Ejercicio físico, miokinas y salud: el músculo como órgano endocrino

Transcripción

1 Ejercicio físico, miokinas y salud: el músculo como órgano endocrino Hola de nuevo. Hoy viernes volveremos sobre el papel del músculo en la homeostasis energética, esta vez como tejido productor de mensajeros endocrinos capaces de modular la respuesta a la insulina en tejidos periféricos. Hablamos de las ya celebres miokinas, entre ellas la irisina, que, como la adiponectina del adiposo o la osteocalcina del hueso, parece tener un importante rol en la modulación sistémica de la sensibilidad a la insulina. La profesora danesa del Centro de Inflamación y Metabolismo de Copenhague, Bente Pedersen, comenzaba su presentación aludiendo los beneficios del ejercicio físico para la salud. Es ampliamente conocido que el ejercicio físico regular protege contra la diabetes, el riesgo cardiovascular, el cáncer y la enfermedad en general. La gente activa físicamente vive una media de 5 años más que los sedentarios y su esperanza de vida sin problemas de salud puede superar en más de 8 la de las personas que no hacen ejercicio de forma regular. Los estudios dirigidos por esta doctora danesa demuestran que la inactividad física, aún durante cortos periodos de tiempo, provoca un aumento en la adiposidad abdominal y contribuye en la pérdida de capacidades cognitivas. El componente inflamatorio crónico que acontece con la edad y numerosos trastornos médicos está caracterizado por el aumento circulante de las concentraciones del factor de necrosis tumoral α, la proteína C-reactiva y las interleukinas 1, 6 y 8 entre otras. TNF-α, por ejemplo, es un factor rigurosamente pro-inflamatorio, capaz de incidir sobre el metabolismo y provocar resistencia a la insulina en el músculo y el tejido adiposo. El papel de la interleukina 6 es, sin embargo, bastante más controvertido. En humanos, las concentraciones circulantes de IL-6 pueden estar o no asociadas con la resistencia a la insulina. En animales sanos la inoculación de IL-6 recombinante no provoca problemas metabólicos, siempre y cuando nos ajustemos a concentraciones dentro de la normalidad fisiológica. Tratamientos in vitro e in vivo con IL-6 demuestran que esta miokina aumenta el consumo de glucosa y la oxidación de ácidos grasos a través de la activación de AMPK. Esta activación está mediada por el AMP cíclico y la ratio AMP:ATP. La capacidad de IL-6 para activar esta vía, aumentar el trasporte de glucosa e inducir la vía OXPHOS, acercan la actividad de esta molécula a la de la leptina en el tejido adiposo, que también es capaz de activar AMPK. De hecho, los ratones modificados genéticamente para ser deficientes en IL-6 desarrollan obesidad e intolerancia a la glucosa.

2 La IL-6 fue la primera miokina identificada en la fibra contráctil, reconocida como tal hace ya más de una década. Es capaz tanto de ejercer efectos locales como de actuar como efector endocrino en órganos distantes. Dado que el tejido muscular es el de mayor peso específico en el cuerpo humano, su consideración como órgano endocrino y efector metabólico abría por aquel entonces todo un abanico de posibilidades. Nacían las miokinas. El incremento circulante de IL-6 durante el ejercicio físico es un hecho demostrado, así como la aparición del receptor agonista para IL-1 y IL-10, ambos con propiedades anti-inflamatorias. La IL-6 en el músculo está condicionada por el calcio intracelular y las MAP kinasas y desvinculada de las rutas inflamatorias, a diferencia de la señal que representa en macrófagos y otras células inmunes, caracterizada por la activación de NFΚB. La IL-6 circulante aumenta de forma exponencial durante el ejercicio físico hasta llegar a multiplicar por 100 sus concentraciones basales. El pico de este crecimiento se alcanza poco después de empezar la actividad física y cae rápidamente cuando finaliza. Considerada proinflamatoria, el incremento agudo de IL-6 durante el ejercicio físico se explicaba inicialmente a través de la rotura de fibras musculares. Más tarde se demostró que este incremento era independiente del daño tisular que, por lo demás, puede llegar a retardarlo. El ejercicio físico, a diferencia de la sepsia, no incrementa la producción de citokinas proinflamatorias como TNF-α o IL-1β, pero sí condiciona la aparición de IL-6, IL-10 y el

3 receptor de TNF soluble. Los estudios de la Dra. Pedersen demuestran de forma fehaciente que los tratamientos con IL-6 recombinante en humanos sanos, así como el ejercicio físico y la activación de fibras contráctiles, reduce la presencia de TNF-α, aún en presencia de un agente proinflamatorio como el lipopolisacárido bacteriano. La tesis de la Dra. Pedersen en lo referente a IL-6 contrasta con la posición de otros autores que asocian esta citokina con la inflamación sistémica, característica inherente al trastorno metabólico. De hecho, altas concentraciones sistémicas de IL-6 pueden tener un efecto negativo, pero su bloqueo repercute sobre la homeostasis energética. En este sentido, debe valorarse la naturaleza precisa de la secreción de IL-6 y el contexto en que un aumento o disminución de este factor se produce para evaluar correctamente si juega un papel beneficioso para la salud. En este contexto, la autora mostraba algunos datos ciertamente interesantes, derivados de un estudio vigente que recupera líneas de investigación más antiguas. Según estos datos, el bloqueo de IL-6 puede favorecer la progresión del cáncer, mientras que el ejercicio físico y el aumento de la IL-6 circulante puede reducir el tamaño de un tumor. Durante la ponencia, la investigadora habló también de la IL-15, otra miokina con propiedades anabólicas para el músculo y la capacidad de reducir los depósitos de tejido adiposo visceral. En dos estudios independiente, el grupo de la Dra. Pedersen demostraba que el ejercicio sostenido (pero no el agudo) inducía un aumento del 40% en la expresión de la IL-15 muscular. La sobreexpresión de IL-15 en modelos murinos aumenta el volumen muscular y el tejido adiposo subcutáneo y reduce los depósitos adiposos viscerales.

4 Aún entre las miokinas e insistiendo en las ventajas de una vida físicamente activa, el siguiente ponente, el doctor sueco Pontus Boström, introducía y caracterizaba la irisina, también una miokina producida por el músculo esquelético en respuesta al ejercicio físico y sometida a intenso debate entre los biólogos moleculares a raíz de su naturaleza esquiva. La irisina resulta de la activación proteolítica de su precursor, la proteína contenedora de un dominio fibronectina FNDC5, una proteína transmembrana de tipo I descubierta en el 2002, abundante en células musculares y cuya secuencia genética está altamente conservada a lo largo del árbol filogenético.

5 Sobre la presencia fisiológica de esta hormona en el plasma, el grupo del Dr. Boström distinguía concentraciones circulantes entorno los 40 nm en ratones. Estas concentraciones eran altamente dependientes de la actividad PGC1-α en el músculo, cuya inhibición podía provocar caídas de más del 70% en la presencia circulante. Por otro lado, el ejercicio físico podía aumentar en un 60% la presencia de irisina en el plasma de roedores, y más de 2 veces en humanos. Por otro lado, altas concentraciones de irisina circulante protegen contra la obesidad inducida mediante dietas ricas en grasas y sus comorbilidades más comunes. De hecho, la sobreexpresión de irisina reducía el peso y mejoraba la sensibilidad a la insulina en ratones alimentados con dietas ricas en grasas. En lo referente a humanos, existen estudios que describen una disminución significativa en las concentraciones de irisina en el plasma y la expresión del gen codificante para FNDC5 en el músculo de pacientes diabéticos. La estabilidad del FNDC5 y la irisina plantea algunas dudas sobre su estudio y su potencial utilidad terapéutica. Estos autores reconocían la presencia de un homólogo muy interesante, no tan abundante en el músculo esquelético y el corazón, pero bastante prevalente en el hígado, el FNDC4, que no está regulado por el ejercicio físico pero si por la alimentación. El FNDC4 es significativamente más estable que su análogo y, según los resultados presentados por este autor, tiene también interesantes propiedades beneficiosas. Se trataría de la irisina 2. Finalmente, el autor repasaba el papel de la proteína G asociada a receptor GPR116, que juga un papel crítico en el control de la biología del adipocito y la homeostasis energética sistémica, y que actúa como único receptor conocido tanto para la irisina 1 como para la 2. En definitiva, queda mucho por aprender sobre la irisina y las demás miokinas, y sobre como el ejercicio físico nos protege contra los trastornos asociados a nuestro estilo de vida y sus complicaciones. Tanto por nuestro interés personal como por el profesional, seguiremos atentos a los trabajos de estos prolíficos autores. Hasta aquí el resumen de algunos de los aspectos tratados durante este congreso. Aprovecho para agradecer a la SED y a KeyPoints la posibilidad de formar parte de este estimulante proyecto. Espero haber sabido transmitir a mis compañeros una pequeña parte de lo que aquí hemos estado aprendiendo. Muchas gracias a todos por vuestra atención y hasta la próxima.