Combinación de quimioterapia con gemcitabina, vinorelbina y cisplatino en cáncer de pulmón de célula no pequeña: un ensayo fase II

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1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: European Journal of Cancer Combinación de quimioterapia con gemcitabina, vinorelbina y cisplatino en cáncer de pulmón de célula no pequeña: un ensayo fase II E. Laack a, T. Mende a, H. Dürk b, M. Kneba c, N. Dickgreber d, T. Welte d, T. Müller e, J. Scholtze f, U. Graeven g, Y. Jasiewicz h, L. Edler h, D.K. Hossfeld a a Departamento de Oncología y Hematología, Hospital Universitario Hamburg-Eppendorf, Martinistrasse 52, D-2046 Hamburg, Alemania b Hospital Marien Hamm, Alemania c Hospital Universitario Kiel, Alemania d Hospital Universitario Magedeburg, Alemania e Hospital Hofheim, Alemania f Hospital Theresien Mannheim, Alemania g Hospital Universitario Knappschaftsrankenhaus Bochum, Alemania h Centro Alemán de Cáncer Heidelberg, Alemania Aceptado: 28 septiembre 2001 Resumen El objetivo de este ensayo fase II era investigar la eficacia y seguridad de una combinación de quimioterapia con gemcitabina, vinorelbina y cisplatino en el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP). Pacientes con CPCNP estadio IIIB o IV, recibieron 1000 mg/m 2 de gemcitabina y 25 mg/m 2 de vinorelbina los días 1 y 8, y 75 mg/m 2 de cisplatino el día 2, cada 3 semanas. Desde diciembre de 1998 hasta mayo de 1999, se incluyeron 31 pacientes (21 estadio IV y 10 estadio IIIB), con una mediana de edad de 59 años (intervalo años). El porcentaje de respuesta global de intención-de-tratar fue del 45% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 27-64%) con 2 respuestas completas (RC) y 12 respuestas parciales (RP), 7 pacientes presentaron enfermedad estable y 10 progresaron. La supervivencia mediana fue de 12,8 meses (IC 95%: 6,5-12,8 + meses), mediana del tiempo hasta progresión fue de 5,1 meses (IC 95%: 3,5-7,7 meses), y el porcentaje de supervivencia del primer año fue de 52,9% (IC 95%: 36,7-76,2%). Aquellos pacientes con enfermedad en estadio IIIB tuvieron una supervivencia global significativamente más larga que los pacientes con enfermedad estadio IV (P=0,05). Apareció de forma transitoria, leucopenia, anemia y trombocitopenia grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 3 (10%), 2 (6%) y 3 (10%) pacientes, respectivamente. Las toxicidades no hematológicas predominantes fueron, alopecia y náuseas/vómitos. Quince pacientes (48%) presentaron alopecia grado II y III de la OMS, y 14 (45%), náuseas/vómitos. La combinación de gemcitabina, vinorelbina y cisplatino ha demostrado una eficacia antitumoral muy importante en CPCNP, con un perfil de toxicidad manejable Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Quimioterapia; Cisplatino; Gemcitabina; Cáncer de pulmón de célula no pequeña; Ensayo fase II; Vinorelbina. Introducción Cada año tienen lugar a nivel mundial, más de 1,3 millones de casos nuevos de cáncer de pulmón de célula no pequeña. En Europa occidental y en Estados Unidos, el cáncer de pulmón es la causa más frecuente de muerte debida a tumores malignos. El tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) es un desafío particular de la oncología, ya que más de una tercera parte de los pacientes tiene metástasis a distancia en el momento del diagnóstico [1], posibilitando sólo el tratamiento paliativo. Un meta-análisis reciente indica que quimioterapia mejora significativamente la supervivencia y el control de síntomas, comparado con el mejor tratamiento de soporte, en pacientes con CPCNP estadio IV [2]. La quimioterapia logró una reducción en la mor- Laack E, Mende T, Dürk H, Kneba M, Dickgreber N, Welte T, Müller T, Scholtze J, Graeven U, Jasiewicz Y, Edler L, Hossfeld DK. Gemcitabine, vinorelbine and cisplatin combination chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial. European Journal of Cancer 2002; 38: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 332 E. Laack, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: talidad así como una mejora en la calidad de vida, particularmente durante los 6 primeros meses de tratamiento [3]. El análisis de agentes en monoterapia reveló que, de todos los fármacos citotóxicos convencionales, sólo cisplatino produce un beneficio significativo, comparado con el mejor tratamiento de soporte, mientras que los agentes alquilantes, alcaloides de la vinca y etopósido, no tienen ningún efecto o sólo un efecto insignificante en la supervivencia [2]. Sin embargo, la toxicidad considerable quitó valor a las ventajas obtenidas en los porcentajes de supervivencia y control de síntomas, con pautas que contenían cisplatino. De este modo, existe una necesidad de agentes al menos igualmente activos, pero mejor tolerados, para optimizar el tratamiento del CPCNP metastásico y avanzado. Desde los años 90, se han investigado nuevos agentes citotóxicos activos prometedores en CPCNP avanzado. Estos agentes nuevos incluyen un nucleósido análogo de gemcitabina, el alcaloide de la vinca vinorelbina, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los derivados de camptothecina irinotecan y topotecan y el derivado de benzotriazin tirapazamina. Los nuevos agentes citotóxicos han ampliado los enfoques terapéuticos disponibles para CPCNP metastásico. Gemcitabina y vinorelbina son dos de los nuevos agentes citotóxicos más ampliamente evaluados. Cada uno se caracteriza por un perfil de toxicidad favorable y son mucho mejor tolerados que las pautas basadas en platino [4-6]. Por lo general, gemcitabina es bien tolerada, siendo el efecto secundario más frecuente, mielosupresión, que suele ser moderada. Otros efectos secundarios infrecuentes incluyen, rash, síndrome gripe-like, toxicidad pulmonar y niveles elevados de transaminasas [7]. La principal toxicidad de vinorelbina es mielosupresión, flebitis y neuropatía periférica, generalmente moderada y reversible [8]. Gemcitabina y vinorelbina tienen unos porcentajes de respuesta en forma de monoterapia, del 20-30%, con porcentajes de supervivencia mediana de 7-10 meses, y porcentajes de supervivencia del primer año de hasta un 30%, en ensayos fase II [9-13]. Cuando gemcitabina o vinorelbina se combinaban con cisplatino, en ensayos fase II [14-16], se observaron porcentajes de respuesta más altos, del 26-57%. Estos ensayos fase II también produjeron porcentajes de supervivencia mediana superiores, de 8-15 meses, y porcentajes de supervivencia del primer año de hasta el 60%. La combinación doble de estos agentes citotóxicos nuevos con cisplatino, fue más activa que utilizados como agentes únicos, y los ensayos randomizados [17,18] mostraron que, combinaciones tales como gemcitabina más cisplatino y vinorelbina más cisplatino eran preferibles, comparado con cisplatino sólo. En base a su perfil de toxicidad moderado, gemcitabina y vinorelbina se pueden combinar fácilmente en combinaciones triples. Por ahora, no existe ningún estándar adecuado de quimioterapia para pacientes con CPCNP. Así, en este ensayo fase II, nosotros evaluamos el potencial y el perfil de toxicidad de gemcitabina más vinorelbina más cisplatino en combinación, como tratamiento de primera línea, en pacientes con CPCNP avanzado, antes de empezar un ensayo fase III randomizado que está actualmente en marcha. Pacientes y métodos Los criterios de elegibilidad incluían CPCNP (estadio IIIB o IV) citológica- o histológicamente confirmado, y no tratamiento quimioterapéutico previo. También se requería enfermedad mensurable objetiva y bidimensionalmente ( 20x20 mm), esperanza de vida de al menos 12 semanas, performance status 70 (escala de Performance de Karnofsky (KPS)), edad entre 18 y 75 años y funciones de médula ósea (neutrófilos 2,0x10 9 células/l, plaquetas 100x10 9 células/l), hepática (bilirrubina 1,5x superior al límite de la normalidad (SLN) y alanina aminotransferasa (ALT) y asparato aminotransferasa (AST) 3xSLN, en ausencia de metástasis hepáticas o ALT y AST 5xSLN, en presencia de metástasis hepáticas), y renal (creatinina sérica 1,5x SLN). Los pacientes con metástasis cerebrales, también eran elegibles. Se excluía del estudio a aquellos pacientes con un cáncer previo (excepto carcinoma de piel de células basales o carcinoma de cérvix tratados adecuadamente), neuropatía motora o sensorial preexistente de grado de la Organización Mundial de la Salud (OMS) superior a I, una historia de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca coronaria de grado superior o igual a III (escala de la Sociedad Cardiovascular Canadiense), arritmias cardíacas ventriculares grado IIIB (escala de Lown), insuficiencia cardíaca grado III (escala de la Asociación del Corazón de Nueva York) e infecciones activas. También eran criterios de exclusión, embarazo, lactancia y precauciones contraceptivas inadecuadas. Todos los pacientes elegibles dieron el consentimiento informado antes de entrar en este estudio. Esquema terapéutico Los pacientes recibieron 1000 mg/m 2 de gemcitabina y 25 mg/m 2 de vinorelbina los días 1 y 8, y 75 mg/m 2 de cisplatino el día 2, cada 3 semanas. Gemcitabina se administró en infusión de 30 minutos seguida una hora más tarde de vinorelbina (infusión de 15 minutos). Para proteger la vena en la que se infundía vinorelbina, y para prevenir el desarrollo de flebitis, se administraron inmediatamente después de dicha infusión, 250 ml de suero salino al 0,9%. Cisplatino se administró el día 2 en infusión durante 1 hora, con pre- y posthidratación estándar. Los tres fármacos se administraron en infusión intravenosa (i.v.), en suero salino al 0,9%. Los días 1 y 8, se admi-

3 E. Laack, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: nistró una combinación de metoclopramida y dexametasona, y el día 2, se administró un antagonista-ht 3 y dexametasona, minutos antes de iniciar quimioterapia, para prevenir náuseas y vómitos. Durante las tandas, las dosis de gemcitabina y vinorelbina fueron modificadas de la siguiente manera: no reducción si neutrófilos 1,5x10 9 células/l y plaquetas 100x10 9 /l; reducción del 50% de dosis si neutrófilos entre 1,0-1,49x10 9 células/l o plaquetas entre 75-99x10 9 células/l; aplazamiento si neutrófilos <1,0x10 9 células/l o plaquetas <75x10 9 células/l. Cuando en algún momento aparecía toxicidad hematológica grado IV de la OMS o toxicidad no hematológica grado III de la OMS (excepto en el caso de alopecia y náuseas/vómitos), se aplicaba en los ciclos posteriores, una reducción de dosis del 25% en los tres fármacos. El uso del factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) y la sustitución de hematíes o plaquetas se dejó a la decisión particular de cada médico. Evaluación del tratamiento La evaluación previa al tratamiento incluía historia completa y examen físico, con una valoración de la puntuación del performance status, radiografías de tórax (anteroposteriores y laterales), tomografía computadorizada (TC) de tórax, ecografía o TC de abdomen superior, broncoscopia con fibra óptica con brocoaspirado y/o cepillado y/o biopsia bronquial, recuento sanguíneo completo y análisis de bioquímica sérica. TC cerebral y gammagrafía ósea, se realizaban sólo si estaba clínicamente indicado. Todas las pruebas de imagen se llevaban a cabo dentro de las 4 semanas de entrada al estudio. El examen físico con evaluación de la puntuación del performance status y radiografía de tórax se repetían cada 3 semanas. La lesión(es) indicador, se medía con TC después de cada dos ciclos y, en caso de respuesta o enfermedad estable, 4 semanas después, para confirmarlo. Radiólogos independientes, pero no un panel, revisaban las respuestas. Para detectar toxicidad aguda hematológica, se realizaba semanalmente un recuento sanguíneo diferencial, y al inicio de cada ciclo se llevaban a cabo pruebas bioquímicas. Las toxicidades se evaluaron según criterios de la OMS. La respuesta tumoral fue evaluada después de dos ciclos de tratamiento, de acuerdo con criterios estándar de la OMS. El cálculo del tamaño de la muestra de pacientes se basó en un método estadístico secuencial modificado por estudios piloto de Simon [19]. El porcentaje de respuesta, supervivencia y toxicidad, fueron evaluados para todos los pacientes incluidos, sobre la base de intención-de-tratar. Mediana del tiempo hasta progresión se calculó desde el inicio del tratamiento hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad. Para analizar la supervivencia mediana, supervivencia del primer año y mediana del tiempo hasta progresión, se utilizó el método Supervivencia (%) Fig. 1. Curva de supervivencia global de Kaplan-Meier (n=31) (las líneas de puntos hacen referencia al Intervalo de Confianza del 95%) de Kaplan-Meier. El test de log-rank fue utilizado para comparar supervivencia mediana y tiempo mediano hasta progresión por estadio tumoral. Resultados Características de los pacientes Desde diciembre de 1998 hasta mayo de 1999, se incluyeron 31 pacientes en este estudio. La mayoría de pacientes eran hombres (81%). La mediana de edad era de 59 años (intervalo años), y la mediana del performance status de Karnofsky, del 90%. Diez pacientes (32%) presentaban estadio IIIB y 21 (68%) tenían enfermedad estadio IV, en el momento del diagnóstico. El tipo histológico predominante fue adenocarcinoma (48%). Tratamientos previos relacionados con el tumor incluían 4 pacientes (13%) con cirugía de tórax, 2 (6%) con radioterapia en tórax, 1 (3%) con radioterapia en hueso y 1 (3%) con irradiación craneal. Respuesta y supervivencia Tiempo (meses) El porcentaje global de respuesta de intención-de-tratar de los 31 pacientes, fue del 45% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 27,3-64%), comprendiendo 2 respuestas completas (RC) (6%) y 12 respuestas parciales (RP) (39%). Siete pacientes (23%) presentaron enfermedad estable y 10 (32%), progresaron. El porcentaje de respuesta de pacientes con enfermedad estadio IIIB fue del 70% (IC 95%: 33-93%) y en estadio IV, del 33% (IC 95%: 15-57). La mediana de supervivencia de los 31 pacientes fue de 12,8 meses (IC 95%: 6,5-12,8+ meses) (Fig. 1). La mediana de supervivencia para la enfermedad estadio IIIB, fue más larga de 12,8 meses y para estadio IV, fue de 9,0 meses. La supervivencia global por estadio del

4 334 E. Laack, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Supervivencia libre de progresion (%) Tabla 2 Toxicidad hematológica por paciente (n=31) Toxicidad grado II OMS grado III OMS grado IV OMS Nº de pts (%) Nº de pts (%) Nº de pts (%) Leucopenia 4 (13) 11 (35) 3 (10) Anemia 13 (42) 4 (13) 2 (6) Trombocitopenia 3 (10) 10 (32) 3 (10) OMS, Organización Mundial de la Salud; pts, pacientes. Fig. 2. Curva de tiempo hasta la progresión de Kaplan-Meier (n=31)(las líneas de puntos hacen referencia al Intervalo de Confianza del 95%). tumor, mostró una supervivencia significativamente más larga en pacientes con enfermedad estadio IIIB (P=0,05, test de log-rank). Mediana del tiempo hasta progresión para los 31 pacientes fue de 5,1 meses (IC 95%: 3,5-7,7) (Fig. 2). Para pacientes con enfermedad estadio IIIB, la mediana de tiempo hasta progresión fue de 8.4 meses (IC 95%: 3,5-8,7+meses) y con enfermedad estadio IV, 4,3 meses (IC 95%: 2,7-7,6 meses). La mediana de tiempo hasta progresión por estadio se mostró en el límite significativamente más largo para pacientes con enfermedad estadio IIIB (P=0,054, test de log-rank). El porcentaje de supervivencia del primer año de los 31 pacientes, era del 52,9% (IC 95%: 36,7-76,2%) (Fig. 1). El porcentaje de supervivencia del primer año en enfermedad estadio IIIB, fue del 78,8% (IC 95%: 56,4-100%) y del 39,3% (IC 95%: 21,2-72,7%) en enfermedad estadio IV. Toxicidad Tiempo (meses) Se administró un total de 120 ciclos de gemcitabina, vinorelbina y cisplatino. El número medio de ciclos por paciente fue de 4 (intervalo 1-7 ciclos). Entre las tandas, tuvieron lugar siete reducciones hasta el 50%, de acuerdo con el sistema de modificación de dosis, en la administración de gemcitabina y vinorelbina, el día 8. Se suprimieron nueve días de tratamiento (3xdía 2; 6xdía 8) y se aplazaron 4 días una media de 7 días. En el curso del tratamiento, fue necesaria en seis pacientes (19%) una reducción de dosis de hasta el 75% de la inicial para los tres fármacos. La causa más frecuente de reducción de dosis, así como suspensiones o aplazamientos, fue la toxicidad hematológica, concretamente, neutropenia y trombocitopenia. La intensidad de dosis fue determinada de acuerdo con Hryniuk y colegas [20]. Basándose en 120 ciclos de tratamiento, 24 días con una reducción del 75%, 7 días con una reducción del 50%, 9 días sin administración, el promedio de intensidad de dosis en relación con todos los ciclos y pacientes, fue de 624 mg/m 2 /semana de gemcitabina, 15,6 mg/m 2 /semana de vinorelbina y 24,4 mg/m 2 /semana de cisplatino, administrados en combinación. Mielosupresión fue la toxicidad más importante relacionada con el tratamiento. Se observó leucopenia, anemia y trombocitopenia transitorias grado IV de la OMS en 3 (3%), 2 (2%) y 3 (3%) ciclos (Tabla 1), así como en 3 (10%), 2 (6%) y 3 (10%) pacientes (Tabla 2), respectivamente. La duración de leucopenia y trombocitopenia fue breve y tuvo lugar principalmente alrededor del día 15 de cada ciclo. Neutropenia febril se observó en 3 pacientes (10%). Sólo estos 3 pacientes recibieron G-CSF para acelerar la regeneración de la función de la médula ósea. Quince pacientes (48%), recibieron trasfusión de hematíes y 4 (13%), de plaquetas. Sin embargo, no tuvo lugar ninguna muerte inducida por el tratamiento. Las toxicidades no hematológicas predominantes fueron, alopecia y náuseas/vómitos (Tabla 3). Quince pacientes (48%) presentaron alopecia grados II y III de la OMS y 14 (45%), náuseas y vómitos. En 6 pacientes (19%) se observó una importante neurotoxicidad. Cuatro pacientes Tabla 1 Toxicidad hematológica por ciclo (n=120) Toxicidad grado II OMS grado III OMS grado IV OMS Nº de ciclos (%) Nº de ciclos (%) Nº de ciclos (%) Leucopenia 17 (14) 17 (14) 3 (3) Anemia 30 (25) 5 (4) 2 (2) Trombocitopenia 3 (3) 15 (13) 3 (3) OMS, Organización Mundial de la Salud.

5 E. Laack, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 3 Toxicidad no hematológica por paciente (n=31) Toxicidad grado II OMS grado III OMS grado IV OMS Nº de pts (%) Nº de pts (%) Nº de pts (%) Neurotoxicidad 4 (13) 1 (<1) 1 (<1) Flebitis local 4 (13) 1 (<1) 0 Alopecia 11 (35) 4 (13) 0 Náuseas/vómitos 9 (29) 5 (16) 0 Fatiga 5 (16) 0 0 Nefrotoxicidad 4 (13) 0 0 Toxicidad cardíaca 0 2 (6) 0 Diarrea 0 2 (6) 0 OMS, Organización Mundial de la Salud; pts, pacientes. (13%), desarrollaron una neuropatía periférica grado II de la OMS, 1 paciente (<1%), grado III y otro grado IV, respectivamente. La neurotoxicidad fue no acumulativa y reversible. En 5 pacientes (16%) se observó fatiga moderada. Dos pacientes presentaron toxicidad cardíaca grado III de la OMS. Se observó una descompensación de una insuficiencia cardíaca después de pre- y posthidratación estándar el día 2 y una fibrilación atrial recién diagnosticada. Discusión Nuevos agentes citotóxicos han ampliado el enfoque terapéutico del CPCNP avanzado. El mejor beneficio se ha comunicado para sustancias como gemcitabina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel. Mientras que las pautas de combinación de quimioterapia con fármacos citotóxicos convencionales produjeron a principios de los 90 porcentajes de respuesta de hasta el 25%, porcentajes de mediana de supervivencia de 6 a 8 meses y supervivencia del primer año de aproximadamente un 25%, fármacos citotóxicos nuevos, combinados con cisplatino o carboplatino, resultaron en porcentajes de respuesta del 25 hasta el 50%, porcentajes de supervivencia mediana de 8 a 10 meses y de supervivencia del primer año de hasta un 40%. Sin embargo, las diferencias entre fármacos citotóxicos convencionales y nuevos, también podría basarse en criterios de selección y procesos para determinación del estadio, diferentes. Gemcitabina y vinorelbina en una pauta de combinación doble, han demostrado actividad en CPCNP avanzado, con toxicidad moderada [21-25]. La eficacia y perfil de toxicidad favorables de los agentes nuevos especialmente gemcitabina y vinorelbina hacen viable las nuevas combinaciones triples. En este ensayo fase II, el triplete gemcitabina más vinorelbina más cisplatino, demostró un porcentaje global de respuesta de intención de tratar del 45%, una mediana de supervivencia de 12,8 meses, y un porcentaje de supervivencia del primer año del 52,9%. Este estudio también mostró como otros estudios [26,27] que la enfermedad localmente avanzada es más quimiosensible, comparado con la enfermedad metastásica. Los pacientes con enfermedad estadio IIIB, presentaron un porcentaje de respuesta del 70%, y una supervivencia global significativamente más larga que aquellos con enfermedad estadio IV. En nuestro estudio, se administraron 1000 mg/m 2 de gemcitabina y 25 mg/m 2 de vinorelbina, los días 1 y 8, en un ciclo de 3 semanas. Este esquema fue identificado como la pauta óptima con igual actividad así como con una toxicidad menos frecuente y severa, en comparación con niveles de dosis superiores de gemcitabina y vinorelbina [25]. Hasta ahora, se han publicado varios ensayos fase I-II con gemcitabina, vinorelbina y cisplatino [28-32]. En estos ensayos, los porcentajes de respuesta variaron del 33 al 65%, con un promedio del 50%, entre 208 pacientes. El promedio de mediana de supervivencia fue de 55 semanas (intervalo 26+hasta 60 semanas), y el promedio del porcentaje de supervivencia del primer año, fue del 53% (intervalo 26-55%), muy parecido al resultado de nuestro estudio. Hubo pequeñas diferencias en los esquemas de estos ensayos. Comparable a nuestro estudio, Ginopoulos y colegas [32] utilizaron 75 mg/m 2 de cisplatino en un ciclo de 3 semanas, mientras que en otros estudios, se administraban 100 mg/m 2 el día uno, en un ciclo de 4 semanas [31] o en una dosis partida, en un ciclo de 3 semanas [28,30]. En todos los estudios, mielosupresión fue la toxicidad relacionada con el tratamiento más importante. Comparable a nuestro estudio, otros autores comunicaron altos porcentajes parecidos de leucopenia y anemia grados III y IV de la OMS, así como porcentajes moderados de toxicidades no hematológicas [28-32]. Sin embargo, nosotros hallamos el porcentaje más elevado de trombocitopenia grado III y IV de la OMS, el cual creemos se puede explicar por el hecho de que realizamos el recuento sanguíneo semanalmente. En nuestro estudio, trombocitopenia fue breve y ocurrió principalmente alrededor del día 15 de cada ciclo. El triplete indujo un porcentaje más alto de anemia que el doblete gemcitabina y vinorelbina. La adición de cisplatino al doblete, parece ser responsable de este incremento. El promedio del porcentaje de respuesta y los datos de supervivencia del triplete gemcitabina más vinorelbina más cisplatino, son casi idénticos a los comunicados en estudios de los tripletes gemcitabina más paclitaxel más platino [33-36], gemcitabina más cisplatino más ifosfamida [37], gemcitabina más vinorelbina más ifosfamida [38, 39] carboplatino más ifosfamida más vinorelbina [40], así como paclitaxel más carboplatino más vinorelbina [41]. En total, los tripletes produjeron porcentajes de respuesta y supervivencia elevados, pero también indujeron un aumento en las toxicidades hematológicas grados III y IV de la OMS. Se han publicado algunos ensayos randomizados que comparaban tripletes con dobletes [42-45]. Crino y colegas [42], observaron en su estudio, que mitomicina C más

6 336 E. Laack, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: ifosfamida más cisplatino versus gemcitabina más cisplatino tenía una eficacia parecida, pero la pauta doblete mostró menos toxicidad. Resultados preliminares de ensayos randomizados en los que se utilizaban tripletes nuevos, indicaron una ventaja de las combinaciones de tres fármacos [43-45]. Sin embargo, estos ensayos son demasiado pequeños como para proporcionar conclusiones valiosas. Grandes ensayos randomizados están indicados para evaluar qué triplete es favorable y determinar si las pautas triplete son más eficaces que cualquiera de las pautas doblete. En conclusión, este ensayo fase II de la combinación de gemcitabina más vinorelbina más cisplatino ha demostrado una viabilidad y mayor actividad antitumoral en CPCNP avanzado, con porcentajes de respuesta y supervivencia parecidos a los de otros tripletes, y un perfil de toxicidad manejable. La aplicación de cisplatino el día 2, con una dosis de 75 mg/m 2, en un ciclo de 3 semanas, así como un sistema de modificación de dosis el día 8, pueden evitar la aplicación rutinaria de G-CSF. Basándose en nuestros datos, iniciamos un ensayo multicéntrico fase III randomizado de gemcitabina más vinorelbina más cisplatino versus gemcitabina más vinorelbina, para comparar una pauta triplete con una doblete e investigar el papel de cisplatino, en la era de agentes citotóxicos nuevos y bien tolerados, en una situación de tratamiento paliativo (enfermedad estadio IIIB con derrame pleural o estadio IV). Respecto a los resultados alentadores de gemcitabina y vinorelbina y cisplatino en enfermedad estadio IIIB, esta combinación también debería ser evaluada como pauta de quimioterapia neoadyuvante, en enfermedad estadio III. Agradecimientos El ensayo recibió el soporte en parte de Lilly Deutschland GMBH, Bad Homburg y Pierre Fabre Pharma GMBH, Freibur. Referencias 1. Bunn Jr PA, Kelly K. 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