Grupo de trabajo en HTA semfyc

Transcripción

1 Prevención de la aparición de diabetes mellitus con IECA? The DREAM Trial Investigators. Effect of Ramipril on the Incidence of Diabetes. N Engl J Med 2006; 355: Grupo de trabajo en HTA semfyc

2 Estudios previos habían sugerido que el bloqueo del sistema renina-anigiotensina podía prevenir la aparición de diabetes en pacientes con enfermedad cardiovascular (CV) o hipertensión arterial (HTA). Objetivo. Determinar el efecto de ramipril en la incidencia de diabetes mellitus (DM) en individuos de alto riesgo de desarrollar el factor de riesgo: pacientes con glucemia basal alterada (GBA) e intolerancia a la glucosa (IG), con menor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (CV) que los pacientes afectos de DM. Emplazamiento. 191 centros sanitarios de 21 países, El origen de los participantes finales se distribuyó: América del Norte (40,8%), del Sur (21,6%), Europa (20,9%), India (12,6%) y Australia (4,1%). Diseño. Ensayo clínico, con distribución aleatoria, doble ciego. Seguimiento medio: 3 años. Población de estudio. Pacientes mayores de 29 años de edad, sin enfermedad CV, pero con GBA (tras 8 horas de ayuno, glucemia > 110 mg/dl [6,1mmol/L] y menor de 126 mg/dl [7,0 mmol/l]), o IG (glucemia > 140 mg/dl [7,8 mmol/l] y menor de 200 mg/dl [11,1 mmol/l], a las 2 horas de una sobrecarga oral de glucosa). Los pacientes fueron reclutados por los médicos de los distintos Centros, utilizando una amplia variedad de estrategias que podían variar en función del país: publicidad general, y por correo, incluyendo internet, cartas a los médicos y familiares. También campañas de cribado de DM. Los pacientes que respondieron se les ofreció poder acudir a una visita de screennig en la que debían ir en ayuno de al menos 8 horas. Los criterios de exclusión fueron: evidencia de enfermedad coronaria previa, insuficiencia cardiaca o un valor bajo de fracción de eyección, intolerancia previa a los IECA y /o tiazolidinedionas (glitazonas), y DM. Intervención. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (diseño factorial 2 x 2) a recibir ramipril (hasta 15 mg/día) o placebo (y rosiglitazona o placebo). Fueron evaluados cada 6 meses para el objetivo primario y se diagnosticó DM si en dos ocasiones, y en un periodo de tres meses, los niveles de glucemia en ayunas eran > 126 mg/dl o tras la sobrecarga de glucosa el valor era > 200 mg/dl. Medición de resultados. El objetivo primario fue la aparición de DM o muerte (el que apareciera antes). Los objetivos secundarios fueron la aparición de cualquiera de los siguientes episodios cardíacos o renales: infarto de miocardio clínico, AVC, muerte de causa CV, revascularización, insuficiencia cardiaca, diagnóstico de angina con evidencia objetiva de isquemia, arrítmia ventricular que requiriera reanimación; y en el caso de episodios renales en función de los datos analíticos en sangre y orina, en un laboratorio centralizado. Otros objetivos secundarios incluyeron: niveles de glucosa y la regresión a normoglucemia Resultados. Se cribaron sujetos y se aleatorizaron participantes. La principal causa de no inclusión fue por presentar algún criterio de exclusión (94,2%). La edad media: 54, 7 años (DE: 10,9). El porcentaje de pacientes hipertensos fue similar en ambos grupos (43%). En la tabla se muestran algunas de las características de los dos grupos.

3 Tabla. Características basales de los pacientes estudiados Ramipril Placebo P (N = 2623) (N = 2646) Edad (años) 54,7±10,9 54,7±10.9 0,88 Glucosa basal en ayunas (mg/dl) 106,3 106,5 0,46 Peso (Kg) 84,8±18,9 85,0±19,0 0,69 IMC 30,9±5,6 3 0,9±5,7 0,76 Índice cintura/cadera Hombre 0,96±0,07 0,96±0,07 0,31 Mujer 0,86±0,08 0,87±0,08 0,28 PAS 136,1±18,6 136,0±18,1 0,80 PAD 83,4±10,8 83,4±10,8 0,88 Sexo (nº y %) 1567 (59,7) 1553 (58,7) 0,45 DM gestacional previa (nº y %) 131 (8,4) 155 (10,0) 0,12 IG aislada (nº y %) 1513 (57,7) 1515 (57,3) 0,76 GBA aislada (nº y %) 366 (14,0) 373 (14,1) 0,91 GBA e IG (nº y %) 744 (28,4) 758 (28,6) 0,83 Tabaquismo actual o previo (nº y %) 1158 (44,1) 1192 (45,0) 0,52 HTA (nº y %) 1136 (43,3) 1155 (43,7) 0,82 Dislipemia (nº y %) 933 (35,6) 938 (35,4) 0,93 Tratamiento con AAS o Antiplaquetarios (nº y %) 376 (14,3) 378 (14,3) 0,97 Diuréticos tiazídicos (nº y%) 248 (9,5) 265 (10,0) 0,52 Diyurñeticos no tiazídicos (nº y %) 155 (5,9) 148 (5,6) 0,64 ARA-II (nº y%) 146 (5,6) 140 (5,3) 0,67 Beta-bloquenates (nº y %) 450 (17,2) 462 (17,5) 0,77 Calcio-antagonistas (nº y %) 336 (12,8) 341 (12,9) 0,93 Alfa-bloquenates (nº y%) 51 (1,9) 57 (2,2) 0,63 Estatinas (nº y %) 325 (12,4) 357 (13,5) 0,23 Fibratos (nº y%) 56 (2,1) 61 (2,3) 0,71 IMC: índice de masa corporal (kg/m 2 ); GBA: Glicemia basal alterada; IG: intolerancia a la glucosa: La media de descenso de la PA fue de 8,2 mm Hg en el grupo ramipril y de 3,9 en el grupo placebo. En el caso de la PAD fue de 5,4 y 3 mm Hg respectivamente al final del periodo. La incidencia del objetivo primario fue similar en el grupo ramipril (18,1%) y en el grupo placebo (19,5%). La razón de riesgo (RR) para el grupo ramipril fue de 0,91; IC95%: 0,81 a 1,03; P = Este efecto permaneció tras ajustar a los distintos tratamientos (diuréticos, beta-bloqueantes o ARA-II). Los participantes que recibieron ramipril presentaron con más frecuencia regresión a normoglucemia que los que recibieron placebo (RR: 1,16; IC95%: 1,07 a 1,27; P = 0.001). Al final del estudio, la media de la glucosa en ayunas no fue significativamente más baja en el grupo ramipril (102,7 mg/dl [5,70 mmol/l]) que en el grupo placebo (103,4 mg/dl [5,74 mmol/l], P = 0.07), aunque los valores de glucemia a las dos horas de una sobrecarga oral fueron significativamente más bajos en el grupo ramipril (135,1 mg/dl [7,50 mmol/l] vs. 140,5 mg/dl [7,80 mmol/l], P = 0.01). Conclusiones. En las personas con GBA o IG, la administración de ramipril durante 3 años no redujo significativamente la incidencia de DM o muerte, pero sí incrementó significativamente la regresión a normoglucemia.

4 Comentarios En las sociedades occidentales la vida sedentaria, la sobrealimentación, el síndrome metabólico y la DM están creciendo de forma alarmante. Una vez la DM se ha diagnosticado el riesgo de enfermedad CV y renal se incrementa espectacularmente. Parece lógico que debido a los elevados costes (personales y económicos) y la atención que precisa la DM, se dediquen esfuerzos en prevenir o retrasar la aparición de este factor de riesgo. A partir de los datos de diversos estudios se han recomendado las modificaciones del estilo de vida (MEV) en individuos con alto riesgo de desarrollar DM, sobre todo en el caso de pacientes obesos. Así en el estudio Diabetes Prevention Program 1, las MEV (ejercicio regular y dieta hipocalórica) fueron superiores a la metformina (58% de reducción vs 31%) en caso de IG y concordantes con las del Finnish Diabetes Prevention Study 2. Debido a la dificultad de mantener la adherencia de las MEV en el transcurso del tiempo, la posibilidad del beneficio del tratamiento farmacológico en la prevención de la DM sería una aportación interesante. El concepto de que un IECA podía prevenir la aparición de DM surgió de los resultados obtenidos en los objetivos secundarios de algunos ensayos clínicos, así sucedió en el caso del estudio CAPPP, HOPE... Posteriormente un metanálisis 3 de 12 ensayos clínicos mostraron una reducción en la incidencia de DM en sujetos que recibían IECA (27%) o ARA-II (23%). No obstante en ninguno de los estudios éste era el objetivo primario, como sí ha sido en el estudio DREAM. La observación de que ramipril incrementa la probabilidad de regresión a normoglucemia sugiere que los IECA pueden mejorar, por distintos mecanismos, el metabolismo de la glucosa. Pero como puede conciliarse la falta de resultados en el objetivo primario, con los resultados del metanálisis y de los ensayos anteriores? Los autores y un editorial 4 de la misma revista apuntan, entre otras, varias posibilidades: 1. Los otros estudios incluían en muchas ocasiones pacientes hipertensos con elevado riesgo de enfermedad CV, poblaciones distintas a las del estudio DREAM, con una específica metodología 5 y una buena catalogación de su situación glucémica. 2. Es posible que la reducción en la incidencia de DM observada en otros ensayos haya sido reflejo de una mejora de una hiperglucemia o DM no detectada inicialmente y de hecho el IC al 95% de la RR (0.80 a 1.03) no excluyen la posibilidad del beneficio si: 3. El estudio hubiera sido de duración más prolongada (3 años vs 4,4 años en los otros trabajos). 4. Los participantes eran más jóvenes (media de 55 años, vs 65 años en otros ensayos). 5. Así mismo el beneficio de los IECA ( o los ARA-II) en la prevención de la DM habrá sido tal o será más debido al efecto negativo en el perfil glucémico de los diuréticos y los betabloqueantes Otros trabajos en desarrollo y con mayor duración: ONTARGET/TRASCEND, NAVIGATOR, pueden aportar nuevos datos en este sentido. Comentar finalmente que los resultados obtenidos en el grupo rosiglitazona son motivo de otra publicación 6 y merecen por tanto un comentario específico a este respecto. En conclusión: hoy por hoy y con los resultados del estudio, ramipril no pude ser recomendado para la prevenion de DM 2. En aquellos pacientes que tomen IECA por otros motivos (HTA, insuficiencia cardiaca o pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CV), el IECA puede reportar una mejora en los niveles de glucemia. Por ahora los esfuerzos deben ir dirigidos a la dieta y el ejercicio como mejor esperanza para conseguir una disminución en el incremento de la incidencia de DM.

5 1. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26: Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O Keefe JH Jr. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005; 46: Ingelfinger JR, Solomon CG. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors for Impaired Glucose Tolerance Is There Still Hope?. N Engl J Med 2006; 355: The DREAM Trial Investigators. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004; 47: The DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: