PASADO, PRESENTE Y FUTURO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO.

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1 PASADO, PRESENTE Y FUTURO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO. Pilar Duarte Maldonado, Antonio J. Rodríguez Oliver. Mª Teresa Aguilar Romero INTRODUCCIÓN Epidemiología y factores de riesgo: El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna ginecológica más frecuente en países desarrollados, y el segundo más frecuente en países en vías de desarrollo (tras el cáncer de cérvix), con una incidencia de 12,9/ mujeres y una tasa de mortalidad de 2,4/ Su incidencia se ha incrementado en un 21% desde la última revisión en La edad media al diagnóstico del adenocarcinoma endometrial es de 61 años. Alrededor del 20% de las mujeres son premenopáusicas y aproximadamente el 5% de las mujeres tiene menos de 40 años. La mayoría de los diagnósticos se realizan en un estadio precoz. Aproximadamente el 72% de los cánceres de endometriales se presentan en estadio I, el 12% en estadio II, el 13% en estadio III y 3% en estadio IV 1. Podemos diferenciar el carcinoma de endometrio en dos categorías histológicas, con distinta incidencia, respuesta a estrógenos y pronóstico: Tipo I: representan la mayoría de los cánceres de endometrio en grados histológicos 1 y 2, incluyendo el 80% de ellos. Este tipo de tumores suelen ser, por lo general, bien diferenciados. Se presentan asociados a hiperplasia y, generalmente, están relacionados con los estrógenos (por lo que sus principales factores de riesgo están en relación con larga exposición a estrógenos sin adecuado efecto protector de la progesterona) y ocurren en mujeres jóvenes, obesas o perimenopáusicas. El tipo histológico más común es el endometrioide. Tipo II: representa el 10-20% de los tumores malignos de endometrio. Histológicamente son, con frecuencia, tumores de alto grado y engloba cáncer de endometrio grado III y el resto de tipos histológicos no 1

2 endometrioides. Suelen ser mujeres de mayor edad que el tipo I. No tienen una clara asociación con una estimulación estrogénica. Raramente se identifica una lesión precursora. Son tumores de mal pronóstico. Aproximadamente el 10% de los adenocarcinomas endometriales no está relacionado con el exceso de estrógenos, es decir, son del tipo II. Estos tumores tienden a ocurrir a una edad mayor que los tumores asociados a estrógenos, son pobremente diferenciados y suelen ser del tipo seroso o de células claras. El carcinoma seroso papilar uterino es un tumor agresivo que histológicamente se asemeja al carcinoma ovárico seroso papilar. No hay factores de riesgo, a diferencia del tipo I. El carcinoma seroso de endometrio se observa más frecuentemente en mujeres mayores y en las mujeres negras. El adenocarcinoma de células claras también es un tumor agresivo similar al adenocarcinoma de células claras de ovario o cérvix. DIAGNÓSTICO El síntoma más frecuente de presentación es el sangrado uterino anormal. En mujeres mayores de 35 años y/o con factores de riesgo, además de citología, debería realizarse biopsia endometrial. El diagnóstico definitivo es histológico, bien sea mediante biopsia endometrial (sensibilidad del %), legrado uterino (cada vez menos utilizado por suponer un método más invasivo y con una tasa de falsos negativos de hasta el 10%) o en la pieza de histerectomía. La histeroscopia debe reservarse para aquellos casos en los que la paciente continúe sintomática y la biopsia sea negativa. Marcadores tumorales: la determinación de ca-125 antes de la cirugía puede resultar clínicamente útil como factor predictor de la diseminación tumoral extrauterina. La realización de pruebas de imagen de abdomen y pelvis para evaluar la invasión miometrial o la afectación cervical, no es necesaria si se ha previsto hacer una estadificación quirúrgica, aunque si se realizan aquéllas, la resonancia magnética con contraste es la mejor prueba para detección de invasión miometrial o afectación cervical 2,3. 2

3 La tomografía computerizada y la resonancia magnética de rutina, raramente cambian el tratamiento, y son pobres predictores de la diseminación linfática, sin embargo, la resonancia magnética es mejor que la tomografía en la determinación de la invasión miometrial, aunque posee un bajo valor predictivo negativo, por lo que no debería ser importante a la hora de tomar decisiones. La resonancia magnética con contraste, también es superior al resto de pruebas de imagen en la detección de metástasis linfáticas, aunque se discute si es necesaria para este propósito, ya que las adenopatías deberían evaluarse intraoperatoriamente en todas las mujeres con carcinoma endometrial, y la decisión de realizar o no linfadenectomía no debería basarse en el resultado de las pruebas de imagen. ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO Clasificación de la FIGO: ESTADIO I II III IV DESCRIPCIÓN Tumor confinado al IA: tumor limitado a endometrio o invasión cuerpo uterino. < 50%. IB: invasión 50% del miometrio. Invasión del estroma cervical, sin extenderse más allá del útero. IIIA: invasión de serosa y/o anejos. El tumor se extiende IIIB: invasión de vagina o parametrios. fuera del útero pero IIIC1: Afectación de confinado a la pelvis. IIIC: metástasis ganglios pélvicos. ganglionar pélvica IIIC2: afectación de ganglios y/o paraaórtica. linfáticos paraaórticos con o sin afectación de los ganglios pélvicos. Invasión de mucosa IVA: invasión tumoral de la mucosa vesical o vesical o intestinal, o intestinal. metástasis a IVB: metástasis a distancia, incluyendo distancia. metástasis intraabdominales y ganglios linfáticos inguinales. 3

4 La estadificación también incluye el grado tumoral: - Grado 1: cuando el 5% o menos del tumor es sólido. - Grado 2: 6-50% del tumor es sólido. - Grado 3: más del 50% del tumor es sólido. Estadificación quirúrgica: El procedimiento estándar de estadificación quirúrgica en el cáncer de endometrio consiste en histerectomía total con doble anexectomía y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. La pieza quirúgica del útero debería abrirse y examinarse en quirófano para, así, poder evaluar la extensión de la enfermedad, lo que podría proporcionar cierta orientación en cuanto a la extensión de la enfermedad y la estadificación y, a su vez, podría tener repercusión sobre las recomendaciones para el tratamiento adyuvante. Al igual que con otros cánceres ginecológicos intraabdominales, una estadificación completa incluye biopsia de cualquier área donde se sospecha metástasis; la mayoría de los cirujanos resultados recogen citología de líquido peritoneal, pero esto no forma parte de la estadificación de la FIGO. La omentectomía se hace con frecuencia en pacientes con histología de células serosas o claras. El muestreo ganglionar pélvico y paraaórtico se lleva a cabo de manera selectiva. Como mínimo, estos ganglios deben palparse, y se extirpan los ganglios linfáticos agrandados o sospechosos de infiltración. Además, la presencia de cualquiera de las siguientes variables indica un alto riesgo de enfermedad ganglionar, incluso en la enfermedad aparentemente en estadio I, por lo que debería realizarse resección quirúrgica de los ganglios linfáticos: - Histología de alto grado, seroso o de células claras. - Invasión miometrial mayor del 50 %. - Tumor grande (> 2 cm de diámetro). Linfadenectomía: Existe controversia sobre si debería realizarse muestreo pélvico y paraaórtico o linfadenectomía completa. Debe evaluarse tanto el estado de los 4

5 ganglios linfáticos pélvicos como paraaórticos en todas las pacientes durante la intervención, según lo aconsejado por el sistema de estadificación quirúrgica y anatomopatológica de la FIGO. Sin embargo, no se especifican el tipo y extensión de la linfadenectomía. Puede existir afectación de ganglios paraaórticos en ausencia de afectación de ganglios pélvicos. Existen estudios que recogen que la linfadenectomía paraaórtica, además de la linfadenectomía pélvica, se asocia con un aumento de supervivencia en mujeres con enfermedad de riesgo intermedio o alto, si se compara con aquéllas a las que se realizó únicamente linfadenectomía pélvica. Además, parece que el beneficio potencial aumenta con los grados tumorales más altos 4. La afectación ganglionar es inferior al 1% en las pacientes con cáncer de endometrio de bajo riesgo. Los dos factores predictores de afectación ganglionar más importantes son la profundidad de la invasión y el grado tumoral. Ganglio centinela: la biopsia selectiva del ganglio centinela en el cáncer de endometrio está aún en investigación. Un metaanálisis de 26 estudios, en el que se incluyen biopsias de ganglio centinela, encontró una sensibilidad del 93% en la detección de metástasis ganglionares en mujeres con carcinoma de endometrio. El lugar de inyección del trazador, aún continúa en discusión, se ha evaluado la inyección pericervical, subserosa y endometrial guiada por histeroscopia 5,6. En el metaanálisis previamente mencionado, se encontró que la inyección pericervical se asocia con un aumento significativo de la tasa de detección de cualquier ganglio centinela, mientras que la inyección histeroscópica se asoció con una disminución significativa de la tasa de detección. TRATAMIENTO El tratamiento estándar es el descrito en la estadificación quirúrgica en el cáncer de endometrio: histerectomía total con doble anexectomía y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Históricamente, se pensaba que las mujeres con carcinoma endometrial en estadio II tenían un alto riesgo de afectación del parametrio, lo que se basa en la suposición de que el carcinoma endometrial con afectación cervical 5

6 habría de seguir un patrón de propagación similar al del cáncer cervical. Por lo tanto, estas pacientes han sido tratadas con histerectomía radical en algunos centros. Sin embargo, parece que la invasión del espacio linfovascular es un mejor predictor de la extensión parametrial que la afectación cervical. En las mujeres con cáncer de endometrio estadio II la técnica quirúrgica más adecuada es la histerectomía simple extrafascial con linfadenectomía 7. Las excepciones a esto son las mujeres con afectación cervical grave en quienes la realización de una histerectomía simple cortaría a través del tumor (toda la enfermedad macroscópica debe extirparse) y/o aquellos en los que no se sabe si el primario es cervical o uterino. El tratamiento postquirúrgico debe basarse en los factores pronósticos determinados con la clasificación quirúrgica y anatomopatológica. Las pacientes habitualmente pueden clasificarse en tres categorías de tratamiento: riesgo bajo (pacientes que muestran una baja incidencia de recurrencia y una alta tasa de curación sin tratamiento después de la cirugía), riesgo intermedio (pacientes que tienen una tasa reducida de curación quirúrgica pero pueden beneficiarse o no de un tratamiento posterior) y riesgo elevado (pacientes que tienen una alta tasa de recurrencia y una baja tasa de supervivencia sin tratamiento postquirúrgico). - Pacientes de bajo riesgo: habitualmente, la cirugía sola suele ser curativa para mujeres con enfermedad de bajo riesgo, es decir, con histología endometriode grados 1 ó 2 y tumores confinados al endometrio (estadio IA) 8. No hay evidencia de que el tratamiento adyuvante sea beneficioso para estas pacientes. El principal riesgo para estas pacientes es la recidiva local, con una probabilidad 5% tras la cirugía. - Las pacientes con enfermedad de riesgo intermedio tienen un mayor riesgo de recidiva locorregional, pero en general tienen bajo riesgo de metástasis a distancia. Por lo tanto, algunas de estas mujeres se pueden beneficiar de la radioterapia adyuvante. Características de la enfermedad de riesgo intermedio incluyen invasión del miometrio (subconjunto de estadio IA o estadio IB) o la invasión del estroma cervical (estadio II). Algunos clínicos recomiendan el uso de 6

7 quimioterapia adyuvante, aunque no está claro su uso en estas pacientes. - Las pacientes con riesgo intermedio-alto requieren tratamiento postquirúrgico con RT para disminuir el riesgo de recurrencia local, ya que el 75% de las recidivas se dan en la pelvis. - Las pacientes con afectación cervical importante, estadio III o IV, carcinoma seroso o de células claras en cualquier estadio, tienen alto riesgo de metástasis a distancia así como de recidiva locorregional, por lo que normalmente se tratan con quimioterapia adyuvante junto con radioterapia (RT externa o braquiterapia vaginal, tanto una como otra han demostrado tener la misma eficacia aunque la calidad de vida es mejor con la segunda) y/o hormonoterapia, dependiendo de los factores de riesgo. Las pacientes con riesgo alto, requieren tratamiento adyuvante tras la cirugía, con radioterapia si el tumor está confinado al útero y quimioterapia para casos con enfermedad extrauterina. - En pacientes que rechacen la cirugía o inoperables, la opción más adecuada es la radioterapia. Abordaje quirúrgico: El enfoque quirúrgico para el tratamiento de cáncer de endometrio ha sido tradicionalmente la laparotomía. Sin embargo, en los últimos 15 años se ha establecido cada vez más el uso de técnicas mínimamente invasivas. Actualmente está emergiendo el uso de laparoscopia, esencialmente en pacientes de bajo riesgo. - Laparoscopia: el uso de laparoscopia para estadificación y tratamiento del cáncer de endometrio disminuye la morbilidad perioperatoria y resulta tan efectivo como la laparotomía en pacientes de bajo riesgo siempre que sea realizado por cirujanos laparoscopistas expertos 9,10. Para minimizar el riesgo de recidiva tumoral de células de cáncer de la cavidad peritoneal, la cúpula vaginal, y el sitio del puerto durante la estadificación laparoscópica, algunos cirujanos realizan coagulación tubárica bilateral, como primer paso quirúrgico y también evitan el uso de manipuladores uterinos 11. 7

8 Es importante evitar el uso de morcelador, por lo que si el útero es demasiado grande para extraerlo por vía vaginal, se prefiere una histerectomía abdominal. - Otras nuevas técnicas que se han comenzado a usar para la estadificación quirúrgica son la cirugía robótica o la laparoendoscopia por un único puerto. Las ventajas son una menor pérdida hemática y menor tasa de complicaciones médicas y quirúrgicas. PRONÓSTICO: En general, la tasa de supervivencia a los cinco años para el estadio I es de aproximadamente 80 a 90%, para el estadio II es de 70 a 80% y para los estadios III y IV es de 20 a 60%. RECURRENCIA: La mayoría de las recurrencias se producen dentro de los tres años posteriores al tratamiento (68-100%). Los sitios de recurrencia se distribuyen entre vagina y pelvis, y metástasis a distancia (abdominal y pulmonar). Los sitios más frecuentes de recidiva son la cúpula vaginal, la pelvis, el abdomen o los pulmones. - Recidiva vaginal. El tratamiento más adecuado para pacientes con recidiva vaginal aislada es radioterapia (RT), en los casos en que no la hayan recibido previamente. En pacientes que rechazan la RT o no sean candidatas, la resección quirúrgica es una alternativa razonable. En pacientes con una recurrencia vaginal aislada que se han tratado previamente con RT y que son candidatas a cirugía (la resección completa es técnicamente factible y puede tolerar la cirugía), es preferible la resección quirúrgica en lugar de RT adicional o quimioterapia (QT); la exenteración pélvica es el tratamiento quirúrgico para una recurrencia vaginal. La RT adicional es una opción para las mujeres que no son candidatas a cirugía. - Recidiva pélvica. En pacientes con una recurrencia pélvica y sin metástasis a distancia que no fueron tratados previamente con RT, 8

9 está indicada la RT en vez de cirugía. En pacientes que rechazan la RT o no son candidatas a ésta, la resección quirúrgica es una alternativa razonable. Si han recibido tratamiento previamente con RT y son candidatas a cirugía, éste sería el tratamiento de elección y, posteriormente, QT adyuvante.el tratamiento adecuado para estas pacientes sería carboplatino y paclitaxel. - Metástasis a distancia. En pacientes con cáncer de endometrio metastásico operable es de elección realizar una citorreducción quirúrgica y quimioterapia adyuvante con carboplatino y paclitaxel. QUIMIOTERAPIA: La quimioterapia es el tratamiento de elección para la enfermedad metastásica. Los agentes más activos son antraciclinas, taxanos y compuestos de platino, habitualmente combinados en doble o triple terapia. TERAPIA MOLECULAR: Además de los agentes de quimioterapia estándar, se están desarrollando una multitud de nuevas moléculas que bloquean la señalización y vías de transcripción en las células cancerosas. Para entender bien el beneficio que estos agentes pueden proporcionar y poder dirigir el tratamiento individualmente, es necesario conocer la carcinogénesis y los eventos moleculares que permiten a las células malignas eludir los controles normales de crecimiento. Otra aplicación de estos tratamientos puede estar dirigida a mejorar la sensibilidad a los tratamientos quimioterápicos. PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD Las mujeres con carcinoma endometrial estadio I, grado1, que desean preservar la fertilidad pueden ser candidatos para terapia con gestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol). Es necesaria una minuciosa evaluación previa al tratamiento médico (legrado, estudios de imagen) para tratar de confirmar que la lesión es de bajo riesgo. Sin embargo, una consideración importante es que las mujeres que se supone que tienen enfermedad de bajo riesgo pueden en última instancia, tener características de alto riesgo en el momento de la 9

10 histerectomía). Durante la realización del tratamiento médico debe realizarse ecografía y toma de biopsia cada tres meses, y completar el tratamiento con histerectomía y doble anexectomía una vez que se hayan cumplido los deseos genésicos 12. BIBLIOGRAFÍA 1 Sorosky JI.Endometrial cáncer. Obstet Gynecol 2012;120: Selman TJ, Mann CH, Zamora J, Khan KS. A systematic review of tests for lymph node status in primary endometrial cancer. BMC Womens Health. 2008;8: 8. 3 Park JY, Kim EN, Kim DY, Suh DS, Kim JH, Kim YM et. al. Comparison of the validity of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in the preoperative evaluation of patients with uterine corpus cáncer. Gynecol Oncol. 2008;108(3): Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, Watari H, Takeda M, Sakuragi N. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet. 2010;375: Kang S, Yoo HJ, Hwang JH, Lim MC, Seo SS, Park SY. Sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer: meta-analysis of 26 studies. Gynecol Oncol. 2011;123(3): Frumovitz M, Levenback CF. Is lymphatic mapping in uterine cancer feasible? Ann Surg Oncol. 2008;15(7): Watanabe Y, Satou T, Nakai H, Etoh T, Dote K, Fujinami N et al. Evaluation of parametrial spread in endometrial carcinoma. Obstet Gynecol. 2010;116(5): Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer. 1987;60(8 Suppl): Mourits MJ, Bijen CB, Arts HJ, ter Brugge HG, van der Sijde R, Paulsen L et al. Safety of laparoscopy versus laparotomy in early-stage endometrial cancer: a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(8): Tozzi R, Malur S, Koehler C, Schneider A. Analysis of morbidity in patients with endometrial cancer: is there a commitment to offer laparoscopy? Gynecol Oncol. 2005;97(1): He H, Zeng D, Ou H, Tang Y, Li J, Zhong H. Laparoscopic Treatment of Endometrial Cancer: Systematic Review. JMIG. 2013;20(4): Lee TS, Lee JY, Kim JW, Oh S, Seong SJ, Lee JM et al. Outcomes of ovarian preservation in a cohort of premenopausal women with early-stage endometrial cancer: a Korean Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2013;131(2):