Neurobiología de la Enfermedad y la Rehabilitación

Transcripción

1 Neurobiología de la Enfermedad y la Rehabilitación

2 Introducción Cualquier enfermedad en el hombre es el resultado de un proceso dinámico, en donde diferentes elementos ambientales y características propias del hombre entran en interacción y concluyen con la ruptura del equilibrio llamado homeostasis.

3 Al ser parte de un proceso continuo que se origina antes o durante la concepción del ser humano, la enfermedad responde al fenómeno de adaptación ecológica del organismos humano y a las condiciones sociales y económicas que facilitan o dificultan el proceso adaptativo.

4 No existe además un límite preciso entre salud y enfermedad, ya que ciertos eventos fisiológicos o patológicos suceden silenciosamente durante períodos de latencia más o menos prolongados durante los cuales el ser humano puede funcionar saludablemente dentro de su sociedad. Solo con fines prácticos se encasilla a unos individuos como enfermos y a otros como sanos y así podemos calcular las llamadas tasas de morbilidad.

5 Generalmente la definición de sano o enfermo es de tipo meramente clínico que muchas veces no vislumbra la parte silenciosa del proceso salud-enfermedad.

6 Uno de los principales objetivos de la salud pública es conocer, a través de observaciones y de investigaciones bien diseñadas, cada una de las diferentes etapas o componentes de ese proceso con el propósito de intervenir lo más tempranamente posible y evitar que el deterioro de la salud siga su curso.

7 Toda esa red de interacciones ecológicas y humanas que concluyen finalmente con manifestaciones clínicas, incapacidad o muerte es lo que se conoce como la historia natural de las enfermedades.

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9 Los equipos de salud deben estar capacitados para colocar barreras en diferentes puntos. Estas barreras han sido llamadas niveles de prevención, siendo ellos los siguientes:

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11 Si por las características particulares de una determinada enfermedad o por el fracaso de las anteriores medidas preventivas se llega a las secuelas o la incapacidad, debe contarse con el tercer nivel de prevención o prevención terciaria. Este nivel está dado básicamente por la rehabilitación ya sea física o mental para lo cual debe proveerse de adecuadas facilidades para la readaptación del incapacitado con miras a recuperar sus cualidades remanentes y reincorporarlo a sus actividades habituales.

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13 Las enfermedades neurológicas son trastornos del cerebro, la médula espinal y los nervios de todo el cuerpo. En conjunto, esos órganos controlan todas las funciones del cuerpo. Cuando algo funciona mal en alguna parte del sistema nervioso, es posible que tenga dificultad para moverse, hablar, tragar, respirar o aprender. También puede haber problemas con la memoria, los sentidos o el estado de ánimo.

14 Las enfermedades neurodegenerativas y neurológicas constituyen un grupo de enfermedades de gran incidencia y principal causa de muerte en la población mundial del siglo XXI.

15 Existen más de 600 enfermedades neurológicas. Los tipos más reconocidos incluyen:

16 Enfermedades causadas por genes defectuosos, tales como la enfermedad de Huntington y la distrofia muscular. Problemas con el desarrollo del sistema nervioso, tales como la espina bífida. Enfermedades degenerativas, en las cuales las células nerviosas están dañadas o mueren, tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.

17 Enfermedades de los vasos sanguíneos que abastecen el cerebro, tales como los derrames cerebrales. Lesiones en la médula espinal y el cerebro. Trastornos convulsivos, tales como la epilepsia. Cáncer, tales como los tumores cerebrales. Infecciones, tales como la meningitis

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19 Se entiende como neurobiología el estudio de las células del sistema nervioso y la organización de estas células dentro de circuitos funcionales que procesan la información y median el comportamiento. Las propiedades básicas, la actividad, y la regulación de las corrientes de membrana, la plasticidad sináptica, la neurotransmisión, la neurogénesis, la sinaptogénesis y los canales iónicos de las células son algunos campos estudiados por los neurobiólogos.

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21 Las bases moleculares que subyacen a las enfermedades neurodegenerativas y neurológicas están siendo descubiertas poco a poco. Uno de los problemas, con que se enfrentan los investigadores actualmente, es la distinción entre los acontecimientos primarios y secundarios que conducen a la neurodegeneración.

22 Las evidencias actuales indican que, aparte de las mutaciones genéticas heredadas que producen las variantes familiares, acontecimientos tales como la acumulación de agregados proteicos aberrantes o proteínas mal plegadas, formación de protofibrillas, alteraciones en el sistema ubiquitina-proteosoma, excitotoxicidad, estrés oxidativo y nitrosativo, daño mitocondrial, disfunción sináptica, alteración de la homeostasis de metales y alteraciones en el transporte axonal y dendrítico representan acontecimientos unificados en muchas enfermedades neurodegenerativas de progreso lento.

23 El estrés oxidativo se ha ligado a la muerte neuronal asociada con enfermedades neurodegenerativas desde hace mucho tiempo. Sin embargo, no se conoce si es una causa primaria o simplemente una consecuencia del proceso neurodegenerativo.

24 La apoptosis, o muerte celular programada constituye un proceso general de remodelado tisular y remplazamiento celular, que es ahora reconocida como una característica normal en el sistema nervioso en desarrollo, teniendo mucha importancia en la regulación del número y tipos de células en varias regiones del SNC y SNP en desarrollo.

25 Pero además, dicho proceso es responsable de la severa pérdida neuronal producida en numerosas enfermedades neurodegenerativas (Enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de Huntington, Demencia asociada al HIV, etc.) y juega un papel importante en otras enfermedades neurológicas como el ictus, trauma, enfermedad de Parkinson, Esclerosis múltiple y Esclerosis lateral amiotrófica.

26 El Óxido nítrico (NO) es un gas altamente reactivo de vida corta que penetra diariamente en nuestras vidas como contaminante ambiental, pero que se produce también intracelularmente en multitud de células, siendo un importante mensajero, tanto intra como intercelular, implicado en la regulación de numerosas funciones fisiológicas y patológicas en el organismo vivo, como la neurotransmisión y control de la memoria a largo plazo, crecimiento y muerte celular, regulación de la presión arterial y del tono vascular y control de la respuesta inmunitaria.

27 Sin embargo, el NO, a altas concentraciones o en tratamientos prolongados, desencadena un proceso de muerte celular mixto: necrosis y apoptosis, en muchas células, incluidas las neuronas, células gliales y células neurosecretoras (como las células β- pancreáticas y las células cromafines), que puede ser mediada por mecanismos tanto dependientes de GMPc como de la generación de peroxinitritos tóxicos (-ONOO).

28 El NO es una molécula pleiotrópica que bien protege de la apoptosis o causa muerte por apoptosis dependiendo de la concentración local, la naturaleza de la célula diana y la presencia de otras moléculas reactivas como el anión superóxido que produce peroxinitritos, especies altamente oxidantes.

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30 El Aminoácido dicarboxílico glutamato está aceptado como el principal neurotransmisor excitatorio del Sistema Nervioso Central (SNC) de mamíferos. Este neurotransmisor actúa como mediador de la transmisión sináptica y de los cambios duraderos en la eficacia sináptica, conocidos como Potenciación a largo plazo (LTP) y Depresión a largo plazo (LTD), los cuales e consideran como el sustrato molecular de los procesos de aprendizaje y memoria.

31 Sinapsis glutamatérgica

32 Además, el glutamato es uno de los neurotransmisores más abundantes durante la formación del SNC, donde se encuentra involucrado en procesos fisiológicos tan diversos como la proliferación, maduración y supervivencia neuronal, la migración neuronal, la formación, remodelación y eliminación de las sinapsis y el establecimiento y refinamiento de las conexiones neuronales.

33 Estrategias neuroprotectoras y neurorreparadoras en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas: Papel de factores neurotróficos, estrógenos, antioxidantes y serpinas.

34 A pesar del enorme incremento en la incidencia de enfermedades neurodegenerativas en los últimos años, y a pesar de los enormes avances realizados por la investigación básica en el conocimiento de la etiopatogénesis de las mismas, los progresos realizados en cuanto a su tratamiento han sido muy lentos.

35 Estos tratamientos incluyen estrategias neuroprotectoras y neurorreparadoras entre las cuales los factores de crecimiento, estrógenos, antioxidantes, y serpinas podrían ser muy prometedores, siendo necesario conjugar la investigación básica con la clínica para conocer su efectivo y prometedor papel terapéutico.

36 Se entiende por neuroprotección toda acción encaminada a asegurar el correcto funcionamiento del sistema nervioso en respuesta a una situación adversa. Se trataría en cierta manera de mantener una homeostasis dentro del propio sistema nervioso. Los procesos neuroprotectores son aquellos que favorecen la plasticidad del tejido nervioso ya que esta, es una de sus propiedades más características del mismo, entendiendo por plasticidad la capacidad del tejido para adaptarse a los cambios ambientales.

37 a) Los Factores Neurotróficos: son moduladores de la plasticidad funcional del tejido nervioso. Realizan un mantenimiento integral del sistema nervioso; potencian sus recursos celulares y sostienen una conectividad adecuada. Los factores neurotróficos, no solo están implicados en la regulación de la proliferación, supervivencia, migración y diferenciación de todos los tipos celulares durante el desarrollo embrionario sino que también en el adulto ejercen una acción similar, a pesar de que este último punto esté poco estudiado. Además también ejercen una acción regeneradora de neuronas dañadas.

38 Los factores de crecimiento como la familia de neurotrofinas, insulina e IGF s, inducen la supervivencia celular y rescatan a las células de la apoptosis, a través de la activación de receptores con actividad tirosina-quinasa intrínseca. La autofosforilación de estos receptores conduce a la activación de múltiples rutas de señalización como la cascada de las MAPK s, PI3K/PKB/Akt y la señalización de calcio/fosfolípidos y PKC vía PLCγ. NFκB se ha visto que contribuye a la supervivencia neuronal inducida por NGF.

39 b) En el sistema nervioso las Hormonas Sexuales actúan como reguladores neuroendocrinos y de la conducta sexual, y también como factores tróficos. Las hormonas sexuales son hormonas esteroídicas producidas tanto por las gónadas como por el cerebro estableciéndose un balance entre los niveles periféricos y locales. Participan en el desarrollo y función del sistema nervioso, tanto a nivel anatómico como a nivel funcional y tienen mecanismos de acción diversos: regulación transcripcional a través de la activación de sus receptores, efectos a nivel de membrana, que son efectos rápidos como por ejemplo la modulación de los niveles de calcio intracelular, proteínas G, etc., y la modulación de receptores de neurotransmisores.

40 Sabemos relativamente poco acerca de las alteraciones que sufre el sistema nervioso con el envejecimiento en cuanto a la producción de factores tróficos, expresión de receptores, integridad de las vías de señalización, etc. En los últimos años se ha propuesto a las hormonas sexuales como factores neuroprotectores. De hecho sustancias como el estradiol y sus precursores protegen las neuronas de excitotóxicos como el ácido domoico en modelos animales.

41 Además se ha observado que se induce la expresión de la enzima aromatasa, que forma estradiol a partir de testosterona. La inhibición farmacológica de la aromatasa cerebral provoca un aumento de la degeneración ante estímulos nocivos. La acción del estradiol, además de ejercerse por su interacción con los receptores estrogénicos, también depende de su interacción con el factor de crecimiento IGF-I. Ambos, tienen efectos sinérgicos sobre la activación de vías de señalización de supervivencia celular, probablemente porque tanto el receptor de estrógeno como el de IGF-I están implicados, al menos, en una misma maquinaria intracelular de señalización en las células nerviosas. De esta forma, el estradiol activará el receptor de IGF-I y sus vías de señalización - PI3K/PKB junto con ERK MAPKquinasa-.

42 Dado que recientemente se ha visto que los fitoestrógenos son ligandos de los receptores PPARγ y que la activación de receptores PPARγ con agonistas endógenos o sintéticos produce neuroprotección en la isquemia cerebral focal, nos interesa también especialmente estudiar la implicación de este factor transcripcional en la neuroprotección inducida por fitoestrógenos.

43 c) Los Antioxidantes Celulares: se han utilizado mucho no solo para diseñar intervenciones terapéuticas contra las enfermedades que cursan con estrés oxidativo, sino como herramientas complementarias para profundizar en el conocimiento del papel de este en las enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. A pesar de que los mecanismos de acción de estos antioxidantes son bien conocidos a nivel de sus efectos químicos, no se conoce bien su papel sobre las rutas de transducción de señales mediadoras de la muerte celular necrótica y apoptótica en la excitotoxicidad por glutamato.

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45 d) El papel de las Enzimas Proteolíticas: es importante en los procesos de regulación de funciones celulares. En concreto en el sistema nervioso destacan las serin proteasas (SP) (que utilizan un residuo de serina) y las cisteín proteasas (que utilizan un residuo de cisteína). Estas proteasas llevan a cabo las catálisis nucleófilas e intervienen en los procesos degenerativos del sistema nervioso.

46 El conocimiento de las proteasas del sistema nervioso es hoy por hoy escaso. De hecho, la presencia de las serin proteasas, así como de sus receptores todavía no ha sido localizada en condiciones fisiológicas en el parénquima neuronal. La trombina parece intervenir en la modulación neuronal participando en la diferenciación y morfología neuronal. Interviene también en la respuesta isquémica y es capaz de desencadenar la muerte programada.

47 Sobre la viabilidad neuronal, tiene un efecto dual. En estudios in vitro, a dosis moderadas la trombina tiene un papel protector en astrocitos y neuronas. A dosis altas, la trombina resulta tóxica para esas mismas células. El activador de plasminógeno de tejidos (tpa) es otro miembro de la familia de las SP implicado en los procesos de plasticidad neuronal y en los procesos de muerte neuronal inducidos por isquemia en el cerebro, y por excitotoxinas, donde se ha visto que media la degeneración del hipocampo, así, ratones transgénicos deficientes en tpa muestran una resistencia a la muerte neuronal inducida por excitotoxicidad.

48 Estos hallazgos ponen en marcha nuevas vías para interferir la muerte neuronal inducida por excitotoxicidad. tpa es producido en el hipocampo fundamentalmente por las células de la microglía, las cuales se activan en respuesta al daño neuronal. Bloqueando esta activación también se consigue una protección contra la muerte neuronal siendo por tanto otra posible vía para retardar el daño neurodegenerativo en el SNC.

49 La actividad de tpa en el SNC se regula por la activación de inhibidores de serin proteasas, serpinas, como es el caso del inhibidor de activador del plasminógeno (PAI-1), la proteasa nexina-1 (PN-1), y la neuroserpina (NSP). En modelos animales, la sobre-expresión de NSP reduce marcadamente el daño neuronal, siendo un factor neuroprotector en isquemia focal. Estos hechos concuerdan con la importancia en general de las vías de proteasas en los procesos tanto agudos como crónicos de daño neuronal. Sin embargo, queda mucho por explorar sobre el papel de otras ésta y otras serpinas en la función neuronal y su posible papel protector en procesos neurodegenerativos y en la isquemia cerebral.

50 Conclusión: En este contexto, estudios actuales se centran, entre otras cosas, en averiguar el papel neuroprotector y el mecanismo de acción molecular de factores neurotróficos, estrógenos y fitoestrógenos, antioxidantes y serpinas, etc. en las diferentes patologías del sistema nervioso; ya que una vez entendida la patología se podrán brindar medidas de prevención adecuadas así como soluciones eficientes para éstas, incluyendo por supuesto técnicas mejoradas en rehabilitación.

51 GRACIAS POR SU ATENCIÓN