Monografía de producto. Material exclusivo para el cuerpo médico

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1 Monografía de producto

2 Tabla de contenido Menopausia y Femoston...5 TRH: más riesgo que beneficio?...7 Mecanismo de acción...7 Presentaciones...9 Química ß-estradiol...11 Didrogesterona...11 Farmacología ß-estradiol Didrogesterona Farmacocinética ß-Estradiol: Didrogesterona ß-estradiol: Elestrógeno de elección ß-estradiol - buena tolerabilidad hepática ß-estradiol controla los síntomas vasomotores... 19

3 Menopausia y Femoston Menopausia y Femoston Didrogesterona: el progestágeno de elección Experiencia clínica...23 Eficacia en molestias del climaterio...23 Eficacia en osteoporosis...29 Eficacia en otras secuelas a largo plazo...37 Función visual y presión intraocular Seguridad y tolerancia...55 Hiperplasia endometrial...55 Patrones de sangrado...57 Cáncer de mama...58 Efectos menores indeseables...65 Toma de decisiones...67 quién debería recibir terapia de reemplazo hormonal?...68 Contraindicaciones absolutas para Femoston conti...68 Referencias...69 La pérdida de los estrógenos circulantes tiene una variedad de consecuencias, que oscilan entre síntomas molestos e inconvenientes (oleadas de calor y sudoración nocturna) hasta problemas degenerativos crónicos como la osteoporosis. Mientras que aumenta la expectativa de vida, las mujeres pueden pasar la tercera parte o más de su vida luego de la menopausia. Los síntomas relacionados con el climaterio pueden durar algunos años, pero junto a los cambios a largo plazo de la pérdida ósea y la atrofia urogenital que siguen a la menopausia, las consecuencias de la deficiencia estrogénica puede alterar de manera significativa la salud y el bienestar de la mujer. Aunque el concepto de terapia de reemplazo estrogénico (TRE) fue establecido desde hace más de 50 años, su promesa inicial no llegó a realizarse debido al temor a la hiperplasia y cáncer de endometrio. La introducción de la terapia de reemplazo hormonal combinada (TRH) en la que se adiciona un progestágeno al estrógeno, ha reducido considerablemente el riesgo. Sin embargo, la selección del progestágeno y la dosis y la duración de su administración son de mayor importancia. Algunos progestágenos, especialmente aquellos con propiedades androgénicas, pueden afectar adversamente el perfil lipídico, revirtiendo en parte el efecto cardioprotector del estrógeno. 1 Similarmente, la administración del progestágeno en la dosis y/o duración inapropiadas, puede no proveer la protección endometrial óptima. 2 5

4 Femoston conti es un producto de TRH desarrollado por Solvay Pharmaceuticals para mujeres sin histerectomía. Contiene 17ß-estradiol micronizado, un estrógeno idéntico al producido en el ovario humano y didrogesterona, un progestágeno puro, activo por vía oral. El 17ß-estradiol aporta adecuado alivio de los síntomas vasomotores y otros relacionados con la menopausia, protege contra la osteoporosis, afecta positivamente los parámetros de lípidos sanguíneos y otros parámetros de riesgo cardiovascular y los estrógenos también pueden disminuir el riesgo de cáncer de colon. Incluso puede jugar un papel en la prevención de la enfermedad de Alzheimer. La dosis baja de 1 o 2 mg se asocia solo con una frecuencia de efectos indeseables menores (como mastalgia y tensión mamaria) que contribuye con una gran adherencia a largo plazo. El componente progestacional en Femoston conti, didrogesterona ofrece protección endometrial efectiva. La didrogesterona no revierte los efectos benéficos del 17ß-estradiol y produce solos pocos efectos indeseable, ya que no tiene acciones androgénicas, estrogénicas o mineralocorticoides. En la mayoría de regímenes modernos de TRH, el componente estrogénico es administrado de manera continua. En la mayoría de mujeres bajo un régimen secuencial un sangrado esperado ocurre alrededor del final del curso. La mayoría de mujeres aceptan el regreso de un sangrado regular y predecible por un corto tiempo.3 Pero los síntomas del climaterio pueden persistir por varios años. Con tratamientos por tiempo más prolongado, que pueden ser necesarios para proteger contra la osteoporosis y la atrofia urogenital, el sangrado mensual puede ser mal recibido y la adherencia de la paciente es probable que disminuya. 4 Para estas mujeres, Femoston conti es una alternativa. Es un régimen continuo que mantiene el endometrio es un estado atrófico, quiescente y que evita un sangrado cíclico por supresión. TRH: más riesgo que beneficio? Varios estudios (Estudio de Corazón y Reemplazo Estrógeno/ Progestina [HERS], 5 Iniciativa de salud de las Mujeres [WHI] y 2004,7 Estudio del Millón de Mujeres [MWS]8) han postulado que los riesgos asociados con la TRH, especialmente en términos de enfermedad cardíaca, ACV y cáncer de mama, sobrepasan sus beneficios. Estos estudios han llevado a que recientemente varias personas hayan llamado a una restricción de uso de la TRH por tan solo corto plazo y muchas mujeres han sido abandonadas con susto y falta de certeza. Sin duda luego de la publicación del primer estudio el WHI, el uso de la TRH cayó dramáticamente. 9,10 Sin embargo, muchos aspectos y resultados de los estudios mencionados son debatidos fuerte y pesadamente entre la comunidad médica y científica y varias demandas y conclusiones aún están lejos de ser establecidas. Esta monografía tratará de de dar una evaluación justa de los riesgos y beneficios de la TRH. Mecanismo de acción Los síntomas de la menopausia (oleadas de calor y sudoración nocturna por ejemplo), cambios urogenitales (tales como urgencia urinaria y vagina seca) y cambios metabólicos a largo plazo (como resorción ósea y cambios en los lípidos sanguíneos) son el resultado de los niveles reducidos de estrógenos. La corrección de la deficiencia estrogénica por la administración de un reemplazo hormonas es la base de la terapia de reemplazo de hormonas. La administración exógena de 7ß-estradiol frena o revierte los cambios que ocurren con la pérdida de estradiol endógeno en la menopausia. El estradiol no es la única hormona que se pierde con la menopausia: las mujeres postmenopáusicas producen muy poca o ninguna progesterona. La progesterona tiene la función importante de convertir el endometrio proliferativo en uno secretor, llevando a su descamación periódica. Esto previene de la hiperplasia endometrial, que podría incluso ocurrir en presencia de estrógeno 6 7

5 sin oposición. En la terapia de reemplazo hormonal, la consecuencia de usar un estrógeno no opuesto por un progestágeno es un riesgo aumentado de hiperplasia y cáncer de endometrio. En Femoston conti, la didrogesterona aporta el componente progestacional esencial. La didrogesterona dada de manera secuencial (o sea tan solo durante los últimos 14 días de un ciclo de 28) lleva a la recurrencia de un sangrado vaginal cíclico. Durante un régimen continuo, tal como el que se usa en Femoston conti, el endometrio se mantiene en un estado atrófico, no proliferativo sin sangrados por supresión. Presentaciones Femoston conti es un producto combinado de 17ß-estradiol micronizado continuo y didrogesterona bien sea secuencial o continua. La fórmula Femoston conti consiste de 17ß-estradiol (1 mg/día) combinado con dosis baja de didrogesterona (5 mg/día) de manera continua. Las tabletas son redondas, cubiertas por una película y de color salmón. La dosis de Femoston conti es una tableta por día. Las tabletas se presenta en paquetes calendarios que contienen 28 tabletas en tiras de blister. Presentaciones El estradiol no es la única hormona que se pierde con la menopausia: las mujeres postmenopáusicas producen muy poca o ninguna progesterona. 8 9

6 Química 17ß-estradiol Estructura química: el 17ß-estradiol (estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17ß-diol) tiene la fórmula molecular C18H24O2 y un peso molecular de 272 (Figura 1). El 17ß estradiol del Femoston conti es sintetizado de plantasy no contiene ningún material animal. Femoston conti contiene 17ß-estradiol micronizado, que en contraste con la forma cristalina nativa, es bien absorbido del tracto gastrointestinal. Didrogesterona La didrogesterona (9ß, 10a-pregna-4, 6-diene-3, 20-dione) tiene la fórmula molecular C21H28O2 y un peso molecular de 313. Su estructura molecular está relacionada directamente con la progesterona natural (Figura 2). 11 La progesterona natural no es bien absorbida por vía oral. En la molécula de progesterona, el átomo de hidrógenos en el carbono 9 está en la posición alfa y el grupo metilo en el carbón 10 en Química Figura 1 Estructura Molecular de 17 β-estradiol OH H H H HO 10 11

7 la posición beta. Esto es invertido en la molécula de didrogesterona, por lo cual la didrogesterona también es conocida como retro rogesterona. La didrogesterona también tiene un doble enlace entre los carbonos 6 y 7. Estas pequeñas diferencias en su estructura son responsables de una actividad mejorada por vía oral, estabilidad metabólica y ausencia de propiedades estrogénicas, androgénicas y mineralocorticoides. Figura 2 Estructura molecular de la progesterona y la didrogesterona O CH 3 H CH 3 CH 3 CO O didrogesterona (DUPHASTON ) CH 3 O H IMAGEN PROVISIONAL CH 3 CH 3 H CH 3 CO IMAGEN PROVISIONAL CH 3 CH 3 CO Farmacología 17ß-estradiol El componente estrogénico del Femoston conti, 17ß-estradiol, es idéntico al estrógeno humano producido por el ovario. El 17ß-estradiol es bien absorbido luego de la administración oral y es metabolizado extensamente, primero por la mucosa intestinal y luego por el metabolismo de primer paso en el hígado. Los principales metabolitos del 17ß-estradiol, estrona y sulfato de estrona, son parcialmente reconvertidos a 17ß-estradiol. Hay un equilibrio reversible entre 17ß-estradiol, estrona y sulfato de estrona que es controlado por las concentraciones respectivas y por el efecto de los progestágenos. 12 La farmacología y la fisiología del 17ß-estradiol son bien conocidas y no serán descritas con más profundidad acá. El 17ß-estradiol endógeno está presente en todas las especies de mamíferos sin importar el sexo o la edad. Tiene un espectro de efectos en el tracto reproductivo, el eje hipotálamo-hipófisis y más allá. En el embarazo el 17ß-estradiol es responsable del crecimiento uterino, desarrollo placentario, parto y desarrollo de la glándula mamaria. Además, promueve la mineralización ósea y tiene efectos positivos en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos y en la pared de los vasos sanguíneos. El 17ß-estradiol exógeno tiene los mismos efectos en estos órganos blanco. Didrogesterona La didrogesterona tiene propiedades farmacológicas mejoradas cuando se compara con la progesterona, ya que es activa por vía oral en dosis bajas y tiene propiedades progestacionales selectivas sin ningún otro tipo de actividad hormonal. Efectos progestacionales en el endometrio La didrogesterona tiene los mismos efectos de la progesterona en la prueba de Clauberg. En esta prueba, Farmacología 12 13

8 animales hembras inmaduras u ooforectomizadas son preparadas con estrógenos y tratadas con la droga progestacional supuesta. Un cambio en el endometrio de una fase proliferativa a secretora indica actividad progestacional. La didrogesterona induce una transformación secretora en el endometrio de conejas y monas inmaduras y ooforectomizadas (Tabla 1). En contraste con la progesterona, la didrogesterona es altamente efectiva luego de la administración tanto oral como parenteral. Pruebas en animales Conejas inmaduras con estrógeno Monas ooforectomizadas con estrógeno Dosis de Didrogesterona (duración) 0-1 mg/kg/día (5 días) 0.4 mg/kg/día (14 días) Efectos estrogénicos y antiestrogénicos Actividad estrogénica La didrogesterona está desprovista de actividad estrogénica. En ratas inmaduras, ooforectomizadas no afecta las citologías vaginales (60 mg/ kg VO/sc por 10 días)18 ni avanza el tiempo de apertura vaginal (20 mg/kg/ día sc por 20 días). Solo un pequeño efecto úterotrófico, no relacionado con dosis (similar al de la progesterona) se encontró en ratas inmaduras y ratones luego Tabla 1 Propiedades progestagénicas de didrogesterona en el endometrio Conejas ooforectomizadas con estrógeno mg/kg/día (5 días) 0.04 mg/kg/día (1 día) Vía Efecto Referencias p.o i.m. p.o local Efecto progestagénico Transformación secretoria en biopsia endometrial Cambios secretorios en la histología endometrial Efecto progestagénico 13, 14, de la administración subcutánea de 100 mg/kg/día y de 16 a 64 mg/kg/día, respectivamente. La administración oral de 64 mg/ kg/día en ratones no tuvo ningún efecto úterotrófico. 15,19 Actividad antiestrogénica en vagina y útero La didrogesterona (12 mg/kg sc o 60 mg/kg VO) antagonizó la cornificación inducida por estrógenos del epitelio vaginal en ratas ooforectomizadas. Además, el crecimiento uterino inducido por estrógenos en ratas inmaduras y ratones fue inhibido por la didrogesterona (100 mg/kg y 16 a 64 mg/kg, respectivamente). En humanos, la didrogesterona (10 o 20 mg/día VO por los primeros 12 días de cada mes) antagonizó los efectos estimulantes sobre el endometrio de estrógenos conjugados (0.625 mg o 1.25 mg), produciendo la transformación secretora y previniendo el desarrollo de hiperplasia atípica. 20 Las acciones benéficas de los estrógenos en otros órganos blanco no es afectada por la didrogesterona Efectos androgénicos, anabólicos y antiandrogénicos Actividad androgénica Algunos progestágenos sintéticos, que son químicamente relacionados con la testosterona, tienen actividad androgénica. Ya que ni la didrogesterona ni sus metabolitos son estructuralmente relacionados a la testosterona, tales efectos no son observados. No se han observado efectos anabólicos o androgénicos en ratas macho castradas (dosis de hasta 200 mg/kg/día por 7 días), ratones (50 mg/kg/día por 14 días) o polluelos (aplicación local de 4 mg). 15,18,19 La didrogesterona (20 mg/kg/día) no tuvo efecto en el comportamiento sexual de hámsters hembras. 21 Actividad antiandrogénica La didrogesterona inhibió débilmente el efecto androgénico de la testosterona en ratones machos castrados en dosis orales elevadas o subcutáneas de 40 mg/ kg/día22 y también antagonizó el efecto de la testosterona en la prueba del polluelo.19 En la prueba del flanco de hámster y en pruebas in vitro basadas en mecanismos 14 15

9 moleculares de la acción androgénica, la didrogesterona no mostró propiedades androgénicas ni antiandrogénicas. Efectos en la fertilización y el embarazo En todos los estudios en los que se administró didrogesterona a animales embarazadas, nacieron fetos sanos, y el desarrollo sexual de los animales fue normal. En particular, no hubo efectos en la fertilización 15 ni signos de masculinización de fetos femeninos o feminización de fetos masculinos. 18,24-27 Efectos corticosteroides La didrogesterona no muestra efectos antiinflamatorios, glucocorticoides, 15 antimineralocorticoides 28 o timolíticos. Efectos en osteoblastos Se ha demostrado que la didrogesterona estimula el crecimiento y la diferenciación in vitro de células humanas similares a osteoblastos de explantes de hueso trabecular femenino. 29 Farmacocinética 17ß-estradiol Absorción La absorción del 17ß-estradiol es dependiente del tamaño de la partícula. El 17ß-estradiol micronizado, tal como es usado en Femoston conti es absorbido rápidamente del tracto gastrointestinal. 30,31 Metabolismo Estrona y sulfato de estrona son los principales metabolitos no conjugados y conjugados. Ambos metabolitos son estrogénicos, bien sea directamente o luego de conversión a 17ß-estradiol. (Figura 3). Excreción El estradiol es excretado principalmente en la orina como glucorónidos de 17ß-estradiol y estrona. La eliminación del 17ß-estradiol y sus metabolitos se completa esencialmente dentro de las 72 horas de su administración. 12,32,33 Farmacocinética Figura 3 Metabolismo del 17ß-estradiol 17ß-estradiol (E 2 ) Sulfato de estrona Estradiol (E 3) y otros 2-hidroxiestrógenos Estrona (E 1 ) Conjugados de Estrógeno Excreción 16 17

10 Didrogesterona Absorción La didrogesterona se absorbe rápidamente luego de una dosis oral. Luego de la administración oral a voluntarios sanos, los valores de Tmax de la didrogesterona y su principal metabolito, 20-dihidrodidrogesterona (DHD) varía entre 0.5 y 2.5 horas. Metabolismo La didrogesterona es extensamente metabolizada. El metabolito más importante es dihidrodidrogesterona (DHD) 34 que también es un progestágeno potente. En estudios con didrogesterona marcada radioactivamente, 70%de la radioactividad administrada se recuperó como derivados glucorónidos de los tres metabolitos principales y 13% como 20 de los restantes metabolitos. Hasta el momento no se han identificado metabolitos aromatizados lo que es debido a ausencia de actividad estrogénica de la didrogesterona. Aún más, la ausencia de 17alfahidroxilación probablemente explica la ausencia de efectos androgénicos de la didrogesterona administrada. Excreción Luego de la administración de didrogesterona marcada radioactivamente, 63% fue excretada como metabolitos en la orina y el 85% fue eliminado en las 24 horas. A las 72 horas la excreción urinaria fue prácticamente completa. Las vidas medias terminales de la didrogesterona y DHD varían respectivamente entre 5 a 7 y 14 a 17 horas. 17ß-Estradiol: el estrógeno de elección Hay cuatro grupos de estrógenos disponibles: Estradiol (y otros estrógenos como estrona y estriol): idénticos a los estrógenos producidos por el ovario Valerato de estradiol: una ligera modificación de la molécula natural (forma esterificada). Estrógenos equinos conjugados: una mezcla de estrógenos obtenida de la orina de yeguas preñadas que contiene principalmente sulfato de estrona y sulfato de equilina. También hay un número de estrógenos conjugados sintéticos disponibles, sin embargo pueden diferir considerablemente del extracto natural. 17ß-estradiol - buena tolerabilidad hepática Los estrógenos sintéticos tienen una elevada potencia respecto los efectos hepáticos adversos y riesgos secundarios potenciales asociados con estos efectos, tales como hipertensión y enfermedad tromboembólica. La potencia hepática de los estrógenos sintéticos se ha demostrado que es cuatro a ocho veces superior que la de los estrógenos nativos. Aunque los estrógenos equinos conjugados tienen mucha menor propensión a inducir efectos hepáticos adversos que los estrógenos sintéticos, la potencia hepática de los estrógenos conjugados se ha demostrado que es dos a tres veces mayor que la del estradiol ß-Estradiol: el estrógeno de elección Estrógenos sintéticos: moléculas sintéticas con propiedades estrogénicas como por ejemplo el etinil estradiol. Estos estrógenos se usan principalmente en anticoncepción. 17ß-estradiol controla los síntomas vasomotores 1 mg de 17ß-estradiol es tan efectivo como mg de estrógenos conjugados en 18 19

11 el control de los síntomas vasomotores de la menopausia ß-estradiol, la elección adecuada: Es claro de lo precedente que el 17ß-estradiol natural es una elección apropiada entre las opciones disponibles para el componente estrogénico de la terapia de reemplazo hormonal. Esto es debido en gran parte a su mejor tolerabilidad hepáticoa que otros estrógenos, combinado con su eficacia en el control de síntomas vasomotores, aumentando la densidad mineral ósea y el efecto benéfico sobre el sistema cardiovascular, en particular sobre los lípidos plasmáticos. Didrogesterona: el progestágeno de elección Todos los progestágenos disponibles parecen ser efectivos en proteger el endometrio de los efectos proliferativos de la terapia estrogénica, dado que sean usados en la dosis y duración adecuadas. 37 Por lo tanto, elegir cuál progestágeno usar en la terapia de reemplazo hormonal depende en gran parte de consideraciones de seguridad y tolerancia. Levonorgestrel y acetato de noretisterona y en menor grado acetato de medroxiprogesterona tienen potencia androgénica y un efecto adverso sobre los lípidos sanguíneos, incluso en dosis bajas (Tabla 2). 1,38 La didrogesterona en dosis compatibles con protección endometrial, no revierte los efectos benéficos de los estrógenos en el metabolismo de carbohidratos y el perfil de lípidos sanguíneos 39 (ver secciones posteriores). La buena tolerancia global de la didrogesterona ha sido demostrada claramente. Tiene una baja incidencia de eventos adversos y no tiene efectos en el peso corporal o la presión arterial. Adicionalmente, no antagoniza los efectos benéficos de los estrógenos en ansiedad y el estado físico y psicológico de la paciente. 40 Tabla 2 Propiedades de los 19-norprogestágenos y los C-21 progestágenos Didrogesterona: el progestágeno de elección 19-norprogestágenos Levonorgestrel Noretisterona C-21 progestágenos Acetato de medroxiprogesterona Progesterona Didrogesterona Potencia androgénica Alta Moderada No Efectos adversos sobre el colesterol HDL Marcada Moderada No 20 21

12 Los efectos secundarios de los progestágenos, en particular sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y el perfil de lipoproteínas, parecen estar relacionados primariamente con su potencia androgénica, pero también con la dosis usada. Por ende la potencia androgénica elevada es probablemente más deletérea en su efecto sobre el perfil lipídico que la baja potencia androgénica. Actividad biológica Actividad progestagénica sobre el endometrio Efectos estrogénicos Efecto anti-estrogénico sobre el endometrio Efectos androgénicos Efectos antiandrogénicos Actividad glucocorticoide Actividad mineralocorticoide Extensos estudios pre-clínicos y clínicos revelan que la didrogesterona es un compuesto con propiedades progestacionales puras (Tabla 3). La didrogesterona tiene un registro de seguridad largo y favorable ya que también es usada como monoterapia (Duphaston ) para prevenir el aborto inminente relacionado con la insuficiencia de fase lútea y trastornos menstruales. Tabla 3 Propiedades de los 19-norprogestágenos y los C-21 progestágenos Efecto de didrogesterona Si No Si No No No No Experiencia clínica Eficacia en molestias del climaterio Síntomas vasomotores y cambios del ánimo El declinar en los niveles de estrógenos debido a la pérdida de función ovárica en el momento de la menopausia con frecuencia resulta en síntomas vasomotores y cambios en el estado de ánimo (síndrome climatérico). El síndrome ocurre en todas partes del mundo e incluye oleadas de calor, sudoración nocturna, fatiga, palpitaciones y cefalea acompañadas de ansiedad, irritabilidad, pérdida de memoria, dificultad en la concentración y pérdida de la confianza. Se estima que hasta 84% de las mujeres sufren de uno o más de estos síntomas en el momento de la menopausia, 42 30% de las cuales están severamente afectadas y 7 a 20% continuarán experimentando los síntomas por más de 10 años, 43,44 aunque su severidad puede disminuir con el tiempo. La terapia de reemplazo estrogénica reduce de manera importante tanto los síntomas vasomotores como los psicológicos y en general mejora la calidad de vida. 36,45-49 Una evaluación farmacoeconómica reciente encontró que la TRH es un tratamiento costoefectivo para el tratamiento de los síntomas del síndrome climatérico. 50 En un estudio doble ciego, comparativo, conducido en 128 mujeres con síntomas vasomotores moderados a severos, tanto el 17ß-estradiol continuo (1 mg y 2 mg) y los estrógenos conjugados (0.625 mg y 1.25 mg) fueron significativamente más efectivos que el placebo en reducir la frecuencia de los síntomas.36 Respuestas globales buenas o excelentes, evaluadas por las mismas pacientes, ocurrieron en 88 a 100% de las mujeres con 17ß-estradiol y 79 a 84% de las mujeres con estrógenos conjugados. En un estudio con 186 mujeres postmenopáusicas que recibieron Experiencia clínica 22 23

13 Femoston por un año, se observó una clara reducción en los síntomas de la menopausia, como oleadas de calor y sudoración nocturna, luego de 6 semanas y a lo largo del resto del período de observación (Figura 4). 51 También la dosis baja (1 mg) de 17ß-estradiol en el régimen de Femoston conti reduce claramente los síntomas de la menopausia. Quereux y cols. administraron 1 mg de 17ß-estradiol junto con varias dosis y regímenes de didrogesterona (2.5 a 20 mg secuencialmente, 5 y 10 mg continuos) a mujeres Porcentaje Sofocos Sudores nocturnos postmenopáusicas. 52 Todos los grupos de tratamiento mostraron marcada mejoría en los síntomas del climaterio, incluyendo oleadas de calor. Esto ocurrió en ausencia de un efecto dependiente de la dosis o régimen de didrogesterona. La mejoría también se observó en la calidad de vida, evaluada a través de un cuestionario específicamente diseñado. La Figura 5 presenta la incidencia de síntomas de la menopausia seleccionados durante 1 año de tratamiento con 1 mg de 17ß-estradiol continuo combinado con 2.5 mg de didrogesterona en 170 mujeres postmenopáusicas. Figura 4 Porcentaje de síntomas menopáusicos en 186 mujeres durante un período de tratamiento de 52 semanas de femoston 2/10 Ataques de sudoración Datos derivados de la referencia 51. Sequedad vaginal Dispareunia Basal 6 semanas de femoston 12 semanas de femoston 52 semanas de femoston Figura 5 Incidencia de los síntomas menopáusicos en 170 mujeres tratadas con 1 mg de 17 β-estradiol y 2.5 mg de didrogesterona continua Porcentaje de mujeres Sofocos Sudores nocturnos Datos derivados de la referencia 52 La evidencia indica que un régimen continuo de estrógenos es preferible a su administración cíclica. Durante la semana libre de estrógenos en la administración cíclica, los síntomas climatéricos pueden recurrir o empeorar hasta en 20% de las mujeres tratadas. 53 Estudios en tratamientos alternativos, no hormonales, como preparados herbales, productos de soya, extractos de plantas, vitamina E, acupuntura, etc., han mostrado poca o ninguna evidencia de eficacia, o en el mejor de los casos no son conclusivos. 54,55 Para el cohosh negro (Cimicifuga racemosa), algunos estudios Ataques de sudoración Dificultades para dormir Sequedad vaginal Basal 6 semanas de femoston 52 semanas de femoston han mostrado reducción de las oleadas de calor,56-58 pero los datos a largo plazo acerca de la estimulación estrogénica sobre la mama y el endometrio no están disponibles. En un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, Unfer y cols. administraron tabletas de soya (150 mg de isoflavonas por día) o placebo por 5 años a mujeres postmenopáusicas, de las cuales 298 completaron el estudio. La aparición de hiperplasia endometrial fue significativamente mayor en el grupo tratado con soya (3.4% vs. 0%). Los autores concluyen que estos hallazgos cuestionan 24 25

14 la eficacia a largo plazo de los fitoestrógenos respecto al endometrio 59 Síntomas de la piel y los músculos Ya que varios tejidos de la piel y el músculo son dependientes de estrógenos, las mujeres postmenopáusicas con frecuencia sufren de atrofia de la piel, sequedad y aparición de arrugas, debido especialmente a disminución en la síntesis de colágeno,60-63 y pérdida de la masa muscular.64 Hay una considerable evidencia que la TRH puede prevenir o mitigar estos síntomas Recientemente un estudio en 186 mujeres mostró que quienes usaban TRH tenían menor riesgo de desarrollar arrugas faciales comparadas con las no usuarias (OR: 0.22, IC 95% ). 73 Los efectos benéficos de la TRH en la piel pueden mejorar la autoimagen y la autoestima de muchas mujeres y por ende incrementar su bienestar. 74,75 Síntomas urogenitales y vida sexual La deficiencia de estrógenos en la postmenopausia tiene efectos marcados en el tracto urogenital: el epitelio vaginal se vuelve más delgado, pierde vascularidad y elasticidad y disminuye en tamaño, llevando a sequedad vaginal, infecciones vaginales, coito doloroso y eventualmente a pérdida de interés en la vida sexual. El epitelio y los tejidos conectivos de la vejiga y la uretra se vuelven atróficos, contribuyendo a una micción dolorosa, nicturia, urgencia, incontinencia e infecciones recurrentes del tracto urinario. Entre 15 y 50% de las mujeres postmenopáusicas sufren de síntomas urogenitales. 76,77 Varios estudios y dos metaanálisis78,85 han demostrado que la TRH mejora los síntomas vaginales (ver también las Figuras 4 y 5). A través de este efecto, la satisfacción en el coito y el deseo sexual pueden mejorar.86,87 La influencia de la TRH en la incontinencia y problemas relacionados hasta recientemente se ha establecido como menos clara, 77,88,89 pero un estudio reciente con Femoston mostró una reducción significativa en la micción frecuente, ya tres meses después de la terapia.75 En otro estudio con 2 mg diarios de 17ß-estradiol continuos combinados con diversas dosis de didrogesterona, 23.3% de las mujeres que presentaban incontinencia urinaria antes del tratamiento reportaron cura completa de su incontinencia luego de 6 meses de tratamiento y en 65.5% por lo menos la nicturia desapareció. 90 Calidad de vida y bienestar La TRH mejora la calidad de vida durante la menopausia y en la postmenopausia temprana cuando las mujeres sufren de síntomas relacionados. Sin embargo, los efectos positivos parecen ir más allá de esto, con la TRH a largo plazo asociándose con mejoría en la calidad de vida global relacionada con la salud. Esto fue demostrado recientemente en un estudio que incluyó 286 mujeres postmenopáusicas (edad 50 años) en quienes la calidad de vida fue evaluada en términos de calidad ajustada por años de vida (QAYs) y el estado de salud, medidos con un protocolo estandarizado. 91 Un total de 116 mujeres (41%) estaban recibiendo TRH, 64 (22%) la habían usado previamente y 106 (37%) nunca la habían recibido. Las usuarias actuales de TRH tuvieron una ganancia global de QAYs de 15.0 a 83.7 días por año (dependiendo de la edad, historia de fractura vertebral y limitaciones en la actividad) comparadas con las usuarias pasadas y las no usuarias. Como las mayores ganancias en QAYs fueron vistas en mujeres de 65 a 74 años, es poco probable que esto fuera debido exclusivamente al alivio de síntomas de la menopausia, pero puede relacionarse con una mayor mejoría en la salud general, la función física, el dominio de rol-emocional y vitalidad en las usuarias actuales de TRH. En un estudio reciente de base controlado con Femoston (2 mg de 17ß-estradiol y 10 mg de didrogesterona) en 110 mujeres perimenopáusicas, que no habían recibido ningún tipo de TRH previamente (60%) o tenían que cambiar de régimen de TRH por falta de efectividad o eventos adversos (40%), tanto el bienestar físico como el mental mejoraron de manera importante luego de un curso corto de terapia de 3 meses (Figura 6). 75 En el estudio WHI no se encontraron efectos clínicamente 26 27

15 Figura 6 Cambios en el bienestar general, físico y mental en 110 mujeres perimenopáusicas después de 3 meses de tratamiento con femoston 2/10 Porcentaje de mujeres En general Físico Mental Bienestar Mejoró Empeoró En dos estudios clínicos con 17ß-estradiol y didrogesterona secuencial, el cambio hacia obesidad central fue prevenido durante uno a dos años de tratamiento. 96,98 En particular Hänggi y cols. han mostrado que el incremento adicional en la masa grasa es prevenido y un menor peso corporal es ganado durante el largo plazo (Figura 7). Mientras la población postmenopáusica no tratada tuvo una ganancia promedio de masa grasa corporal total de 3.6% durante un período de 2 años, una reducción de 1.2% se observó en el grupo tratado con 17ß-estradiol/didrogesterona. La distribución de la grasa en sitios específicos del cuerpo (tronco, cabeza, brazos y piernas) también fue más favorable en el grupo tratado, mientras que una redistribución de la grasa corporal hacia la obesidad central se presentó en los controles y las mujeres tratadas con estradiol transdérmico o tibolona (p=0.05). Eficacia en osteoporosis Los estrógenos endógenos tienen un impacto importante sobre el tejido óseo. Inhiben significativos de la TRH sobre la calidad de vida. 6 Sin embargo, las mujeres reclutadas en este estudio no fueron seleccionadas sobre la base de indicaciones específicas para requerir tratamiento con TRH. Como consecuencia, la mayoría de mujeres tenía una buena calidad de vida de base, que no sería mejorada aún más con el uso de TRH y por ende poco probable que se observaran beneficios claros. Sin duda los resultados mostraron que la TRH se tradujo en ausencia de daño o beneficio en más de 99% de las mujeres, pero que hubo una pequeña pero significativa ganancia. Cambios en el peso corporal Con la llegada de la menopausia, la masa grasa total aumenta en mujeres sin TRH y depósitos adicionales de grasa aparecen, especialmente en la región abdominal (obesidad central). 92,93 Este cambio es entendido como un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. La TRH puede mitigar94,95 o incluso detener 96,97 esta ganancia de peso adicional, dependiendo de los diversos tratamientos. Figura 7 Impacto de varios regímenes HRT en la masa grasa de varios sitios del cuerpo después de dos años Cambios desde la basal (%) Cuerpo total Tronco Cabeza Brazos y piernas Femoston TTS TIB Control Femoston, oral 17ß-estradiol (2 mg/día) + didrogesterona secuencial (10 mg/día por ciclo de 14 días); TTS, parche transdérmico 17ß-estradiol (50 µg/día) + didrogesterona secuencial (10 mg/día por ciclo de 14 días); TIB, tibolona (2.5 mg/día); Control, mujeres no tratadas.datos derivados de la referencia

16 la actividad osteoclástica y estimulan la proliferación de células similares a osteoblastos, 29 por lo tanto contribuyen a una masa ósea balanceada, fortaleza y elasticidad. La disminución en los estrógenos durante el climaterio lleva a resorción ósea y eventualmente a la pérdida de las placas trabeculares (osteoporosis postmenopáusica). La consecuencia es una mayor incidencia de fracturas de cadera, vértebra, muñeca y otras fracturas óseas. 99 Generalmente se asume que hasta 50% de las mujeres postmenopáusicas sufrirán de osteoporosis a medida que envejecen. 100 Un número de estudios ha mostrado que la osteoporosis es subdiagnosticada 101 y subtratada. 102 Estudios poblacionales demuestran altas tasas de dolor crónico, declinar funcional, trastorno fisiológico, disfunción psicológica y mortalidad temprana en pacientes con fracturas osteoporóticas vertebrales por compresión. 103,104 De acuerdo a un cálculo de 1993, cerca de 1.5 millones de fracturas osteoporóticas ocurren anualmente en los Estados Unidos a un costo de US$ 15 a 30 billones. 105 Estas figuras inevitablemente crecerán a medida que la población anciana aumenta. Hay una asociación marcada entre osteoporosis y mortalidad (mortalidad a 5 años aproximada de 10 a 20%). 106,107 Esto es comparable con la tasa de mortalidad por cáncer de mama (cerca a 10%). 108 La tasa de mortalidad a 1 año para la fractura de cadera es incluso mayor (entre 12 y 35%). 107,109 Una barrera significativa para estimar acertadamente la prevalencia de osteoporosis en la población es la falta de programas de tamizaje para detectar la enfermedad. Con frecuencia llamada la epidemia silenciosa, un número grande de mujeres no es conciente de tener osteoporosis hasta que sufre su primera fractura por fragilidad, generalmente en la columna, antebrazo o cadera. Esto lleva a una estimación inadecuada del riesgo de fracturas en una población no tratada. Los costos personales y sociales asociados con la osteoporosis son enormes: por lo tanto la identificación de personas en riesgo, prevención y tratamiento de esta enfermedad deben ganar un lugar como prioridad de salud pública. 110 Una gran cantidad de datos de estudios de cohorte, casos y controles y aleatorios, controlados con placebo han indicado de manera consistente que la TRH previene la pérdida ósea en la menopausia y después (para revisión más extensa ver conferencias de consenso 1993, , 112 y y un metaanálisis reciente113). En un gran estudio multicéntrico, restrospectivo, basado en una población de mujeres con fractura de cadera y controles pareadas por edad, el riesgo relativo de fractura de cadera fue significativamente menor en mujeres que alguna vez habían usado TRH (RR ajustado 0.55). 115 Un estudio retrospectivo de 2873 mujeres que fueron examinadas dos veces al año (el Estudio Framingham116) reportó que el riesgo relativo de fractura de cadera (luego de ajustar por edad y peso) se redujo a 0.34 en mujeres bajo tratamiento estrogénico durante los dos años precedentes, comparadas con mujeres que nunca habían usado estrógenos. Un estudió danés reciente que cubrió 5 años presentó resultados similares (RR de todas las fracturas: 0.61 y de antebrazo: 0.24). 117 El estudio WHI demostró que la TRH aumentó la densidad mineral ósea (DMO), lo que se tradujo directamente en reducción del riesgo de fracturas osteoporóticas en 24%, 33% y 35% para fracturas totales, de cadera y sintomáticas de vértebras, respectivamente. La diferencia en la incidencia acumulada de fracturas entre el grupo de hormonas y el placebo aumentó con el tiempo. 118 En un estudio a 12 meses conducido en 89 mujeres postmenopáusicas, la densidad mineral ósea aumentó en los grupos aleatorizados a recibir 17ß-estradiol oral o transdérmico más didrogesterona secuencial, mientras que en el grupo control que no recibió tratamiento, la DMO disminuyó.119 En otro estudio en 140 mujeres durante dos años que comparó el uso de 17ß-estradiol + didrogesterona secuencial, 17ß-estradiol transdérmico + didrogesterona secuencial o tibolona con un grupo control, nuevamente demostró los beneficios de la TRH en la prevención de la osteoporosis (Figura 8)

17 Figura 8 Efecto de tres regímenes sobre la densidad mineral ósea de varias regiones óseas después de dos años Cambios desde la basal (%) * * * Región de Ward ** ** Columna lumbar La ganancia en DMO durante el tratamiento con 17ß-estradiol se correlaciona con reducción en el recambio óseo. En un estudio aleatorizado y doble ciego, de Valk-de Roo y cols. 123 evaluaron los marcadores bioquímicos de recambio óseo en 123 mujeres postmenopáusicas sanas que recibieron 2 mg diarios de 17ß-estradiol combinados con 2.5, 5, 10 o 15 mg diarios de didrogesterona por 6 meses. La Figura 9 muestra la dinámica para la formación y la resorción ósea, al iniciar y luego de 3 y ** ** ** ** Cuello ** ** Cuerpo completo Femoston Tibolona Parche transdérmico Controles no tratadas * * Fémur superior total Femoston, oral 17ß-estradiol (2 mg/día) + didrogesterona secuencial (10 mg/día por ciclo de 14 días); tibolona (2.5. mg/día); parche transdérmico 17ß-estradiol (50 µg/día) + didrogesterona igual que el anterior. *p <0.01 versus control; ** p <0.001 versus control. Datos derivados de la referencia meses de tratamiento. Los autores también confirmaron que la dosis de didrogesterona no modificó el grado de recambio óseo y encontraron que el efecto benéfico del tratamiento fue más pronunciado en no fumadoras que en fumadoras. Los cambios en la masa ósea causados por el reemplazo de 17ß-estrógeno son dosis dependientes. En un estudio prospectivo, doble ciego y controlado con placebo, se observó un incremento relacionado con dosis en la DMO entre 46 mujeres postmenopáusicas que Figura 9 Efecto del 17 β-estradiol en el recambio óseo después de seis meses Cambios desde la basal (%) completaron por lo menos un año de tratamiento con 0, 0.5, 1 o 2 mg de 17ß-estradiol. 122 Mientras la DMO fue reducida se redujo Cambios desde la basal (%) * *** *** *** 3 6 TAP ICTP TAP, fosfatasa alcalina total; ICTP, telopéptido cruzado con pirridinolina carboxi-terminal sérica de colágeno tipo I. * p<0.05 versus basal; *** p< versus basal. Datos derivados de la referencia 121. marcadamente en el grupo placebo, los mejores resultados se obtuvieron con dosis de 1 y 2 mg de 17ß-estradiol (Figura 10). Figura 10 Efecto de varias dosis de 17 β-estradiol sobre la densidad ósea trabecular a nivel de la columna vertebral 0 mg 0.5 mg 1.0 mg 2.0 mg 17ß-estradiol Las barras representan el intervalo de confianza del 95%. Los datos se derivan de la referencia

18 Los estrógenos tienen un efecto protector sobre el metabolismo óseo. 29, , En un estudio doble ciego, aleatorizado en 165 mujeres postmenopáusicas, el tratamiento con 17B-estradiol (2 mg) y didrogesterona continua (2.5, 5, 10 o 15 mg) por 6 meses produjo una reducción significativa de la resorción ósea para todas las dosis de didrogesterona. 121,124 Los autores concluyeron que la didrogesterona no reduce el efecto benéfico del estrógeno sobre la densidad ósea. De manera similar, en un estudio doble ciego con 1 mg de 17B-estradiol y tres dosis diferentes de didrogesterona continua (5, 10 y 20 mg), la DMO en diversas regiones óseas fue evaluada de base y luego de 6, 12, 26 y 52 semanas de tratamiento. 128 En los tres grupos de tratamiento se observó un incremento similar de la DMO, por lo tanto confirmando que la dosis de didrogesterona no tiene un efecto significativo. Una dosis de 1 mg de 17ß-estradiol significativamente aumentó la DMO en todas las regiones óseas evaluadas. LA Figura 11 muestra los resultados luego de 1 año para el régimen de 1 mg de 17ß-estradiol y 5 mg de didrogesterona, como en Femoston conti. Figura 11 Efecto de femoston continuo (1/5) sobre la densidad mineral ósea de varias regiones óseas después de un año Cambios desde la basal (%) Cuello femoral Triangulo de Ward Trocánter Las barras representan el intervalo de confianza del 95%. Datos derivados de la referencia. 128 Tiene algún sentido administrar Femoston conti a mujeres que ya han recibido otros regímenes de TRH? Lees y cols. usaron 17ß-estradiol con didrogesterona secuencial a 29 mujeres que nunca habían recibido TRH y a otras 19 con historia de TRH (estrógenos equinos conjugados + norgestrel). 125 Luego de dos años el aumento en la DMO fue mayor en las mujeres no tratadas previamente (columna lumbar: +6.4% desde la línea de base), pero también hubo un aumento significativo en mujeres que previamente habían recibido TRH (+2.3%). Los autores concluyen que Femoston puede ser benéfico incluso en mujeres tratadas previamente con otros tipos de TRH. Generalmente el iniciar la TRH durante o corto tiempo después de la menopausia es más efectivo para prevenir la pérdida ósea y las fracturas que más tarde en la vida, ya que las trabéculas óseas que ya se han destruido no pueden regenerarse. Sin embargo, aumento en la DMO y reducción en el riesgo de fractura puede obtenerse incluso en mujeres mayores que inician la TRH varios años después de la menopausia. La protección de la pérdida ósea se mantiene mientras la terapia estrogénica sea continuada. Los beneficios de la terapia estrogénica no se ven disminuidos en mujeres mayores. 116, Realmente, Lees y Stevenson pudieron incluso demostrar en 369 mujeres postmenopáusicas de 44 a 65 años que completaron un estudio de 2 años con placebo a varias dosis de 17ß-estradiol (1 o 2 mg diarios) y didrogesterona cíclica (5, 10 o 20 mg días 15 a 28 del ciclo), que el efecto del tratamiento en la DMO de la columna lumbar y el cuello femoral fue mayor en las mujeres mayores. 133 La Figura 12 muestra los resultados combinados para todas las dosis de 17ß-estradiol y didrogesterona versus placebo como cambios desde la línea de base para la DMO de la columna lumbar. Prevención no hormonal de la osteoporosis Recientemente se ha argumentado que la TRH solo debería considerarse como segunda línea para la prevención de 34 35

19 Figura 12 Efecto de varias dosis de 17 β-estradiol y didrogesterona cíclica en la densidad mineral ósea de la columna vertebral después de dos años Cambios desde la basal (%) < >59 Deribados de la refrencia 133. la osteoporosis; las medidas de primera línea incluyen estilo de vida saludable con ejercicio regular y consumo suficiente de calcio y vitamina D.134 Siempre se debe tener en mente que estas medidas en general son insuficientes para proteger las mujeres en riesgo de osteoporosis. 135,136 Existen muchas alternativas farmacológicas descritas que incluyen suplementos de calcio, esteroides anabólicos, calcitoninas, compuestos de vitamina D, bisfosfonatos y moduladores selectivos del Edad (años) Placebo femoston receptor de estrógenos. Algunos de ellos tienen evidencia suficiente en el tratamiento de la osteoporosis pero ninguno ha demostrado ser superior a la TRH en la prevención.115, Aún no hay conclusiones definitivas sobre seguridad a largo plazo de su uso y hay necesidad de evaluar la razón riesgo-beneficio de una profilaxis que debe continuarse por más de 10 años. El raloxifeno no es una medida apropiada para la mujer postmenopáusica ya que incrementa la sintomatología vasomotora y puede asociarse con un mayor riesgo de cáncer de endometrio o diabetes. 148,149 Eficacia en otras secuelas a largo plazo Sistema cardiovascular La enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, arterioesclerosis) es la principal causa de muerte en mujeres postmenopáusicas del mundo occidental y es responsable de una morbilidad diseminada, discapacidad y gran gasto en los sistemas de salud. 150 Antes de la edad madura, la muerte por enfermedad cardiovascular es infrecuente en las mujeres mas no en hombres (proporción por género de 1/5). Posteriormente, la mortalidad se incrementa de manera mucho más rápida en las mujeres. Por encima de los 85 años, la proporción por género se ha invertido (mujeres/ hombres: 2.5/1). 151 Por ende, parece que las mujeres están protegidas de la enfermedad cardiovascular antes de la menopausia pero no luego. 152 La explicación más posible para este hecho es que los estrógenos naturales tienen un potente efecto anti-arterioesclerótico (Tabla 4), y que la disminución de los estrógenos durante y después de la menopausia se asocia con un rango de trastornos metabólicos que promueven la arterioesclerosis. 153 Como consecuencia, la mujer postmenopáusica que toma estrógenos puede reducir factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular. En un metaanálisis que incluyó todos los estudios epidemiológicos publicados hasta 1995,159 se encontró una reducción de 35% (IC 95%: 30% - 40%) en la enfermedad cardiovascular para mujeres que alguna vez habían usado TRH comparadas con nunca usuarias. La mayoría de esta protección aparente se observó en usuarias actuales (descenso 51%, IC: 44% a 57%). Resultados similares fueron encontrados por otros autores48, y fueron estables incluso cuando fueron corregidos por posibles sesgos de selección. Una conferencia de consenso internacional en 1999 juzgó que la evidencia que la TRH disminuye el riesgo de enfermedad coronaria en mujeres sin historia de esta enfermedad es lo suficientemente fuerte para considerar este beneficio potencial cuando se decida utilizar la TRH. 48 Sin embargo, un estudio clínico prospectivo en 2,

20 Tabla 3 Propiedades de los 19-norprogestágenos y los C-21 progestágenos Cambios Parámetro inducidos po la menopausia Metabolismo de lipoproteína y lípidos Colesterol total Colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) Colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) Apolipoproteína A1 Depósito de lípidos arteriales Eliminación postprandial de quilomicrones Metabolismo hemocisteína Hemocisteína Factores hemostáticos Fibrinógeno Agregación plaquetaria Liberación de óxido nítrico Proliferación de células del músculo liso Metabolismo de la glucosa Secreción de insulina pancreática Sensibilidad a la insulina Eliminación de la insulina Datos derivados de las referencias mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida que usó un régimen de mg de estrógenos equinos conjugados (EEC) y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) diarios versus placebo (el estudio HERS publicado en 1998)5 y Cambios inducidos por la HRT otro estudio clínico prospectivo controlado con placebo en 16,608 mujeres predominantemente sanas de 50 a 79 años que usaron el mismo régimen (el estudio WHI estrógeno más progestágeno publicado en 2002)6 no encontraron efectos benéficos sobre la enfermedad coronaria (razón de riesgo del estudio WHI: 1.29, IC 95% ajustado: ) o ACV isquémico (razón de riesgo: 1.41, IC 95% ajustado: ). Finalmente en un estudio clínico prospectivo, controlado con placebo en 10,739 con histerectomía previa de 50 a 70 años y que recibieron una dosis diaria de mg de EEC (el estudio WHI de solo estrógenos), 164 no encontró riesgo elevado de enfermedad cardiovascular (razón de riesgo: 0.91, IC 95%: ) pero un riesgo elevado de ACV (razón de riesgo: 1.39, IC 95%: ). La interpretación de estos resultados aún genera controversia Por ejemplo, parte de las usuarias de TRH en el estudio WHI con estrógenos más progestágeno fueron desenmascaradas durante el estudio. Se pudo demostrar que al alterar los patrones diagnósticos debido al retirar el doble ciego disminuía el riesgo de desenlaces coronarios agudos a Otra crítica se concentra en la preselección de las participantes del estudio y en la elección del régimen de TRH. El estudio HERS fue un ensayo de prevención secundaria en pacientes ya enfermas y sus resultados no pueden extrapolarse a la prevención primaria. El estudio WHI de estrógenos y progestágeno fue un ensayo de prevención primaria pero incluyó muchas mujeres mayores (67% 60 años de edad) y muchas nunca usuarias de TRH (casi 75% de la muestra del estudio), de manera tal que la oportunidad para que la TRH previniera el desarrollo de enfermedad cardiovascular en estas mujeres mayores estaba bien en el pasado: dar estrógenos 10 a 15 años de la menopausia puede ser muy tarde para prevenir la arterioesclerosis Aún más, existe la posibilidad que la MPA contrarreste los efectos benéficos de los estrógenos. 37,155 Esto explicaría la discrepancia entre los dos brazos de los estudios WHI. Los propios autores del estudio WHI de estrógenos y progestágeno admiten que estos resultados no necesariamente aplican a dosis más bajas de estas drogas o a otras formulaciones de estrógenos orales o progestágenos... De manera importante este estudio no pudo distinguir entre los efectos de los estrógenos y los de los 38 39

21 progestágenos. 6 La extrapolación de estos datos a otros regímenes de TRH, como por ejemplo la combinación de 17ß-estradiol y didrogesterona en Femoston conti, es debatible. Lípidos plasmáticos y lipoproteínas La elevación del colesterol de LDL y disminución del colesterol de HDL son factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular tanto en hombres como en mujeres. Las mujeres desarrollan este perfil desfavorable de lipoproteínas durante la menopausia a través del descenso de los estrógenos naturales La terapia de reemplazo con estrógeno oral se asocia con incrementos en los niveles de HDL y la apolipoproteína A1 y una reducción en los de LDL, colesterol total y lipoproteína(a) Estos efectos favorables de los estrógenos se cree contribuyen en gran parte a la cardioprotección. Los andrógenos y los progestágenos androgénicos reviertes el efecto de los estrógenos de elevación de las HDL y disminución de las LDL, lo cual es potencialmente desventajoso Los progestágenos con potencia androgénica por ende se oponen a los efectos benéficos de los estrógenos orales. La didrogesterona no tiene actividad androgénica y en consecuencia no tiene efectos adversos sobre el perfil lipídico y no se opone a los beneficios de la terapia estrogénica. 96, Estudios clínicos prueban que el perfil lipídico de la combinación 17ß-estradiol/ didrogesterona es excelente. En siete estudios clínicos realizados entre 1993 y 2002 y que involucraron 517 mujeres evaluables, el tratamiento con 2 mg de 17ß-estradiol y 10 mg de didrogesterona secuencial resultó en un incremento marcado del colesterol de HDL (en promedio 16% desde la línea de base) y de la apolipoproteína A1 (+13%) y descenso marcado del colesterol de LDL (-15%) y el colesterol total (-6%), comparados con los niveles de base (Tabla 5). La magnitud del efecto en los parámetros de lípidos con el 17ß-estradiol oral más didrogesterona oral es similar al previamente observado con 17ß-estradiol oral no opuesto. 189 Esto confirma Tabla 5 Efecto de la dosis oral continua de 17-estradiol (2 mg/día) más didrogesterona (10 mg al día por ciclo de 14 días) sobre los parámetros lipídicos en las mujeres postmenopáusicas. Cambios en porcentaje desde la basal. Primer autor, referencia Período observacional Pacientes N que la didrogesterona no afecta adversamente los efectos benéficos del estradiol en el perfil lipídico. Una mejoría similar en el perfil lipídico puede ser obtenido con solo 1 mg de 17ß-estradiol diario. La Figura 13 muestra los resultados en 112 mujeres tratadas por 1 año con 17ß-estradiol y 5 mg continuos de didrogesterona, como en Femoston conti. 192 En la misma publicación otras dosis de didrogesterona (2.5 a 20 mg) fueron evaluadas. Nuevamente resultó que la dosis HDL LDL Apolipoproteína A1 van der Mooren 96 2 años % -18% +16% -9% Vietberg meses % -17% +12% -8% Crook año % -15% -6% Crook 94 2 años % -13% +18% -7% Gelfand 84 1 año % -20% -5% Hänggi 97 2 años 28 +7% -13% +11% -4% Campagnoli 38 6 meses % -11% -4% Repina meses % -9% -14% Totales / promedios ponderados % -15% +13% -6% Colesterol total de didrogesterona no influyó en el efecto cardioprotector de 1 mg de 17ß-estradiol. En un estudio clínico comparativo, mujeres postmenopáusicas recibieron de manera aleatoria, 17ß-estradiol oral (2 mg/día) o 17ß-estradiol transdérmico (a través de un parche que libera 50 μg diarios) más 10 mg de didrogesterona o tibolona (2.5 mg/día).97 Un grupo adicional de mujeres no tratadas sirvió como control. Resultados 40 41

22 Figura 13 Efecto de femoston conti sobre los parámetros lipídicos en las mujeres postmenopáusicas después de un año Figura 14 Impacto de varios regímenes de HRT sobre el perfil lipídico después de 2 años Cambios desde la basal (%) HDL LDL Apolipoproteína A1 Colesterol total Datos derivados de la referencia 192. Lipoproteína (a) Cambios desde la basal (%) Tratamiento Femoston Parche transdérmico Tibolona Controles no tratados Femoston, oral 17ß-estradiol (2 mg/día) + didrogesterona secuencial (10 mg por ciclo de 14 a 28 días); parche transdérmico: 17ß-estradiol (50 µg/día) +didrogesterona secuencial como se mencionó anteriormente; tibolona: 2.5 mg/día. Datos derivados de la referencia 97. para 4 parámetros claves son mostrados en la Figura 14. Solo la combinación de 17ß-estradiol oral y didrogesterona mostró claramente un perfil lipídico cardioprotector, en contraste con el 17ß-estradiol transdérmico, la tibolona o el no tratamiento. En un estudio doble ciego,193 Femoston conti fue comparado con EEC (0.625 mg) más norgestrel (0.15 mg). Mientras que ambos tratamientos tuvieron un efecto benéfico similar sobre el LDL (disminución de 7% desde la línea de base luego de 6 meses), 17ß-estradiol/ didrogesterona fue significativamente superior en aumentar los niveles de colesterol LDL (+8.6% versus -3.5%, p<0.001). Similarmente en un estudio comparativo que aleatorizó mujeres postmenopáusicas a Femoston 2/10 o 17ß-estradiol transdérmico + acetato de noretisterona transdérmico secuencial (30 mg) por 6 meses, los niveles de HDL aumentaron en el régimen de Femoston (+14%) y disminuyeron en el de noretisterona (-4%, p<0.001). 38 Metabolismo de la glucosa Una elevada resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia son posibles resultados de la deficiencia de estrógenos de la postmenopausia194 y aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular incluso en mujeres no diabéticas.195,196 El reemplazo estrogénico puede mantener todos estos parámetros en los niveles premenopáusicos,194,196 pero el efecto de algunos progestágenos usados en regímenes combinados de TRH puede reducir los beneficios globales. Por lo tanto es importante evaluar los efectos de los progestágenos en el metabolismo de los carbohidratos. En particular los derivados de la 19-nortestosterona y el acetato de medroxiprogesterona se sabe que incrementan la resistencia a la insulina y alteran la tolerancia a la glucosa 194,198,199 y su administración a largo plazo debe ser evitada. 198 En contraste, la didrogesterona no tiene impacto en el metabolismo de los carbohidratos y preserva los efectos positivos del 17ß-estrad ol. 94,188,199, Por ejemplo, Gaspard y cols. 203 encontraron que el tratamiento 42 43

23 con 17ß-estradiol oral y didrogesterona por 2 años no producía cambios significativos en el metabolismo global de los carbohidratos en mujeres postmenopáusicas no obesas, pero llevaba a una mejoría potencial en la sensibilidad y depuración de la insulina. De manera similar, Crook y cols.94 estudiaron 17 mujeres con Femoston 2/10 por 24 meses y no encontraron virtualmente cambios en las concentraciones de glucosa en ayunas y en la respuesta de la glucosa a una prueba de tolerancia oral. Aún más, hubo una reducción benéfica de la concentración plasmática de insulina en ayunas (42% desde la línea de base luego de 24 meses, p<0.001). Esto implica que 17ß-estradiol más didrogesterona permitió que la homeostasis de la glucosa se mantuviera con los niveles más bajos de insulina plasmática, sugiriendo una mejoría en la resistencia a la insulina. Este perfil del metabolismo de la glucosa favorable contribuye a los beneficios metabólicos y hace al 17ß-estradiol más didrogesterona un tratamiento atractivo incluso en mujeres diabéticas. 197,204,205 Concentración de homocisteína Una concentración elevada de la homocisteína plasmática, tal como se observa en la mujer postmenopáusica, es un factor de riesgo independiente establecido para enfermedad cardiovascular y trombosis La homocisteína daña las células del endotelio vascular, por lo tanto contribuyendo a un mayor riesgo de trombosis. 209 Los niveles plasmáticos de homocisteína son bajos en la mujer premenopáusica y se aumentan luego de la menopausia, sugiriendo una relación cercana entre el metabolismo de la homocisteína y el estado estrogénico. 155,210 El régimen de TRH de 17ß-estradiol y didrogesterona disminuye los niveles de homocisteína en mujeres postmenopáusicas Resultados de estudios con 2 mg de 17ß-estradiol y varias dosis de didrogesterona continua (2.5 a 15 mg diarios) se obtuvieron en un estudio en 135 mujeres. 212 La Figura 15 muestra el descenso favorable en la homocisteína Figura 15 Efecto de la dosis de 17 β-estradiol + didrogesterona continua (5 mg) sobre los niveles de hemocisteína plasmática durante seis meses Cambios desde la basal (%) plasmática para el brazo de 5 mg de didrogesterona luego de tres meses de tratamiento. Los resultados de las otras dosis de didrogesterona fueron similares y confirman que el efecto benéfico fue debido al 17ß-estradiol e independiente de la dosis de didrogesterona. Puntaje de calcio en la arteria coronaria En un estudio reciente en mujeres postmenopáusicas, las usuarias de TRH fueron comparadas con no usuarias respecto al puntaje de calcio en las arterias coronarias. 214 Un puntaje alto está asociado 0 3 Tiiempo (meses) CCambios desde la basal con IC 95%. Datos derivados de la referencia 212. directamente con un riesgo elevado de desarrollar arterioesclerosis de las arterias coronarias. Las usuarias actuales de TRH tuvieron significativamente una mayor probabilidad de tener un puntaje de calcio en las arterias coronarias menor de 100 y menor probabilidad de tener un puntaje mayor de 400. Luego de ajustar para factores de riesgo cardíacos, el uso actual de TRH se asoció a una reducción significativa del puntaje de calcio en las arterias coronarias (-28; IC 95%: -48 a -10). La duración promedio de uso de la TRH fue de 9 años y esta duración se asoció de manera significativa

24 con reducción en el calcio en las arterias coronarias. Estos resultados sugieren que la TRH suprime la arterioesclerosis de las arterias coronarias. Coagulación, fibrinolisis y vasodilatación endotelial La deficiencia de estrógenos induce cambios profundos en parámetros que promueven la coagulación (aumento de factor VII, fibrinógeno e inhibidor-1 del activador de plasminógeno 185, ) y una alteración en la vasodilatación dependiente de endotelio. 218 Estos mecanismos pueden ser responsables de una mayor incidencia de tromboembolismo arterial o venoso en la mujer postmenopáusica. Como tentativa para mantener el balance de la coagulación, el factor antitrombótico antitrombina III también se eleva luego de la menopausia en respuesta a los niveles elevados de fibrinógeno. 216,217 Aún es controversial se la terapia de reemplazo estrogénico mejora esta condición. Algunos estrógenos, especialmente cuando son administrados como mono tratamiento, parecen estar asociados con mayor incremento del factor VII y el fibrinógeno 215 y como consecuencia un mayor riesgo de tromboembolismo El estudio HERS citado previamente en el uso de EEC y MPA continua en mujeres con enfermedad coronaria establecida, encontró un pequeño riesgo absoluto de eventos tromboembólicos venosos en el grupo de tratamiento (34/1, 380, 2.5%) pero esto fue significativamente mayor que el riesgo en el grupo de control (12/1, 383, 0.9%).5 El estudio WHI (usando el mismo régimen de TRH) mostró resultados similares. 6,222 Por otro lado, algunos autores no han encontrado efectos significativos de la TRH combinada en la hemostasis o incluso mejoría. 95,201, Esta impresión es confirmada por un estudio de casos y controles de mujeres mayores con historia de tromboflebitis, trombosis venosa o embolismo pulmonar (121 casos, 236 controles): la TRH no aumentó el riesgo de trombosis venosa. 228 La combinación de 17ß-estradiol/ didrogesterona ha mostrado frenar factores de coagulación191 o incluso disminuir niveles elevados de fibrinógeno,97,229,230 y puede por lo tanto contribuir a disminuir el riesgo de desarrollar tromboembolismo luego de la menopausia. En un estudio aleatorizado, controlado de 28 mujeres postmenopáusicas sanas, Van Baal y cols. 230 investigaron los efectos de 12 meses de tratamiento con Femoston (1/5 o 1/10) y tres meses adicionales con Femoston (2/5 o 2/10) en 13 marcadores surrogados de función del endotelio vascular. Observaron cambios significativos asociados con disminución en el riesgo cardiovascular y reducción en la actividad inflamatoria. Los cambios incluyeron una disminución de 15% en la endotelina-1 plasmática, de 21% en la trombomodulina soluble, de 14% en el factor de Willebrand y de 12% en el fibrinógeno. Estas mejorías sostenidas llevaron a que los autores sugirieran que los beneficios cardiovasculares y trombolíticos de la TRH pueden no estar limitados a los cambios en el perfil lipídico sino que también pueden incluir efectos favorables en el epitelio vascular. Nueva evidencia de los beneficios de la didrogesterona en la vasodilatación dependiente de endotelio proviene de un estudio cruzado de Gambacciani y cols. 231 en el que 16 mujeres postmenopáusicas con factores de riesgo para enfermedad coronaria recibieron 2 mg de 17ß-estradiol por 28 días sin o con 10 mg de didrogesterona por los últimos 14 días y luego cruzadas con el tratamiento complementario por otro ciclo. Los autores concluyen que la didrogesterona no revierte los efectos benéficos del 17ß-estradiol en la vasodilatación dependiente de endotelio, indicando que 17ß-estradiol + didrogesterona puede ser la TRH preferida en la mujer postmenopáusica en riesgo para enfermedad coronaria y en aquellas con reactividad vascular aumentada. Los resultados de los estudios HERS y WHI contrastan con los resultados favorables obtenidos con Femoston conti. Mientras no haya datos comparables de 46 47

25 ensayos clínicos aleatorios y prospectivos con 17ß-estradiol/ didrogesterona, es sabio tener precaución respecto a cualquier TRH como: contraindicación en mujeres con historia de tromboembolismo venoso o un estado trombofílico conocido (ver las contraindicaciones absolutas en el Capítulo de conformidad y toma de decisiones). Factores de riesgo manifiestos o temporales generalmente reconocidos para tromboembolismo venoso (p. ej. historia familiar, obesidad severa, lupus eritematoso sistémico, inmovilización prolongada, trauma mayor o cirugía mayor) deben ser razón para una cuidadosa evaluación beneficio/ riesgo individual. 232 Presión sanguínea La presión sanguínea elevada es un potente factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular. 233 Después de la menopausia la presión sanguínea aumenta. 234,235 Hay nueva evidencia que el reemplazo con dosis bajas de estradiol puede prevenir o, incluso revertir, la elevación de la presión sanguínea en mujeres postmenopáusicas. Van Ittersim y cols.236 aleatorizaron 29 mujeres a recibir 1 mg de 17ß-estradiol micronizado diario (combinado secuencialmente con 5 o 10 mg de didrogesterona) o no tratamiento y evaluaron la presión sanguíena en el consultorio o con un monitor ambulatorio durante un año. La presión sanguínea ambulatoria disminuyó en el grupo de TRH y aumentó en el grupo control (Figura 16). Cáncer colorectal El cáncer colorectal es un problema importante de salud pública: hay cerca de un millón de casos nuevos diagnosticados en el mundo cada año y medio millón de muertes. Reportes recientes muestran que en los Estados Unidos es la forma más frecuente de cáncer entre personas de 75 o más años. 237,238 La mortalidad por cáncer colorectal es mayor que la producida por el cáncer de mama. Las hormonas sexuales parecen jugar un papel importante en el desarrollo e inhibición del cáncer colorectal. 239,240 Efectivamente, receptores de estrógenos se han identificados en tejidos colorectales. 241 Figura 16 Impacto de 1 mg de 17 β-estradiol diariamente sobre la presión arterial sistólica ambulatoria Cambios desde la basal (%) mg 17ß-estradiol al día Sin tratamiento Tiempo (meses) Los cambios en la presión arterial diastólica tuvo un patrón similar (no se muestra). Datos derivados de la referencia 236. El Estudio de Prevención de Cáncer II, un estudio prospectivo de mortalidad de cerca de 1.2 millones de hombres y mujeres norteamericanos, reveló que el haber usado alguna vez TRH se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer fatal de colon (RR = 0.71; IC 95% = ). La reducción fue más importante en usuarias actuales (RR = 0.55; IC 95% = ) y hubo una tendencia significativa hacia la reducción del riesgo relacionada con el tiempo de uso: usuarias de 1 año o menos tuvieron un RR de 0.81 (IC 95 = ), mientras que usuarias de 11 años o más tuvieron un RR de 0.54 (IC 95% = ). 242 El Estudio de Mantenimiento de Salud de Seattle publicado en 2003 encontró una reducción en el riesgo de muerte de 41% (p=0.037, luego de ajustar por edad, estado y año de diagnóstico) asociada con uso de TRH. 243 Estos hallazgos fueron consistentes con un metaanálisis de los estudios de cohorte que reportaron información sobre uso de TRH y riesgo de cáncer colorectal 244 y los resultados del estudio WHI estrógenos más progestágeno. 6,

26 Función visual y presión intraocular Tanto en hombres como en mujeres el proceso natural de envejecimiento se acompaña de cambios oftalmológicos desfavorables, como aumento de la presión intraocular, disminución en la producción de lágrimas y en la sensibilidad de contraste. Sin embargo hay una mayor incidencia de estas alteraciones en mujeres que en hombre, lo que en parte puede deberse a la deficiencia de estrógenos luego de la menopausia. En un nuevo Figura 17 Efecto de tratamiento con HRT o placebo en sensibilidad contraste en 80 mujeres post-menopáusicas después de un año. Contraste de la sensibilidad Basal estudio que incluyó 80 mujeres postmenopáusicas que recibieron placebo o EEC orales (0.625 mg diarios) + didrogesterona continua (5 mg/día) por 1 año, Guaschino y cols. probaron la hipótesis que la TRH puede mejorar algunos de los trastornos oculares relacionados con la edad. 246 El régimen de TRH fue similar al de Femoston conti. La Figura 17 muestra los resultados de la prueba de sensibilidad de contraste, que evalúa el mínimo contraste necesario para detectar un estímulo visual para Grupo HRT Grupo placebo Después de un año Promedio para cinco frecuencias espaciales diferentes (1.5 a 18 cpd). Derivado de la referencia 246. frecuencias espacial que oscilan entre 1.5 y 18 ciclos por grado (cpd). Efectivamente, luego de un año la sensibilidad de contraste aumentó significativamente en 16% en promedio en el grupo de TRH, mientras que se redujo 2% en el grupo placebo. La mejoría en el grupo de TRH fueron especialmente pronunciadas para las frecuencias espaciales más bajas. La TRH también promovió una mayor producción de lágrimas luego de un año (mejoría de +31%, p<0.001) comparada con placebo (-2%, n.s.) y tuvo un efecto neutro en la presión intraocular (-2% versus +1%, n.s). Resultados similares fueron encontrados por otros investigadores. 247 Estos resultados favorables deben ser confirmados y extendido, pero ya ofrecen una nueva perspectiva sobre las funciones sensoriales (y bienestar) en mujeres postmenopáusicas. Salud mental y enfermedad de Alzheimer Una de las complicaciones más discapacitantes del envejecimiento es la demencia y su causa principal es la enfermedad de Alzheimer, un proceso neuro-degenerativo lentamente progresivo que se caracteriza por la pérdida de neuronas y la deposición de la proteína neurotóxica ß-amiloide en placas en regiones específicas del cerebro. La enfermedad de Alzheimer es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres luego de los 65 años de edad.249 La deficiencia de estrógenos durante y luego de la menopausia cada vez es más reconocida como uno de los factores contribuyentes en la enfermedad de Alzheimer. 250 El estrógeno mismo es un antioxidante neuroprotector 251 y juega un papel importante en la regulación de sinapsis y el proceso de reparación neuronal por diversas vías (flujo sanguíneo arterial y química de hormonas en el cerebro, por ejemplo) y controla el transporte de glucosa y oxígeno a aquellas partes del cerebro que son afectadas primariamente en la enfermedad de Alzheimer. 252 En particular el estrógeno altera el procesamiento de la proteína precursora del amiloide e inhibe la formación del ß-amiloide.253 En un estudio reciente de casos y controles, 50 51

27 Manly y cols. encontraron que mujeres postmenopáusicas con enfermedad de Alzheimer establecida tenían niveles séricos de estradiol significativamente más bajos que controles sanos. 254 Investigación actual en mujeres peri y postmenopáusicas está examinando la influencia del reemplazo estrogénico en memoria, cognición y otras funciones cerebrales, así como la profilaxis y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Estrógenos y función cerebral Estudios iniciales sobre memoria y cognición durante el reemplazo estrogénico han tendido a mostrar mejoría pero con frecuencia no fueron conclusivos debido a limitaciones metodológicas y pequeño número de participantes. 248 Un estudio observacional mucho más grande en 800 mujeres postmenopáusicas durante un período de 10 años mostró que el uso de estrógenos a largo plazo mejoraba algunas funciones cognitivas y mentales. 262 Esto es soportado por un estudio reciente de Resnick y cols. 263 que encontraron que el declinar asociado con la edad en cognición y memoria y el desarrollo de demencia son, por lo menos, demorados por el reemplazo estrogénico. Estrógenos y enfermedad de Alzheimer Hasta el momento los intentos para curar la enfermedad de Alzheimer manifiesta en personas ancianas no han sido convincentes Sin embargo, se ha observado que mujeres mayores que alguna vez usaron TRH tenían un menor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer Esto sugiere la posibilidad de un período crítico durante los años del climaterio, cuando el estrógeno es depletado relativamente rápido. El reemplazo estrogénico durante esa ventana crítica (no antes ni después) protegería de manera significativa del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer muchos años después Nuevo soporte para esta hipótesis viene del estudio del Condado Americano de Cache276 que incluye 1,357 hombres y 1,889 mujeres ancianos que fueron seguidos por tres años. El resultado principal se muestra en la Figura 18: mientras que las mujeres desarrollaron enfermedad de Alzheimer cerca de dos veces más frecuente que los hombres durante el período de observación (incidencia a 3 años: 4.7% versus 2.6%, p=0.002), hubo claras diferencias entre las mujeres que nunca habían tomado TRH (7.3%), las que actualmente la recibían (3.0%) y aquellas que previamente la habían usado, especialmente durante la menopausia (1.2%). Se necesitan más datos y experiencia para corroborar estos hallazgos.250 Las respuestas finales llegarán cuando se completen los ensayos clínicos apropiados. Los Estudios de Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHIMS) en mujeres de 65 años o más seguidas por 4 a 5 años, fueron estudios prospectivos, aleatorios, de intervención pero, también fueron apropiados para evaluar el riesgo de enfermedad de Alzheimer? El WHIMS mostró una mayor incidencia de probable demencia en usuarias de TRH, con un riesgo relativo cercano a 2 Figura 18 Incidencia de la enfermedad de Alzheimer (AD) de acuerdo al género y el uso de HRT durante tres años (Estudio Cache County) Porcentaje de sujetos que desarrollan AD Usuarias antiguas Hombres Mujeres Datos derivados de la referencia 276. Usuarias actuales de HRT Usuaria que nunca utilizó HRT 52 53

28 (RR 2.05; IC 95%: ). No hubo diferencia en otra entidad: alteración cognitiva leve. El DSM IV no define probable demencia ni alteración cognitiva leve. Se puede asumir que ambas entidades son diferentes a demencia y representan un grado menor de alteración cognitiva. Es por lo tanto justificado combinar ambos eventos. Cuando se combinan alteración cognitiva y probable demencia no hay un incremento significativo en las usuarias de TRH, lo que demostraría que no hay aumento en el riesgo de enfermedad de Alzheimer, que está caracterizado por un comienzo gradual y un declinar continuo (DSM IV). De lo que se sabe de estudios epidemiológicos, se puede concluir que la prevención de la enfermedad de Alzheimer debe empezar temprano durante o luego de la menopausia 281 y continuarse probablemente por 10 años. Ya que las pacientes del WHIMS eran de 65 años o más (la mayoría por encima de 70 años) y la duración del tratamiento fue tan solo de 4 a 5 años, la falta de demostración de demencia puede ser explicada por el diseño del estudio. En una editorial que acompañó la publicación del WHIMS de terapia con estrógenos Schneider de manera correcta afirma que los resultados del WHIMS no prueban que la terapia estrogénica no tenga efecto en le enfermedad de Alzheimer o la demencia, pero claramente indican que las mujeres mayores de 65 años no deben ser tratadas con EEC con o sin MPA para tratar de prevenir la demencia o mejorar la cognición. 282 Seguridad y tolerancia Hiperplasia endometrial Los estrógenos estimulan el crecimiento de las células endometriales. Por lo tanto, la terapia con solo estrógenos en mujeres postmenopáusicas resulta en una proliferación endometrial continua sin la transformación secretora fisiológica inducida por la progesterona. Este proceso se asocia con una mayor incidencia de hiperplasia y carcinoma de endometrio Aunque los estimados para el riesgo relativo del carcinoma de endometrio con reemplazo estrogénico varían ampliamente desde menos de 1.0 hasta más de 20, en general se acepta que el riesgo aumenta con mayor duración del tratamiento y puede persistir por varios años luego de suspenderlo De acuerdo a consensos internacionales, la adición de un progestágeno por más de 12 días por ciclo es mandatoria para minimizar el riesgo de carcinoma de endometrio. 2,293,294 La coadministración de progestágenos secuenciales protege del carcinoma (Tabla 6) Cuando los progestágenos se administran de manera continua, el riesgo de carcinoma de endometrio incluso puede ser revertido, de acuerdo a un estudio de casos y controles que incluyó 709 mujeres postmenopáusicas con carcinoma de endometrio y 3,368 Tabla 6 Riesgo de cáncer de endometrio y carcinoma HRT después de cinco o más años de tratamiento Tratamiento Riesgo de carcinoma endometrial (95% CI) No existe ningún tratamiento 1.0 Estrógenos sin oposición 6.2 (3.1 to 12.0) Estrógeno con progestágeno secuencial 0.9 (0.4 to 2.0) Estrógeno con progestágeno continuo 0.2 (0.1 to 0.8) Seguridad y tolerancia 54 55

29 controles, en quienes se encontró que las mujeres que tomaron progestágenos continuos tenían el menor riesgo de desarrollar carcinoma de endometrio. 292 Estas propiedades favorables de la didrogesterona se mantienen cuando se usa un régimen continuo. Bergeron Y Ferenczy estudiaron la respuesta endometrial en mujeres postmenopáusicas que recibieron 1 o 2 mg de 17ß-estradiol y 2.5 a 20 mg de didrogesterona continua durante un año y encontraron que 5 mg de didrogesterona fue la mínima dosis efectiva par garantizar una excelente seguridad endometrial. 305 La Tabla 7 presenta los datos para el brazo Tabla 7 Respuesta del endometrio a femoston conti Referencia del primer autor Periódo de observación Número para completar el diagnóstico de endometrio de 1 mg de 17ß-estradiol/5mg de didrogesterona. Casos de hiperplasia endometrial no fueron detectados. De manera similar, Quereux trató 290 mujeres postmenopáusicas con Femoston conti durante un año.306 Solo un caso de hiperplasia fue detectado en 248 mujeres quienes completaron las biopsias. Estos datos son muy favorables. La incidencia esperada de hiperplasia en mujeres sin tratamiento es de 1 a 2% por año,95,307,308 y las guías del Comité Europeo para Productos Medicamentos Patentados sobre seguridad endometrial de nuevos productos de TRH demandan que la incidencia de hiperplasia o desenlaces endometriales más Una respuesta adecuada del endometrio (%) Hiperplasia Malignidad Bergeron 305* 1 año Quereux año (0.4%) 0 Totales (99.8%) 1 (0.2%) 0 (0.0%) Incidencia ponderada de hiperplasia y cáncer (por año) 0.1% *Estudio dosis-respuesta con 1 o 2 mg / día 17ß-estradiol y de 2,5 a 20 mg / día didrogesterona. Aquí, se incorporan los datos de 1 mg / día 17ß-estradiol y 5 mg / día didrogesterona. adversos no debe ser mayor a 2% por año. 309 Las tasas de incidencia por años de las entidades combinada de hiperplasia y carcinoma en los estudios clínicos con Femoston conti (Tabla 7) son claramente menores: 0.1%. Patrones de sangrado La adición de un progestágeno secuencial a la TRH lleva a la recurrencia de un sangrado vaginal que puede ser regular o irregular, predecible en el tiempo o no, dependiendo del tiempo, la dosis y el esquema en que se use el progestágeno Las mujeres postmenopáusicas que reciben 1 mg diario de 17ß-estradiol y 5 o 10 mg de didrogesterona diarios por 14 días del ciclo durante un año, fueron entrevistadas antes y al completar el período de estudio. Antes del estudio, 94% afirmó que la reaparición de sangrados vaginales sería aceptable; al final 91% mantenía esa afirmación. De las mujeres que experimentaron sangrados (101/142, 71.6%), 60% manifestaron que el malestar y la pérdida sanguínea era menor que en sus ciclos menstruales previos. Generalmente un patrón de sangrado regular fue considerado más importante que un flujo modesto o de corta duración. No hubo diferencias significativas entre las mujeres que tomaron 5 o 10 mg de didrogesterona. En mujeres que consideran la reaparición de sangrado como inconveniente, es más favorable elegir un régimen asociado sin sangrados (amenorrea) para garantizar una mayor conformidad con la TRH. Ese es el concepto de Femoston conti: 1. Los niveles séricos de estrógenos influyen en el patrón de sangrado. Se ha demostrado que la reducción en los niveles séricos de estrógenos conducen a menos sangrado. 34,303 Femoston conti contiene solo una dosis baja de 17ß-estradiol (1 mg/día), de esa manera minimiza el sangrado en mujeres postmenopáusicas que mejorarán de síntomas severos asociados con la perimenopausia. 2. La co-administración continua de una dosis baja de didrogesterona (5 mg/día) mantiene el endometrio en 56 57

30 un estado atrófico, quiescente y evita un sangrado por supresión. Cáncer de mama El cáncer de mama es la enfermedad maligna más frecuente en mujeres ( junto con el cáncer de pulmón). El riesgo acumulado a lo largo de la vida para cáncer de mama en una mujer que vive por encima de los 85 años es de manera bruta de 10%.108 La Figura 19 muestra la incidencia de una población no tratada: hay un incremento progresivo en el riesgo con la edad, tanto en el período rico en estrógenos antes de la menopausia como en el período deficiente de estrógenos luego de la menopausia. Posiblemente el cáncer de mama no se asocia de manera exclusiva con la presencia de estrógenos, sino que es una enfermedad multifactorial. Hay razones teóricas para preocuparse que la administración de estrógenos luego de la menopausia pudiese incrementar aún más un riesgo ya elevado de cáncer de mama. El tejido Figura 19 Incidencia de cáncer de seno en un población de mujeres no tratadas, relacionada con la edad Incidencia por mujeres Menopausia Edad (años) Datos derivados de la referencia 316. mamario es un órgano blanco para la acción de los estrógenos. El estrógenos estimula el crecimiento de varias células del tejido de la mama. Algunos factores de riesgo conocidos para el desarrollo de cáncer de mama son estrógeno dependientes. 317 Por otro lado, el estrógeno también induce procesos que son protectores contra el cáncer de mama, llevando a un balance positivo entre la estimulación estrogénica y la protección biológica. 39,318 La pregunta de si el uso de TRH luego de la menopausia incrementa el riesgo de cáncer de mama, ha sido objeto de decenas de estudios epidemiológicos durante los últimos 30 años. Una respuesta clara no ha sido dada todavía, lo cual no es sorprendente dada la naturaleza compleja y multifactorial del cáncer de mama y las variaciones en el tipo, dosis, ruta y duración de la TRH a lo largo de los años. Muchos estudios reportaron estimados de riesgos relativos cercanos a 1.0, otros sugirieron un descenso en el riesgo, mientras que algunos estudios reportaron un incremento en el riesgo relativo, generalmente menor de En cuatro metaanálisis, el uso actual de terapia estrogénica a largo plazo sin progestágeno combinado se asoció con un incremento significativo en el riesgo de cáncer de mama (hasta 30%). Este no fue el caso de la TRH combinada. Aún más, la muerte por cáncer de mama no se ve aumentada de manera significativa con la TRH, 336,337 lo cual puede ser debido a diagnóstico temprano, la ocurrencia predominante de tumores in situ menos agresivos y más tratables, 48,338 en lugar de cáncer invasivo,48 o una combinación de ambos. En 1997 un re-análisis colaborativo de 51 estudios epidemiológicos y datos de 161,116 mujeres fue publicado. 339 La principal conclusión fue que el riesgo de tener diagnóstico de cáncer de mama se aumenta en mujeres que usan TRH a largo plazo; la elevación en el riesgo desaparece luego de suspender el tratamiento. El incremento del riesgo absoluto debido a la TRH es pequeño a moderado. La incidencia acumulada de cáncer de mama entre los 50 y los 70 años en el grupo de nunca 58 59

31 usuarias es de más o menos 45 por 1,000 mujeres y en usuarias de TRH por 5 años 47, por 10 años 51 y por 15 años 57. Todos estos hallazgos siguen suscitando grandes controversias. 340 Debe tenerse en mente que la mayoría de mujeres en este reanálisis estaban usando regímenes de solo estrógenos; tan solo 12% usaban el régimen combinado estrógeno/ progestágeno. La relevancia de estos hallazgos para la TRH moderna puede ser disputada. El ensayo controlado aleatorio de Iniciativa de Salud de las Mujeres, usando un régimen combinado de EEC más MPA o placebo, encontró un incremento ligero del riesgo de cáncer de mama con significancia limítrofe (razón de riesgo: 1.26; IC 95% nominal: ; ajustado ).6 No hubo incremento en el riesgo de cáncer de mama durante los primeros 4 años. El recientemente publicado Estudio del Millón de Mujeres (MWS), que reclutó por encima de 1 millón de mujeres (de 50 a 64 años de edad) en el Reino Unido a través de centros de tamizaje de cáncer de mama, reportó una incidencia aumentada de cáncer de mama en mujeres que tomaban TRH con un riesgo relativo ajustado de 2.0 (IC 95%: ) para el uso actual de TRH combinado, lo cual es más alto que lo observado en investigaciones previas. 8 El MWS es atractivo por el tamaño de la población de estudio y los ajustes para diversos factores de riesgo, pero a la vez, como estudio observacional, no enmascarado y no aleatorizado sufre de serios problemas metodológicos. Muchos ginecólogos expertos y líderes han expresado preocupación sobre la validez del diseño del estudio y los análisis de resultados hechos por los autores. 146,168, En particular un sesgo de selección no puede descartarse: las participantes en un programa de tamizaje de seno son auto-seleccionadas al decidir si quieren o no participar. Estas pacientes desean aceptar la mamografía y responden cuestionarios complejos. Como consecuencia la población de estudio incluyó el doble de usuarias de hormonas que la población general del Reino Unido de 50 a 64 años de edad. 349 De esa manera se ve que en el grupo control del MWS (quienes nunca usaron hormonas), el riesgo de cáncer de mama fue menor estadísticamente significativo (aproximadamente 25%) en mujeres peri y postmenopáusicas comparadas con mujeres premenopáusicas. Esto disuena con el hecho establecido que el riesgo de cáncer de mama aumenta con la edad. No es claro como este disbalance atípico en el riesgo de la población control afectó el estimado global del riesgo de cáncer de mama para las usuarias de TRH en el MWS. También el diseño del estudio del MWS puede ser discutido: el análisis completo se basó en un único cuestionario, soportándose en el recuerdo de la información dada por la paciente en el momento del reclutamiento. Mientras que la incidencia y la mortalidad por cáncer de mama fueron corroboradas de manera prospectiva, la duración previa del tratamiento y la información de factores de riesgo evaluadas con base solo en la información suministrada de base. Basado solo en un análisis de subgrupo de 12,221 participantes, se hizo aparente que 22% de las usuarias actuales suspendieron la TRH y 19% de las usuarias pasadas la reiniciaron. Esto cuestiona la confiabilidad de la diferenciación entre las categorías expuestas (usuarias actuales y pasadas) usada para el análisis. Finalmente, la plausibilidad biológica de los resultados del MWS es dudosa. Los períodos de seguimiento para los desenlaces clínicos fueron muy cortos para evaluar un papel causal de la TRH; el tiempo promedio de intervalo entre el reclutamiento y el diagnóstico de cáncer de mama fue apenas de 1.2 años. A la luz de todos los datos disponibles sobre biología tumoral, se debe asumir que estos tumores existían de base. Un riesgo marginalmente elevado en el riesgo de cáncer de mama entre usuarias de hormonas ha sido reportado en un número de estudios. Este aumento se hace aparente luego de 5 años de uso de TRH en la mayoría de estudios. 339,350 Sorpresivamente, en el MWS el riesgo se vio elevado de manera muy prematura. Con base en los datos de cinética de los tumores, que sugiere que el tiempo de latencia entre la iniciación del tumor y la detección 60 61

32 oscila entre 7 y 10 años,351 este hallazgo no es biológicamente plausible. Esto solo podría ser explicado por la promoción de un cáncer pre-existente de base o por sesgos de detección. Ross y cols.352 encuentran un mayor riesgo para la TRH con progestágeno secuencial que para el progestágeno continuo, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Magnusson y cols. 353 encontraron un mayor riesgo con progestágenos derivados de la testosterona comparados con derivados de la progesterona, pero nuevamente aspectos estadísticos han afectados el peso de las conclusiones. 354 En todo caso, estos dos estudios sugieren que los diferentes regímenes de TRH y, en particular el tipo de componente progestacional puede tener influencia en el riesgo actual de desarrollar cáncer de mama, una posibilidad que no ha sido lo suficientemente evaluada por la mayoría de estudios epidemiológicos y prospectivos. Esto podría explicar el hallazgo sorpresivo del WHI de solo estrógeno en mujeres con histerectomía, donde un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama durante todo el período de 8 años se encontró (razón de riesgo: 0.77; IC 95%: ). 7 Como se mencionó arriba, el WHI de estrógeno más progestágeno encontró un ligero aumento en el riesgo. Posiblemente, el efecto del componente progestacional fue responsable de esta discrepancia. Más evidencia para esta hipótesis proviene de un nuevo estudio de Campagnoli y cols. 38 quienes compararon el cambio en dos marcadores metabólicos de la mama (globulina transportadora de esteroides sexuales [SHBG] y factor de crecimiento similar a la insulina I total [IGF-I]) luego de seis ciclos con Femoston 2/10 o estradiol transdérmico + acetato de noretisterona secuencial (30 mg/día). SHBG es el transportador de los esteroides sexuales en la sangre e inhibe la proliferación celular en cáncer de mama dependiente de estradiol. 355 En mujeres postmenopáusicas se ha detectado una asociación entre SHBG disminuida e incidencia elevada de cáncer de mama. 356 Se ha reportado que los estrógenos orales aumentan la SHBG en mujeres postmenopáusicas, pero este efecto favorable es contrarrestado por los progestágenos androgénicos como el acetato de noretisterona y la MPA.357,358 El IGF-I es un mitógeno potente para la células de cáncer de mama y sus niveles elevados se han asociado con mayor riesgo de cáncer.359 Por lo tanto una TRH ideal debería aumentar los niveles de SHBG y disminuir los de IGF-I. Femoston exhibe precisamente este efecto (Figura 20): luego de 6 ciclos la SHBG aumentó significativamente en 106% y el IGF-I redujo en 32%. El patrón protector de la mama no se observó con el progestágeno androgénico acetato de noretisterona. Nuevos estudios epidemiológicos sobre los riesgos de cáncer de mama con las formas modernas de TRH están en camino (en particular con 17ß-estradiol oral). Campagnoli y cols. piensan que existe la posibilidad que incluso el uso a largo plazo de estrógenos orales en la dosis apropiada ( baja ), con la adición de un progestágeno no androgénico, demostrará que se asocia con un incremento muy limitado en Figura 20 Niveles plasmáticos de los marcadores de cáncer de seno en la basal y 6 ciclos de femoston 2/10 versus el parche transdérmico de estradiol + acetato de noretisterona (dte/neta) Sensibilidad de contraste Basal p<0.001 p<0.001 Después del tratamiento SHBG IGF-I Femoston tde/neta SHBG, globulina transportadora de hormonas sexuales; IGF-I, factor de crecimiento I similar a insulina; tde/neta, estrógeno transdérmico + acetato de noretisterona secuencial. Datos derivados de la referencia

33 el riesgo de cáncer de mama. 360 Mientras tanto, debe ser ético y responsable seguir con el estado del conocimiento de acuerdo al Taller de la Fundación Riesgo/ Beneficio Médico361 y una conferencia de consenso. 48 El uso a corto plazo de estrógenos solos o combinados con progestágenos no tiene efectos perceptibles en el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas. El efecto a largo plazo del uso de TRH (10 a 15 años) puede asociarse con un riesgo aumentado pero los métodos epidemiológicos pueden ser muy crudos para distinguir entre explicaciones causales y no causales para esta asociación. El miedo al cáncer de mama es, sin duda, una preocupación mayor para las mujeres cuando consideran la TRH. Por lo tanto las mujeres deben ser alentadas a tener una mamografía de manera regular. El control frecuente es particularmente deseable para pacientes con una historia de cáncer de mama en familiares de primer o segundo grado, nódulos mamarios o enfermedad fibroquística. Las mujeres también deben ser instruidas sobre los beneficios a largo plazo de la TRH que pueden superar los riesgo.239 Existe una discrepancia entre el temor de la mujer a morir por cáncer de mama y la principal causa de muerte (que es la enfermedad cardiovascular. Este hecho no es apreciado ampliamente, 362 sino incluso percibido de manera inversa. 363 En un metaanálisis reciente de 30 estudios y 26,708 participante, Salpeter y cols.364 encontraron que la mortalidad global no era afectada por el uso de TRH (OR 0.98). La Figura 21 muestra que esto también fue cierto para la enfermedad cardiovascular (OR 1.10) y para la muerte por cáncer (OR 1.03). En particular los autores anotan que no hubo incremento en las muertes por cáncer de mama en aquellos ensayos que reportaron mortalidad específica por cáncer [OR 1.03; IC 95%: ]. La muerte por otras causas se encontró que era significativamente menor en usuarias de TRH. Hubo una reducción significativa en la mortalidad en usuarias más jóvenes de TRH (OR 0.62 en mujeres de 56 años o menos) que se desvaneció cuando las mujeres empezaron a tomar la TRH a mayor edad. Figura 21 Riesgo de mortalidad de usuarias de HRT de acuerdo a un meta análisis de 30 ensayos clínicos A favor del HRT Odds ratio Datos derivados de la referencia 364. Efectos menores indeseables En el programa de ensayo clínico, más de 3,000 pacientes han sido tratadas con la combinación de 17ß-estradiol/ didrogesterona por un total de aproximadamente 3,700 pacientes-año. Un estimado del número de pacientes tratadas por fuera de los estudios clínicos ha sido calculado por el volumen de ventas. De estas fuentes se puede establecer que 17ß-estradiol/didrogesterona es en general bien tolerado. Efectos menores indeseables (como cefalea, migraña, náusea, dolor A favor del plcebo Muerte total Muerte CV Muerte por cáncer Otras Muertes Muerte total < 56 años Muerte total años Muerte total >63 años abdominal, flatulencia, calambres en las piernas, dolor pélvico) pueden ocurrir en menos de 10% de las mujeres. Algunos de estos eventos pueden hacer parte del síndrome climatérico agudo más que el resultado de la terapia. La frecuencia cardíaca y la presión sanguínea no son afectadas adversamente por 17ß-estradiol/ didrogesterona. 236 Con Femoston conti, en algunos casos aparece un sangrado irregular y abundante que puede responder a una dosis mayor de didrogesterona

34 En otro estudio aleatorio, doble ciego, Kenemans comparó la incidencia de sensibilidad mamaria entre Femoston conti y un regimen continuo de EEC (0.625 mg/día) y MPA (5 mg/día) (Figura 27). Femoston conti se asoció con menor frecuencia con sensibilidad mamaria durante los primeros 9 ciclos; posteriormente las diferencias por tratamiento desaparecieron. Preparados anticonceptivos que contienen etinilestradiol se pueden ver asociados con mayor ocurrencia de colelitiasis, enfermedades tromboembólicas, intolerancia a la glucosa e hipertensión, generalmente debido a interferencia con el metabolismo hepático. Estos eventos adversos se ven con menor frecuencia con 17ß-estradiol o didrogesterona. Como se mencionó previamente, la combinación de ambas sustancias puede tener un efecto benéfico trombolítico y antidiabetogénico. Toma de decisiones Las mujeres que reciben TRH reportan efectos menores indeseables como cefalea, mareos, dolor abdominal, edema y mastalgia. Dichos problemas deben ser manejados cambiando el estrógeno o la progesterona a una combinación bien tolerada como puede ser Femoston conti. Riesgos de cáncer con respecto al endometrio son bastante claros y son minimizados por la adición de didrogesterona al 17ß-estradiol. Femoston conti cumple a cabalidad con las guías del Comité para Productos Médicos Propietarios sobre seguridad endometrial. No hay evidencia de un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas hasta por 5 años con TRH. El tratamiento a largo plazo por 10 o más años puede asociarse con un aumento en el diagnóstico de cáncer de mama, pero no en la muerte asociada a esta patología, aparentemente porque los tumores en mujeres con TRH son más pequeños, menos agresivos y diagnosticados tempranamente. No hay datos suficientes aún para evaluar adecuadamente el posible riesgo de cáncer de mama de la combinación 17ß-estradiol y didrogesterona. La frecuencia de cáncer cervical o vaginal no se ve aumentada, la de cáncer colorectal incluso marcadamente disminuida durante la TRH. 242,244,366 El sangrado por supresión ocurre en la gran mayoría de mujeres con regímenes secuenciales de estrógenos y progesterona. Encuestas señalan que es la regularidad de los episodios de sangrado, más que la duración y la cantidad, que es lo que preocupa a la mujer. El régimen continuo de Femoston conti se asocia con amenorrea en la mayoría de usuarias. La ganancia de peso generalmente no es observada con Femoston conti. Por el contrario, una detención de la redistribución de grasa inducida por la menopausia hacia la Toma de decisiones

35 obesidad central puede ser alcanzada. La TRH debe ser iniciada para el tratamiento de los síntomas de la menopausia que afectan de manera adversa la calidad de vida. La información adecuada e individual debe ser aportada a la paciente sobre los beneficios y los riesgos de un régimen de TRH bien tolerado y eficaz, para mejorar la aceptación. 367,368 Una revaluación juiciosa de los beneficios y los riesgos debe hacer por lo menos anualmente y la TRH continuada solo mientras los beneficios superen los riesgos. QUIÉN DEBERÍA RECIBIR TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL? En general la TRH con Femoston conti está disponible para todas las mujeres postmenopáusicas sin histerectomía que no tengan contraindicación absoluta para su uso: Contraindicaciones absolutas para Femoston conti Historia o sospecha de cáncer de mama Tumores dependiente de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej. cáncer de endometrio), Tromboembolismo idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) Enfermedad arterial tromboembólica activa o reciente (angina, infarto de miocardio) Enfermedad hepática aguda o historia de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática retornan a la normalidad Hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes Porfiria Diagnóstico o sospecha de embarazo Referencias 1. Miller VT, Muesing RA, LaRosa JC, Stoy DB, Philips EA, Stillman RJ. Effects of conjugated equine estrogen with and without three different progestogens on lipoproteins, highdensity lipoprotein subfractions and apolipoprotein A-I. Obstet Gynecol 1991;77: Whitehead MI, Hillard TC, Crook D. The role and use of progestogens. Obstet Gynecol 1990;75(Suppl.):S59-S van de Weijer PHM, Barentsen R, Kenemans P. Women s expectations and acceptance of cyclic induced HRT bleeds. Maturitas 1998;30: Ettinger B, Pressman A, Silver P. Effect of age on reasons for initiation and discontinuation of hormone replacement therapy. Menopause 1999;6: Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study (HERS) Research Group. J Am Med Ass 1998;280: Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results. From the Women s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Ass 2002;288: Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, Bonds D, Brunner R, Brzyski R, Caan B, Chlebowski R, Curb D, Gass M, Hays J, Heiss G, Hendrix S, Howard BV, Hsia J, Hubbell A, Jackson R, Johnson KC, Judd H, Kotchen JM, Kuller L, LaCroix AZ, Lane D, Langer RD, Lasser N, Lewis CE, Manson J, Margolis K, Ockene J, O Sullivan MJ, Phillips L, Prentice RL, Ritenbaugh C, Robbins J, Rossouw JE, Sarto G, Stefanick ML, Van Horn L, Wactawski-Wende J, Wallace R, Wassertheil-Smoller S. Women s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Ass 2004;291: Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362: Haas JS, Kaplan CP, Gerstenberger EP, Kerlikowske K. Changes in the use of postmenopausal hormone replacement therapy after the publication of study results. Ann Intern Med 2004;140: Bestul MB, McCollum M, Hansen LB, Saseen JJ. Impact of the women s health initiative trial results on hormone replacement therapy. Pharmacotherapy 2004;24: Rozenbaum H. Relationships between chemical structure and biological properties of progestogens. Am J Obstet Gynaecol 1982;142: Kuhl H. Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens. Maturitas 1990; 12: Schöler HFL, De Wachter AM. Biological properties of 9,10-isomeric steroids. I. Progestational activity of 9ß,10 - steroids. Acta Endocrinol 1960;35: Reerink EH, Schöler HFL, Westerhof P, Querido A, Kassenaar AAH, Diczfalusy E, Tillinger KC. A new class of hormonally active steroids. Nature 1960;186: Tausk M. A general summary of dydrogesterone, a derivative of retroprogesterone. In: Tausk M, editor. International Encyclopaedia 68 69

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