Este estudio dicionl doble ciego de diseño prlelo de 26 semns de durción signó l zr 696 hombres inicir trtmiento con de con de finsterid o plcebo con de finsterid. L poblción del estudio tení un edd promedio de 64 ños de edd (rngo 46-86). Se incluyeron pcientes con múltiples fecciones comórbids, como disfunción eréctil, dibetes mellitus, hipertensión y otrs enfermeddes crdiovsculres. con finsterid demostró un mejor estdísticmente significtiv en los signos y síntoms de l HBP en comprción con plcebo con finsterid, según l medición de l IPSS totl ls 12 semns, el criterio de vlorción primrio del estudio (consulte l Tbl 20). Los criterios de vlorción secundrios clve demostrron mejors en l IPSS totl comenzndo con l primer observción progrmd ls 4 semns ( 4.0, plcebo 2.3: p<.001) y l puntución permneció disminuid durnte ls 26 semns ( 5.5, plcebo 4.5; p=.022). Sin embrgo, l mgnitud de l diferenci del trtmiento entre plcebo/finsterid y /finsterid disminuyó de 1.7 puntos en l semn en l semn 26, tl como se muestr en l Tbl 20 y en l Figur 7. Se desconoce el beneficio de después de ls 26 semns. Tbl 20: Promedio totl de cmbios de IPSS en pcientes con HBP en el Estudio de pr uso dirio un vez l dí junto con finsterid y finsterid y finsterid Diferenci en el trtmiento n (N=350) n (N=345) Vlor p b Puntución totl de síntoms (IPSS) Vlor de referenci c Cmbio desde el vlor de <.001 referenci hst l semn 4 b Cmbio desde el vlor de referenci hst l semn 12 b Cmbio desde el vlor de referenci hst l semn 26 b Poblción generl de ITT b Modelo mixto pr mediciones repetids. c Promedio sin juste. Semns de trtmiento Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Cmbios promedio mínimos cudrdos desde inicio p<0.001 b p< Tdlfil/Finsterid /Finsterid Diferenci trtmiento mínimos cudrdos -7.0 Figur 7: Promedio totl de cmbios de IPSS por visit en pcientes con HBP que tomn pr uso dirio un vez l dí junto con finsterid En los 404 pcientes que tenín DE y HBP l inicio, se evluron los cmbios en l función eréctil como criterios de vlorción secundrios clve usndo el dominio de FE del cuestionrio de IIEF. Se compró con finsterid (N=203) con plcebo con finsterid (N=201). Un mejor estdísticmente significtiv desde el punto de referenci (/finsterid 13.7, plcebo/finsterid 15.1) se observó en l semn 4 (/finsterid 3.7, plcebo/finsterid 1.1; p<.001), semn 12 (/finsterid 4.7, plcebo/finsterid 0.6; p<.001), y semn 26 (/finsterid 4.7, plcebo/finsterid 0.0; p<.001). 14.4, pr uso dirio un vez l dí pr l DE y l HBP Se evluron l eficci y l seguridd de pr uso dirio un vez l dí pr el trtmiento de l DE y los signos y síntoms de l HBP en pcientes con mbs fecciones en un estudio controldo con plcebo, multincionl, doble ciego y con diseño prlelo, en el que fueron designdos en form letori 606 pcientes pr recibir 2., pr uso dirio un vez l dí o plcebo. L grvedd de l DE oscilo de leve sever y l grvedd de l HBP oscilo de moderd sever. L poblción complet del estudio tení un edd promedio de 63 ños (rngo de 45 83) y un 93% ern blncos, un 4% negros, un 3% de otrs rzs; un 16% ern de origen étnico hispno. Se incluyeron pcientes con vris fecciones comórbids, como l dibetes mellitus, hipertensión y otrs enfermeddes crdiovsculres. En este estudio, los criterios de vlorción coprimrios fueron el IPSS totl y l función eréctil (FE) del puntje del Índice Interncionl de Función Eréctil (IIEF, por sus sigls en inglés). Uno de los criterios de vlorción clve secundrios en este estudio fue l pregunt 3 del dirio de perfil del encuentro sexul (SEP3). El momento en que ocurrió l ctividd sexul no se vio restringido por el horrio en el que los pcientes tomron. Los resultdos de eficci en pcientes con DE y HBP, que recibieron pr uso dirio un vez l dí o plcebo (N=408) se muestrn en ls Tbls 21 y 22, y l Figur 8. pr uso dirio un vez l dí dio como resultdo mejorís estdísticmente significtivs en el IPSS totl y en el dominio de FE del cuestionrio IIEF., pr uso dirio un vez l dí, tmbién dio como resultdo un mejorí estdísticmente significtiv en SEP3. 2., no dio como resultdo un mejorí estdísticmente significtiv en IPSS totl b

12 Tbl 21: Cmbios promedio de IPSS y del dominio de IIEF FE en el estudio de pr uso dirio un vez l dí en pcientes con DE y HBP vlor p Puntución totl de síntoms (IPSS) (N=193) (N=206) Punto de referenci Cmbio desde el punto de referenci l semn <.001 Puntución del dominio de FE (IIEF FE) (N=188) (N=202) Punto de referenci Criterio de vlorción Cmbio desde el punto de referenci l semn <.001 Tbl 22: Cmbios promedio de l pregunt 3 del SEP en el estudio de pr uso dirio un vez l dí en pcientes con DE y HBP (N=187) (N=199) vlor p Mntenimiento de l erección (SEP3) Punto de referenci 36% 43% Criterio de vlorción 48% 72% Cmbio desde el punto de referenci l semn 12 12% 32% <.001 pr uso dirio un vez l dí, dio como resultdo un mejorí en l puntución totl de IPSS en l primer observción progrmd (segund semn) y durnte ls 12 semns del trtmiento (consulte l Figur 8). Cmbio desde el punto de referenci en l puntución totl de IPSS mg * p< Durción del trtmiento (semns) Figur 8: Cmbios promedio de IPSS en pcientes con DE/HBP por visit en el Estudio L En este estudio, el efecto de pr uso dirio un vez l dí en el Q mx, se evluó como criterio de vlorción de seguridd. El promedio Q mx umentó desde el punto de referenci en el trtmiento y en los grupos con plcebo ( : 1.6 ml/seg, plcebo: 1.2 ml/seg); sin embrgo, estos cmbios no fueron significtivmente diferentes entre los grupos. 16 SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 16.1 Suministro (tdlfil) se suministr de ls siguientes forms: Cutro concentrciones de tblets con form de lmendr se encuentrn disponibles en diferentes tmños y distints tonliddes de mrillo, y se suministrn en los siguientes tmños de empque: Tblets de 2. grbds con C 2 1/2 Blísters de 2 x 15 NDC Tblets de grbds con C 5 Frscos de 30 NDC Blísters de 2 x 15 NDC Tblets de 10 mg grbds con C 10 Frscos de 30 NDC Tblets de grbds con C 20 Frscos de 30 NDC Almcenmiento Almcenr 25 C (77 F); se permiten fluctuciones de entre 15º-30 C (59º-86 F) [consulte Tempertur mbiente controld de l USP]. Mntener fuer del lcnce de los niños. 17 INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE Consulte l etiquet pr el pciente probd por l FDA (Informción pr el pciente) Nitrtos Los médicos deben nlizr con los pcientes ls contrindicciones de con el uso regulr y/o intermitente de nitrtos orgánicos. Se debe sesorr los pcientes que el uso concomitnte de con nitrtos puede cusr un disminución repentin de l presión snguíne niveles no seguros, dndo como resultdo mreos, síncope o incluso un tque l corzón o un derrme cerebrl. * Los médicos deben hblr con los pcientes sobre l cción decud en cso de que experimenten dolor de ngin de pecho que requier nitroglicerin después de tomr. En tles pcientes, que hyn tomdo y en los que l dministrción de nitrto se estime médicmente necesri pr un situción de riesgo vitl, deberín hber trnscurrido por lo menos 48 hors después de l últim dosis de ntes de que se considere l dministrción de nitrto. En dichs circunstncis, los nitrtos se deben seguir dministrndo solo bjo tent supervisión médic con el seguimiento hemodinámico correspondiente. Por lo tnto, los pcientes que experimenten dolor de ngin de pecho después de tomr deben buscr tención médic inmedit [consulte Contrindicciones (4.1) y Advertencis y precuciones (5.1)] Considerciones crdiovsculres Los médicos deben considerr el posible riesgo crdíco de l ctividd sexul en pcientes con enfermeddes crdiovsculres preexistentes. Los médicos deben consejr los pcientes que experimenten síntoms l inicio de l ctividd sexul que se bstengn de seguir relizándol y que busquen tención médic inmedit [consulte Advertencis y precuciones (5.1)] Uso concomitnte con fármcos que disminuyen l presión snguíne Los médicos deben nlizr con los pcientes l posibilidd de que umente el efecto reductor de l presión snguíne de los bloquedores lf y los medicmentos ntihipertensivos [consulte Advertencis y precuciones (5.6), Intercciones entre fármcos (7.1) y Frmcologí clínic (12.2)] Potencil de intercciones entre fármcos l tomr pr uso dirio un vez l dí Los médicos deben nlizr con los pcientes ls implicciones clínics de l exposición continu l tdlfil cundo recetn pr uso dirio un vez l dí, especilmente el potencil de intercciones con los medicmentos (p. ej., nitrtos, bloquedores lf, ntihipertensivos e inhibidores potentes del citocromo P450 3A4) y con el consumo considerble de lcohol. [consulte Dosificción y dministrción (2.7), Advertencis y precuciones (5.6), Intercciones entre fármcos (7.1, 7.2) Frmcologí clínic (12.2) y Estudios clínicos (14.2)] Pripismo H hbido informes poco frecuentes de erecciones prolongds que se mntienen durnte más de 4 hors y pripismo (erecciones doloross de más de 6 hors de durción) pr est clse de compuestos. Si el pripismo no se trt inmeditmente, puede provocr dño irreversible en el tejido eréctil. Los médicos deben consejr los pcientes que presenten un erección que dure más de 4 hors, se doloros o no, que busquen tención médic de urgenci Pérdid repentin de l visión Los médicos deben consejr los pcientes que dejen de usr todos los inhibidores de l PDE5, incluido, y que busquen tención médic en cso de un repentin pérdid de l visión en uno o en mbos ojos. Tl evento puede ser un señl de neuroptí óptic isquémic nterior no rterític (NOIANA), un cus de disminución de l visión, incluid l posible pérdid permnente de l visión, que se h informdo en muy pocs ocsiones posteriores l comercilizción en socición temporl con el uso de todos los inhibidores de l PDE5. No es posible determinr si estos eventos se relcionn directmente con el uso de inhibidores de l PDE5 o otros fctores. Los médicos deben hblr con los pcientes sobre el riesgo myor de NOIANA en ls persons que y hn experimentdo NOIANA en un ojo. Los médicos tmbién deben hblr con los pcientes sobre el riesgo myor de NOIANA en l poblción generl en pcientes con un disco óptico pequeño con un borde no definido y levemente protubernte, unque l evidenci no es suficiente pr respldr l selección de futuros usurios de inhibidores de l PDE5, incluido, pr est condición poco común. [consulte Advertencis y Precuciones (5.4) y Recciones Adverss (6.2)] Pérdid repentin de l udición Los médicos deben consejr los pcientes que dejen de tomr inhibidores de l PDE5, incluido, y que busquen tención médic inmeditmente en cso de un repentin disminución o pérdid de l udición. Estos eventos, que pueden estr compñdos por tinnitus y mreos, se hn informdo en socición temporl con l ingest de inhibidores de l PDE5, incluido. No es posible determinr si estos eventos se relcionn directmente con el uso de inhibidores de l PDE5 o con otros fctores [consulte Recciones dverss (6.1, 6.2)] Alcohol Los pcientes deben tener conocimiento de que tnto el lcohol como, un inhibidor de l PDE5, ctún como vsodiltdores leves. Cundo los vsodiltdores leves se tomn en combinción, se pueden incrementr los efectos reductores de l presión snguíne de cd compuesto individul. Por lo tnto, los médicos deben informr los pcientes que el consumo considerble de lcohol (p. ej., 5 uniddes o más) en combinción con puede incrementr l posibilidd de signos y síntoms ortostáticos, incluido el umento de l frecuenci crdíc, l disminución de l presión snguíne de pie, mreos y dolor de cbez [consulte Advertencis y precuciones (5.9), Intercciones entre fármcos (7.1) y Frmcologí clínic (12.2)] Enfermedd de trnsmisión sexul El uso de no ofrece protección contr ls enfermeddes de trnsmisión sexul. Se debe considerr el sesormiento los pcientes sobre ls medids necesris pr protegerse contr ls enfermeddes de trnsmisión sexul, incluido el Virus de Inmunodeficienci Humn (VIH) Administrción recomendd Los médicos deben dr instrucciones los pcientes sobre cómo dministrrse decudmente y sí permitir un uso óptimo. En el cso de pr usr según se necesrio en hombres con DE, se les debe indicr los pcientes que tomen un tblet l menos 30 minutos ntes de l ctividd sexul previst. En l myorí de los pcientes, l cpcidd de mntener un coito se ve mejord por hst 36 hors. En el cso de pr uso dirio un vez l dí en hombres con DE o DE/HBP, se les debe indicr los pcientes que tomen un tblet proximdmente l mism hor todos los dís, independientemente de cuándo ocurr l ctividd sexul. es eficz pr mejorr l función eréctil durnte el trnscurso de l terpi. En el cso de pr uso dirio un vez l dí en hombres con HBP, se les debe indicr los pcientes que tomen un tblet proximdmente l mism hor todos los dís. Fech de revisión 04/2014 Comercilizdo por: Lilly USA, LLC Indinápolis, IN 46285, EE. UU. Copyright 2003, 2014, Eli Lilly nd Compny. Todos los derechos reservdos. PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP Tblets de (tdlfil), pr uso orl PV 6606 AMP