FENTANILO MATRIX STADA PARCHES TRANSDÉRMICOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 FENTANILO MATRIX STADA PARCHES TRANSDÉRMICOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Fentanilo Matrix STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Durogesic Matrix, de Janssen-Cilag, S.A. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Fentanilo Matrix STADA parches transdérmicos EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Fentanilo Matrix STADA 12/25/50/75/100 microgramos/h parches transdérmicos EFG son Medicamentos Genéricos autorizados de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). El estudio de bioequivalencia, se llevo a cabo en SocraTec R&D Clinical Ward, Alemania, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable de los Comités Éticos competentes. Por otro lado, cuando se solicitan varias dosis, se recomienda realizar el estudio de bioequivalencia con la dosis más elevada, sin embargo, el uso de la menor dosis en el estudio de bioequivalencia de fentanilo está justificado debido a sus potenciales efectos adversos y al desarrollo de tolerancia. Asimismo, la extrapolación de los resultados obtenidos con la menor dosis está justificada: la cantidad de fentanilo liberada por hora en los dos productos en investigación es proporcional a la superficie y la composición relativa de todas las dosis es idéntica. Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Estudio a dosis única Nº de voluntarios sanos: 30 voluntarios sanos. Tipo de estudio: Estudio a dosis única, abierto, cruzado, aleatorizado y dos periodos de tratamiento. Medicamento de referencia: Durogesic 25 microgramos/h, Janssen-Cilag GmbH. Medicamento del ensayo: Fentanilo Matrix STADA 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG Dosis y vía de administración: Administración por vía transdérmica de 1 parche transdérmico. Período de lavado: 14 días. Tiempo de muestreo: 144 horas por periodo. Nº de muestras por voluntario: 22 muestras por periodo. Estudio a dosis múltiple Nº de voluntarios sanos: 28 voluntarios sanos. Tipo de estudio: Estudio a dosis múltiple, abierto, cruzado, aleatorizado y dos periodos de tratamiento.

2 Medicamento de referencia: Durogesic 25 microgramos/h, Janssen-Cilag GmbH. Medicamento del ensayo: Fentanilo Matrix STADA 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG Dosis y vía de administración: Administración por vía transdérmica de 4 parches transdérmicos. Período de lavado: El segundo periodo se inicial al finalizar el primer periodo. Tiempo de muestreo: 72 h por periodo (tras la aplicación del cuarto parche). Nº de muestras por voluntario: 20 muestras el primer periodo y 19 el segundo periodo. RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El estudio farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de fentanilo en plasma. La variable principal del estudio en el estudio a dosis única fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t, y C max ). El estudio a dosis múltiple, los parámetros calculados corresponden al estado estacionario (AUCss 0-t, y Css max ). La determinación de fentanilo en plasma se realizó en las instalaciones de Bioscientia, Alemania, utilizándose una metódica analítica validada LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan a continuación como media geométrica (coeficiente de variación%) obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario. Parámetros farmacocinéticos tras la aplicación única del producto test y referencia Estudio a dosis única Medicamento AUC (h pg/ml) C max (pg/ml) Fentanilo Matrix STADA 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG 34060,39 (31,92) 624,54 (32,94) Durogesic 25 microgramos/h 34585,14 (31,86) 700,01 (31,46) Estudio a dosis múltiple Medicamento AUC ss0-t (h pg/ml) C ssmax (pg/ml) Fentanilo Matrix STADA 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG 34365,31 (42,31) 718,37 (93,71) Durogesic 25 microgramos/h 34175,50 (29,15) 741,25 (28,37) En las Figuras 1 y 2 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de fentanilo, para ambas formulaciones, la de referencia (Durogesic 25 microgramos/h parches transdérmicos) y la de ensayo (Fentanilo Matrix STADA 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG), obtenidas tras la administración transdérmica única (Figura 1) y múltiple (Figura 2). La curva indica la concentración obtenida durante la aplicación del último de los parches aplicados. Figura 1: estudio a dosis única

3 Figura 2: estudio a dosis múltiple 2. Análisis estadístico: El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos (AUC 0-t y C max en el estudio a dosis única y AUCss 0-t y Css max en el estudio a dosis múltiple) de fentanilo, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en las siguientes tablas: Estudio a dosis única

4 Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0-t ) % 98,48 (92,83-104,48)% Ln(C max ) % 89,22 (82,82-96,10)% Estudio a dosis múltiple Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUCss 0-t ) % 100,56 (92,79-108,97)% Ln(Css max ) % 96,91 (84,37-111,32)% CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Fentanilo Matrix STADA frente a Durogesic pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Fentanilo Matrix STADA parches transdérmicos EFG y Durogesic parches transdérmicos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

5 Referencias: (1) Investigation on the bioavailability of a newly developed fentanyl containing transdermal matrix patch (Ratiopharm, Germany) in comparison with Durogesic transdermal patches (Janssen-Cilag, Germany) a comparative, 2-period crossover, open, randomised study with multiple dose application in 28 healthy volunteers of both genders. Investigation on the bioavailability of a newly developed fentanyl containing transdermal matrix patch (ratiopharm) in comparison with Durogesic transdermal patches (Janssen-Cilag, Germany) - a confirmatory study with single dose application in healthy volunteers of both genders (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II (pharmacokinetic and clinical evaluation) (CPMP/EWP/280/96 Corr *)

6 Glosario: AUC 0-t : C max : AUC ss0-t : C ssmax : ANOVA: LC-MS/MS: IC: Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. Concentración plasmática máxima. Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración, en el estado estacionario. Concentración plasmática máxima, en el estado estacionario. Análisis de la varianza. cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas en tándem. Intervalo de confianza.