PREVENCIÓN DEL EMBARAZO MULTIPLE EN TECNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA. Dra. Galliano

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1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada PREVENCIÓN DEL EMBARAZO MULTIPLE EN TECNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA. Dra. Galliano INTRODUCCION La incidencia de la gestación múltiple en los embarazos espontáneos es de un 1.6%, correspondiendo la mayoría de ellos a embarazos gemelares, ya que la incidencia de embarazos multifetales (de mas de dos fetos) espontáneos es anecdótica 1. Algunos autores han llegado a calificar incluso de epidemia al aumento de gestaciones múltiples en nuestro medio debido al auge de las técnicas de Reproducción Asistida (RA). De hecho, en España en 1980 había 75 partos gemelares y 1 triple de cada nacimientos, mientras que en 2002 la cifra era de 168 embarazos gemelares y ocho triples 2. El embarazo múltiple es considerado como un resultado adverso de las técnicas de RA. Sin embargo, respecto al embarazo gemelar, la percepción de los pacientes no coincide con la del personal médico, al conseguir en un solo ciclo de tratamiento el número deseado de hijos. Por ello es muy importante explicar con claridad a la pareja las consecuencias adversas maternas y perinatales de la gestación múltiple. La mortalidad materna se incrementa tres veces a causa de la multigestación, mientras que las complicaciones durante la gestación aumentan entre 3 y 7 veces 3. Si comparamos las complicaciones perinatales del embarazo simple con el múltiple, vemos como la mortalidad perinatal aumenta 4 veces en el caso de los embarazos gemelares, pero en los triples llega a aumentar hasta 9 veces 1. Los costes económicos de la atención a las pacientes con gestación múltiple aumentan debido principalmente a la Dra. Galliano / Dr. Martinez 1

2 mayor frecuencia de prematuridad. Teniendo en cuenta que según el registro de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) del año el porcentaje de gestaciones gemelares en los centros de RA españoles era de un 26%, y el de gestaciones triples de un 1.7%, podemos fácilmente calcular el coste económico que ello supone. Si a ello le sumamos el coste social que soportarán los niños con secuelas, parece evidente la necesidad de reducir esta elevada tasa de embarazos múltiples en nuestro medio. Por tanto, cómo podemos disminuir los embarazos múltiples en Inseminacion artificial? Se calcula que de un 30 a un 50% de todos los embarazos múltiples se deben a hiperestimulación ovárica con Inseminación intrauterina. Los resultados de varios estudios muestran que la tasa de gestación aumenta con el número de folículos mayores de14 mm el día de la hcg, al igual que lo hace la tasa de gestación múltiple. Para disminuir el número de embarazos múltiples en ciclos de IU debemos contemplar diferentes estrategias que están actualmente en controversia: 1. PAUTA DE ESTIMULACION SUAVE: en los últimos anos se tiende a reducir la dosis de gonadotropinas utilizadas en IU. 2. CICLO NATURAL: un estudio sobre 644 ciclos en 171 parejas con esterilidad de origen desconocido llego a la conclusión de que la tasa de gestación fue similar en el ciclo natural que en el ciclo con hiperestimulación moderada con 75 UI de FSH, pero la tasa de gestación múltiple fue mas alta en el ciclo con hiperestimulación que en el grupo de ciclo natural. 3. CRITERIOS DE CANCELACION: los factores que influyen en la tasa de gestación y de embarazos múltiples son: El numero de folículos de 14 mm o mas el día de la hcg (7 o mas folículos), La edad de la paciente (< 32 anos) Los niveles de Estradiol (> 1500 pg/ml), El numero de ciclo de tratamiento (no multifetales a partir del segundo ciclo de tratamiento). Dra. Galliano / Dr. Martinez 2

3 Cómo podemos disminuir los embarazos múltiples en FIV/ICSI? Este propósito se conseguiría mediante la reducción del número de embriones transferidos. Para ello deberíamos identificar los embriones con mayor potencial implantatorio en cada caso y determinar los factores que inducen una multigestación en una paciente concreta. En este sentido, la ley 45/2003 del 22 de noviembre restringía a tres el número de embriones máximos a transferir. Gracias a esta limitación por parte de los legisladores, y de las recomendaciones de las sociedades científicas se han disminuido en estos últimos años los embarazos múltiples en España. En el registro publicado por la SEF se observa la transferencia de más de 3 embriones en un 6.8% de los casos, disminuyendo por tanto desde el año 2000 (23.9%) de modo importante. La transferencia de 2 embriones ha aumentado en nuestro país, siendo en 2003 de un 44.4% comparada con el 36.7% que supone la de tres embriones. En este sentido, la SEF auspició la creación del grupo de interés Salud embrionaria en 2003, orientado a analizar la cuestión del embarazo múltiple en el contexto de la RA y proponer estrategias para su prevención. En la página web de la SEF se han publicado unas recomendaciones para la transferencia embrionaria, cuyo objetivo principal es erradicar los embarazos triples, transfiriendo dos embriones en la mayoría de casos, siendo el objetivo secundario reducir la tasa de embarazos gemelares transfiriendo un solo embrión en los casos de mejor pronóstico ya que este procedimiento no disminuye de forma significativa las tasas globales de embarazo. Para decidir el número final de embriones a transferir deben valorarse: la edad de la mujer, el número de embriones de buena calidad disponibles en el momento de la transferencia y el número de ciclos FIV previos: 1) Mujeres menores de 30 años: a) Transferencia de uno o dos embriones sin excepciones. 2) Mujeres entre 30 y 37 años a) Transferencia como máximo de dos embriones b) A partir del tercer ciclo: valorar la transferencia de tres embriones si no hay ninguno que cumpla los requisitos de embrión de buena calidad. Dra. Galliano / Dr. Martinez 3

4 3) Mujeres de 38 años o mayores a) Transferencia de dos embriones siempre que se disponga de embriones de óptima calidad. b) A partir del primer ciclo: valorar la transferencia de tres embriones si no hay ninguno que cumpla los requisitos de embrión de buena calidad. 4) Donación de ovocitos a) Transferencia de uno o dos embriones sin excepciones. Nuestro objetivo, por tanto, sería erradicar los triples y disminuir los gemelares, lo que podríamos conseguir según estas recomendaciones mediante la transferencia de 2 embriones en aquellos casos de buen pronóstico. Además, parece necesario modificar los indicadores de referencia sobre el rendimiento de las técnicas de RA, incorporando índices como la tasa de gestación y de nacido sano por embrión transferido o simplemente valorando la tasa de multigestación de los centros, lo que permitiría analizar los resultados de un programa concreto en términos de niño único sano. Tiene sentido limitar a tres el número de embriones transferidos? Como hemos comentado, el limitar a tres el número de embriones transferidos en España, tuvo como motivo principal la disminución de la tasa de embarazos múltiples en RA. Sin embargo, existen autores norteamericanos que defienden el hecho de que las parejas estériles pueden encontrar el riesgo de tener multigestaciones como relativo, ya que para ellos puede ser beneficioso el nacimiento de gemelos desde el punto de vista social y económico. Esta circunstancia ocurre especialmente en aquellas parejas con un periodo prolongado de esterilidad y/o una edad avanzada en la mujer 5. Por ello, la guía de la Sociedad Americana publicada en recomienda en mujeres mayores de 37 años: 1) Mujeres años: transferir 4 embriones como norma, pero sugiere en mujeres de buen pronóstico transferir 3. Dra. Galliano / Dr. Martinez 4

5 2) Mujeres mayores de 40 años: transferir 5 embriones, excepto si es de buen pronóstico que se pueden transferir menos. 3) Patologías especiales: se pueden transferir más de 5 embriones en casos de envejecimiento ovárico prematuro. Sin embargo, en Europa las sociedades científicas e incluso los gobiernos limitan el número de embriones a transferir, basándose en el principio de que al reducir el porcentaje de embarazos múltiples se disminuyen las complicaciones tanto perinatales como infantiles que estos partos pueden suponer. De este modo se reducen los costes económicos en la atención de estos niños nacidos de gestaciones múltiples, no siendo por tanto el coste de la repetición de ciclos de RA superior al ahorro que conlleva la disminución de partos múltiples 7. Si tenemos en cuenta que los embarazos de alto grado conllevan un riesgo muy elevado por su alta frecuencia de prematuridad, deberíamos priorizar ante todo la salud de los futuros neonatos y evitar la aparición de estos embarazos. Para ello es imprescindible la limitación en el número de embriones a transferir en tres como máximo, que se aplicarían en los casos de peor pronóstico, mientras que en la mayoría de las parejas se deberían transferir dos embriones, e incluso uno en aquellas de buen pronóstico. Por tanto, según las recomendaciones de la SEF, se transferirán tres embriones en aquellas mujeres: 1) Mujeres entre 30 y 37 años a partir del tercer ciclo: si no hay ninguno que cumpla los requisitos de embrión de buena calidad. 2) Mujeres de 38 años o mayores a partir del primer ciclo: si no hay ninguno que cumpla los requisitos de embrión de buena calidad Además, en aquellos embriones que poseen una menor tasa de implantación, como son los embriones criopreservados o los obtenidos mediante maduración in Vitro de ovocitos 8, se pueden transferir 3 embriones con el propósito de aumentar las tasas de embarazo en estos grupos de pacientes. Dra. Galliano / Dr. Martinez 5

6 Cuándo transferir dos embriones? Los elementos a analizar para predecir la probabilidad de obtener un embarazo múltiple en un ciclo concreto de tratamiento son 9 : 1) Nº de embriones transferidos 2) Calidad de los embriones transferidos 3) Factores maternos: i) Edad ii) Reserva ovárica iii) Respuesta ovárica iv) Nº de intentos previos de TRA Son varios los estudios que relacionan la tasa de embarazos múltiples con el nº de embriones que se transfirieron. En un análisis de ciclos de FIV 10 se observó que la probabilidad de tener un hijo vivo se relacionaba con el nº de ovocitos fecundados, probablemente por una mejor selección de los embriones que son transferidos. Cuando se fecundan más de 4 ovocitos, la probabilidad de tener un hijo vivo no disminuye al transferir sólo dos embriones, independientemente de la edad materna, mientras que el transferir más de dos embriones sí que aumentaba significativamente el riesgo de multigestación. Para seleccionar los embriones a transferir se deben identificar aquellos con un alto potencial implantatorio, y es necesario hacerlo en diferentes estadios de su desarrollo: En estadio de pronúcleos: son signos de buen pronóstico el que el nº de nucleolos (entre 3 y 7) en ambos pronúcleos fuera igual, que tanto los pronúcleos como los nucleolos fueran de tamaño similar, así como el que los pronúcleos y nucleolos estén alineados 11,12. Dra. Galliano / Dr. Martinez 6

7 En estadio de división temprana: los parámetros más utilizados para evaluar la calidad embrionaria son el nº de células, el porcentaje de fragmentación (siendo la ausencia de fragmentación el de mejor calidad, y el que posea más de un 20% el de peor) y el nº de blastómeras multinucleadas 13. En estadio de blastocisto: Transfiriendo estos embriones seleccionaríamos los mejores, ya que de los embriones en cultivo, sólo alrededor de un 50% alcanzan el desarrollo a blastocisto. Las diversas metodologías de selección en diferentes estadios del desarrollo consiguen esencialmente identificar a las mismas poblaciones embrionarias, ya que ninguno de estos métodos de selección ha conseguido de modo consistente tasas de implantación superiores a un 30% 14. En esta línea se sitúa también la Sociedad Americana cuando afirma que los resultados de transferir en día 3 o en blastocisto no difieren si se hace adecuadamente la selección de los embriones en día Sin embargo, no existe consenso entre los embriólogos a la hora de definir las características del embrión óptimo. P.e. existen equipos que sostienen que un embrión óptimo debería tener menos del 10% de fragmentación, otros apoyan la idea de menos del 15%, mientras que autores como Van Royen 13 no consideran un embrión de mala calidad hasta que no posee más de un 20% de fragmentación. Por tanto, aunque realizar estudios de correlación entre las características embrionarias y la tasa de implantación conlleva dificultades derivadas de que la mayoría de las transferencias no son de embrión único o de morfología similar, se hace necesario el análisis de estos datos para llegar a un consenso sobre las características del embrión óptimo para transferir. Además de valorar la calidad de los embriones transferidos, existen centros que conceden valor pronóstico al nº total de embriones disponibles y/o al nº de embriones disponibles de buena calidad (siendo el punto de corte 3 embriones) 16. Por último, las pacientes de buen pronóstico serían aquellas mujeres jóvenes, clínicamente normales, con buena respuesta a la estimulación ovárica y sin varios intentos previos fallidos en RA. La reserva ovárica también es un factor determinante en el pronóstico del éxito de la Dra. Galliano / Dr. Martinez 7

8 técnica de RA, dado que aunque está relacionado con la edad de la mujer, las mujeres jóvenes con reserva ovárica alterada no deben incluirse en el grupo de riesgo de gestación múltiple (y por tanto, de buen pronóstico), sino que deben ser consideradas de bajo riesgo. Es necesario, por tanto definir muy claramente el grupo de parejas de buen pronóstico para reducir en ellas el nº de embriones transferidos. Cuanto más amplios sean los criterios de inclusión en este grupo mayor será el impacto en la tasa de multigestación, pero también lo será en la tasa de embarazo. De modo que los criterios para definir el grupo de pacientes de buen pronóstico deben establecerse de manera que se consiga disminuir la tasa de embarazo múltiple, recomendada entre un 10-15% por algunos autores españoles 9 y menos de un 20% según otros 17, sin que se afecte significativamente la tasa de embarazo. Según el registro de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) del año 2003 el porcentaje de gestaciones gemelares en los centros de RA españoles era de un 26%, y el de gestaciones triples de un 1.7%. En nuestro centro, en los años las gestaciones gemelares comprendían un 19% % respectivamente y las gestaciones triples un 7% - 4.8%. Tras aplicar una política de transferencia encaminada a disminuir las tasas de multigestación mediante la reducción en el nº de embriones transferidos en pacientes de buen pronóstico, en 2007 nuestros datos indicaban unas tasas de embarazos gemelares de 13% y de triples de 1%, manteniéndose las tasas de embarazo. Por tanto, creemos posible, mediante la selección de la población de riesgo de multigestación y posterior transferencia de dos embriones en este grupo, el reducir las tasas de esta complicación sin disminuir significativamente los resultados del centro. Cuándo transferir un embrión? Gerris 18 publicó un estudio prospectivo y aleatorizado comparando la transferencia de uno y dos embriones en un grupo de 53 pacientes menores de 34 años, en su primer ciclo de FIV/ICSI y que en el día de la transferencia Dra. Galliano / Dr. Martinez 8

9 contaban con, al menos, dos embriones de buena calidad. Estas pacientes se dividieron en dos grupos al azar, uno al que se transfirió un embrión y se obtuvo una tasa de implantación de un 42.3%, con un solo embarazo gemelar, y un segundo grupo en el que se transfirieron dos embriones con una tasa de implantación de un 48.1% y seis embarazos gemelares. Estos autores concluyeron que en una población de mujeres de buen pronóstico cuando los criterios de selección de embriones son estrictos y se dispone al menos de dos embriones de calidad, la trasferencia de un único embrión ofrece una tasa de embarazo no muy inferior a la transferencia de dos embriones, limitando la tasa de embarazo múltiple a su incidencia natural. Sin embargo, este tipo de transferencia debe restringirse a una población seleccionada de buen pronóstico, ya que existen estudios recientes que demuestran que las e-set realizadas de modo generalizado previenen los embarazos múltiples, pero disminuyen la tasa de embarazo. Sin embargo, tras realizar un ciclo posterior de transferencia de los embriones criopreservados que no se transfirieron la tasa de embarazo y de nacidos vivos globales que se alcanza es similar a la de la transferencia de dos embriones Por tanto, para realizar la transferencia electiva de un embrión (e-set), es necesario que la pareja cumpla unos criterios de buen pronóstico, ya que en el caso de generalizar este tipo de transferencia a la mayoría de las parejas los costes serían elevados comparados con la efectividad de los tratamientos. Estos criterios son según Gleicher y Barad 5 : 1) Criterios reproductivos: a) Edad menor de 35 años b) Función ovárica normal (test función ovárica, cantidad de medicación necesaria en el ciclo y longitud del mismo) c) Nº ovocitos recuperados d) Nº embriones obtenidos (idealmente más de 4) e) No fallos previos en RA 2) Criterios médicos: a) No historia de rotura uterina b) No historia de cirugía uterina c) No alteraciones uterinas Dra. Galliano / Dr. Martinez 9

10 3) Criterios sociales: la pareja rechaza cualquier posibilidad de embarazo múltiple Existe otra posibilidad aplicada por el gobierno belga a la que han llamado Proyecto de Reembolso en RA. Se basa en la teoría de que disminuyendo el nº de embriones transferidos se reduce el nº partos múltiples, de estancias en UCI Neonatal, y de tratamientos por discapacidad en niños, lo que conlleva una disminución en los costes económicos en dichas secciones. Dado que el aumento de partos múltiples registrado en los últimos años es debido principalmente a los tratamientos de RA, el gobierno se comprometió a destinar a RA el ahorro que se produjese gracias a la disminución en partos múltiples. Realizaron una política de transferencia basada en transferir uno o dos embriones en la mayoría de los casos: 1) Mujeres menores de 36 años: a) Primer ciclo: 1 embrión b) Ciclos sucesivos: un embrión si es de calidad, dos si no son de calidad 2) Mujeres años: a) 1er y 2º ciclos: uno o dos embriones b) sucesivos: máximo tres embriones 3) Mujeres mayores de 39 años: no existe regla fija Gracias a la aplicación de esta política de transferencia se disminuyeron los gemelares (28% a 14%) y los triples (5% a 0.5%), lo que supuso un ahorro a corto plazo de 7.2 millones de euros. Este dinero se reinvirtió en RA, con lo que las parejas finalmente tenían derecho a seis ciclos de tratamiento. Por tanto, aunque pudiera disminuir levemente la tasa de embarazo, dado que se le ofrecen seis ciclos, la probabilidad final de conseguir un embarazo es mayor para cada pareja. Además, teniendo en cuenta los costes elevados de los niños con discapacidad derivada de partos múltiples, se calculó un ahorro aproximado a largo plazo de 52.5 a 70 millones de euros 21. Si pudiéramos aplicar este concepto de reembolso en nuestro medio, la transferencia de un embrión conseguiría disminuir las tasas de embarazo múltiple hasta valores Dra. Galliano / Dr. Martinez 10

11 comparables con los obtenidos en concepción natural, sin disminuir la posibilidad de quedar gestantes a las mujeres. Dra. Galliano / Dr. Martinez 11

12 BIBLIOGRAFÍA ESHRE Capri Workshop Group. Multiple Gestation Pregnancy. Hum Reprod 2000; 15: 2 Encuentro de expertos sobre gestación múltiple. Rev Iberoamer Fert 2005; 22: Senat MV, Ancel PY, Bouvier-Colle MH et al. How does multiple pregnancy affect maternal mortality and morbidity?. Clin Obstet Ginaecol 1998; 1: Registro FIV-ICSI de la Sociedad Española de Fertilidad. Año Gleicher N, Barad D. The relative mith of elective single embryo transfer. Hum Reprod 2006; 21: American Society for Reproductive Medicine. Guidelines on number of embryos transferred. Fertil Steril 2004; 82: Nygren K, Andersen AN, Felberbaum R, Gianaroli L, De Mouzon J. On the benefit of assisted reproduction techniques, a comparison of the USA and Europe. Hum Reprod 2006; 21: Jurema MW, Nogueira D. In vitro maturation of human oocytes for assited reproduction. Fertil Steril 2006; 86: Mondion M, Camus A, Balmaceda J. Cómo definir el número de embriones a transferir en reproducción asistida?. En: Remohí J, Pellicer A, Simón C, Navarro J, editores. Reproducción humana. Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 2002: Templeton A, Morris JK. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embrios after in vitro fertilization. N Engl J Med 1998; 339: Scott L, Alvero R, Leondires M, Miller B. The morphology of human pronuclear embryos is positively related to blastocyst development and implantation. Hum Reprod Nov;15(11): Ludwig M, Schopper B, Al-Hasani S, et al. Clinical use of pronuclear stage score following intracytoplasmatic sperm injection: impact on pregnancy rates under the conditions of the German embryo protection law. Hum Reprod 2000; 15: Dra. Galliano / Dr. Martinez 12

13 13 Van Royen E, Mangelshots K, De Neubourg D, et al. Characterization of a top quality embryo, a step towards single-embryo transfer. Hum Reprod 1999; 14: Edwards RG. Blastocyst stage transfer: pitfalls and benefits. Hum Reprod 1999; 14: American Society for Reproductive Medicine. Blastocyst production and transfer in clinical assisted reproduction. A Practice Committee report, Birmingham, Alabama Devreker F, Emiliani S, Revelard P, Van der Bergh M, Govaerts I, Englert Y. Comparison of two elective transfer policies to two embryos to reduce multiple pregnancies without impairing pregnancy rates. Hum Reprod 1999; 14: Bruna I, Pérez F, Tur R, Ricciarelli E, De la Fuente A, Monzó A et al. Embarazo múltiple derivado de FIV-ICSI en España: incidencia y criterios sobre la transferencia embrionaria. Rev Iberoam Fert 2005; Gerris J, De Neubourg D, Mangelshots K et al. Prevention of twin pregnancy after in vitro fertilization or intracytoplasmatic sperm injection based on strict embryo criteria: a prospective randomized clinical trial. Hum Reprod 1999; 14: Pandian Z, Templeton A, Serour G, Bhattacharya S. Number of embryos for transfer alter IVF and ICSI: a Cochrane review. Hum Reprod 2005; 20: Van Montfoort APA, Fiddelers AAA, Janssen M, Derhaag JG, Dirken CD, Dunselman GAJ et al. In unselected patients, elective embryo transfer prevents all multiples, but results in significantly lower pregnancy rates compared with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2006; 21: Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J, Martens G. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction - the Belgian project. Hum Reprod Update 2005; 11: Dra. Galliano / Dr. Martinez 13