Reconocimiento y señalización celular. Dra. Carmen Aída Martínez

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1 Reconocimiento y señalización celular Dra. Carmen Aída Martínez

2 Elementos para la comunicación Célula transmisora Transmisor o ligando (mensajero) Receptor Célula Blanco o Diana

3 AMBIENTE Cambios Estimulos Célula Mensaje Señal Célula Lejana Vecina Productora Blanco Ella misma Respuesta Modificación de algún aspecto funcional

4 Tipos de comunicación Dependen de la distancia entre la célula productora y la célula blanco Local Parácrina Sináptica Autócrina A distancia Endócrina Neuroendócrina

5 Señal endocrina Acción sobre células blanco distantes (incluso metros) Mensajero viaja a través de la sangre, desde el sitio de síntesis hasta la célula blanco Ej. GH, insulina, progesterona, tiroxina, epinefrina

6 Señal paracrina Moléculas liberadas por una célula, que afectan a células en la proximidad inmediata Ej. Neurotransmisores sinápticos (impulso nervioso) y factores del crecimiento (hígado y piel)

7 Señal autocrina Moléculas de secreción para autocomunicación celular Células responden a moléculas que ellas mismas producen Ej. Factores tróficos, masas tumorales

8 Señal yuxtacrina Proteínas ancladas en superficie de la membrana plasmática de una célula, interaccionan con receptores en superficie de célula adyacente Ej. Factor de crecimiento

9 Tipos de Mensajeros Primeros Mensajeros Neurotransmisores Hormonas Factores de Crecimiento Mediadores locales (oxido nítrico) Segundos Mensajeros Calcio GMPc / AMPc DAG IP3

10 MENASAJEROS QUÍMICOS ligandos Moléculas con características químicas diversas (péptidos, proteínas, complejos proteicos, derivados de aminoácidos, compuestos esteroideos y compuestos derivados del ácido araquidónico) que transportan un mensaje teniendo que unerse a una celula diana a traves de un receptor, el cual debe ser descifrado, originado un cambio en su comportamiento o estructura.

11 Secreción Fagositosis Apoptosis Proliferación Exocitosis

12 Tipos de ligandos Moléculas lipofílicas Moléculas hidrofílicas Moléculas lipofílicas con receptores de superficie

13 Moléculas lipofílicas Difunden a través de la MP Interactúan con receptores del citosol o del núcleo Forman complejos que o transcripción de genes Crecimiento y diferenciación de tejidos (efecto largo) Usa proteínas transportadoras Ej. Hormonas esteroideas (cortisol, progesterona, estradiol, testosterona) Tiroxina Derivados del ácido retinoico

14 Moléculas hidrofílicas No difunden a través de la membrana Interactúan con receptores en la superficie celular Modifican actividad de una o más enzimas en la célula Efecto rápido y de corta duración Ej. Insulina (péptido) Hormona del crecimiento (proteína) Acetilcolina (molécula cargada) Epinefrina, histamina, serotonina y dopamina (derivados de aminoácidos)

15 Moléculas lipofílicas con receptores de superficie Mediadores locales Agregación plaquetaria (coagulación) Ej. Prostaglandinas (derivadas del ácido araquidónico)

16 receptores Estructuras que reconocen al mensajero extracelular y traducen el mensaje al ambiente intracelular Generalmente son proteínas localizadas en: Superficie de la célula blanco Citosol Núcleo Respuesta celular: interacción ligando con un receptor específico

17 Receptores de memrana Receptores con actividad enzimática Receptores acoplados a proteína G Receptores sin actividad enzimática, asociados a proteínas citosólicas Receptores accesorios o correceptores

18 Receptores con actividad de Canal

19 RECEPTORES PROTEINA TIROSINA QUINASA FUNCION. Fosforilan las proteínas sustrato en los residuos de tirosina, involucrados en el control del crecimiento y de la diferenciación celular.

20 Mecanismo del receptor proteína tirosina quinasa Dimerización del receptor inducido por ligando que conduce a la autofosforilación del receptor. Incrementa la actividad proteína cinasa del receptor. La fosforilación de los residuos de tirosina que no pertenecen al dominio catalítico genera sitios de unión para otras proteínas transmitiendo la señal al interior de la célula.

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22 Receptores asociados a Proteína G Proteínas que unen nucleótidos de guanina, denominadas Proteínas G, son transmembranales y están conformadas por un promedio de 450 aminoácidos. Se han identificado más de mil receptores asociados a Proteínas G.

23 3 Familias Principales de Proteínas G I Gs α activa adenil cliclasa, activa canales de Ca 2+ Golf α activa adenil cliclasa en neuronas sensoriales olfactorias II Gi α inhibe adenil cliclasa Βγ activa canales de K + Go βγ activa canales de K + ; inactiva canales de Ca 2+ α y βγ activa fosfolipasa C-β Gt (transducina)α activa la fosfodiesterasa del cgmp en los fotorreceptores de los bastones de los vertebrados III Gq α activa a la fofolipasa C-β

24 ESTRUCTURA DE LA PROTEINA G Conformada por tres subunidades (a, b, g). La proteína G heterotrimérica, la subunidad a se une a guanina, que es la que regula la actividad de proteína G. a GDP g b

25 MECANISMO DE ACCION DE LA PROTEINA G La unión del ligando EC, induce cambios conformacionales que permiten al dominio citosólico del receptor unirse a una Proteína G, en la cara interna de la membrana. Esto estimula la liberación del GDP a GTP, unido la subunidad a al GTP se activa y se disocia de la subunidad b, g, que permanecen unidas.

26 MECANISMO DE ACCION DE LA PROTEINA G Algunas de las subunidades interaccionan con dianas específicas para mediar respuesta intracelular. La subunidad a posee actividad GTPasa, se disocia GTP a GDP, la subunidad a unida nuevamente a GDP, se reasocia con complejo bg lista para otro ciclo.

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29 Receptores de Citoquinas Activados por la mayoría de citoquinas (interleuquina 2 y eritropoyetina) y algunas hormonas (GH) Los domininios citosólicos asociados a proteínas tirosina-cinasas no receptoras que se activan con la unión del ligando

30 Receptores asociados a otras actividades enzimaticas Existen varios tipos: Proteína tirosinfosfatasa Proteína serina/treonina cinasa Receptores de membrana Guanilato ciclasa

31 Receptores citosolicos Ligandos: Cortisol, hormonas esteroideas (sexuales y mineralocorticoides), hormonas tiroideas, retinoides y vitamina A Receptor migra al núcleo y regulan la transcripción de genes blanco Reconocen secuencias de ADN específicas

32 Receptores nucleares Receptores de retinoides se encuentran en el núcleo Respuesta 1o. Transcripción de genes Respuesta 2o. Productos de estos genes activan otros genes

33 Segundos mensajeros Moléculas pequeñas que acarrean la información codificada por los mensajeros extracelulares hacia blancos intracelulares Responsables de la respuesta biológica Rápido y continuo reciclaje Vida media corta Sus acciones son: activar o inhibir enzimas abrir o cerrar canales iónicos transcripción de genes activar proteínas

34 Segundos mensajeros Se encuentran dentro de las células Pueden formarse en el momento que se requieran Algunos ingresan a las células como el Calcio Los principales son: AMP cíclico GMP cíclico Calcio Trifosfato de inositol Diacil glicerol Oxido nitrico

35 Ampc Su concentración cambia en cuestión de segundos Epinefrina a receptores b-adrenérgicos activa adenilato ciclasa (G s ) Epinefrina a receptores a-adrenérgicos la inhibe Activa a la PKA Sustratos de PKA difieren en las distintas células: Hígado: glucogenólisis Corazón: frecuencia y fuerza contracción Activa transcripción de genes específicos (somatostatina) Fosfodiestearasa del AMPc

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37 GMP cíclico El GMPc se sintetiza a partir del GTP por la guanilato ciclasa y es degradado a GMP por la fosfodiesterasa. El GMPc ejerce su función a través de una proteína quinasa dependiente de GMPc, aunque también puede actuar sobre otras dianas, como los canales iónicos.

38 Calcio 2+ El mecanismo de acción de este ion tiene que ver con la diferencia de concentración intra y extra celular que existe del mismo. Cuando alguna señal abre transitoriamente los canales de calcio, el nivel de Ca 2+ en citosol aumenta activando a proteínas que responden a este ion. La mayoría de los efectos del calcio están mediados por fosforilaciones proteicas catalizadas por las proteínas cinasas dependientes de Ca 2+ /calmodulina conocidas como CaM.

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40 Inositol fosfato ip 3 Ligando se une a receptor de membrana asociado a proteína G Se activa el efector fosfolipasa C: Fosfatidilinositol de membrana a inositol trifosfato IP 3 y diacilglicerol IP 3 a REL, libera el calcio Diacilglicerol activa a la PKC altera excitabilidad de células nerviosas

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42 Óxido nítrico Atraviesa la membrana regula actividad de proteínas intracelulares Acetilcolina actúa sobre células endoteliales y liberan óxido nítrico Relaja fibras del músculo liso de vasos sanguíneos Producido por macrófagos y neutrófilos a partir de arginina, actúa con hierro y estimula guanilato ciclasa

43 Óxido nítrico

44 Cascada de señalización Secuencia de reacciones de Proteínas que actúan en cadena para transmitir una señal en la célula El mensaje es recibido a través de una serie de moléculas de señalización intracelulares hasta que una determinada enzima es activada, un determinado gen es expresado o se producen determinados cambios en el citoesqueleto

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