UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE ESPECIALIDAD EN ONCOLOGIA MÉDICA FACTORES PRONÓSTICOS DE METÁSTASIS CEREBRALES EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO ESTADIO III T E S I S QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: ESPECIALISTA EN ONCOLOGIA MÉDICA PRESENTA: DR. JOSE ANTONIO ACEVEDO DELGADO DRA. CYNTHIA MAYTE VILLARREAL GARZA TUTOR DE TESIS CO. TUTUTOR DE TESIS PhD. FABIOLA BERENICE BÁEZ REVUELTAS DR. FERNANDO ULISES LARA MEDINA PROFESOR TITULAR DEL CURSO MÉXICO, D.F D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ

2 IV. ÍNDICE I. PORTADA.1 IV. ÍNDICE. 2 V. RESUMEN Y PALABRAS CLAVE....4 VI. INTRODUCCIÓN... 6 VII. MARCO TEÓRICO...6 VIII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA a) Pregunta de Investigación....9 IX. OBJETIVOS. a) Generales..10 b) Específicos...10 XII. MATERIAL Y MÉTODOS a) Diseño del Estudio..11 c) Métodos d) Análisis Estadístico...12 XIII. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE LOS DATOS a) Análisis Descriptivo b) Análisis Comparativo c) Supervivencia a Recurrencia..15 d) Supervivencia a recurrencia en SNC. 16 e) Supervivencia Global f) Supervivencia libre de progresión..18 e) Supervivencia despues de la recurrencia a SNC

3 XIV. DISCUSIÓN...24 XVI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

4 V. RESUMEN Antecedentes: El grupo de pacientes con CMTN, tiene un alto riesgo de metástasis cerebrales, No existen factores pronósticos bien establecidos para el desarrollo de metástasis cerebrales Objetivo: Determinar los factores pronósticos para metástasis cerebrales en pacientes con Cáncer de Mama Triple negativo etapa clínica III en el Instituto Nacional de Cancerología México. Material y Métodos: Análisis retrospectivo a partir del , con un total de 289 pacientes con CMTN del Instituto Nacional de Cancerología México. Se identificaron las variables demográficas de las pacientes como factores pronóstico para desarrollar metástasis cerebrales. El análisis estadístico se realizo con apoyo de SAS. Se realizo un análisis descriptivo de la muestra y posteriormente un análisis comparativo entre las pacientes que tuvieron recurrencia a SNC y aquellas sin metástasis cerebrales. Con el modelo de regresión Cox se realizo un análisis de supervivencia. Se analizó el tiempo desde recurrencia a recurrencia a SNC. Por último los factores determinantes en la muerte del paciente. Resultados: Despues de un seguimiento de 24 meses, 43 pacientes desarrollaron metástasis en SNC (22%); la edad media de recurrencia a SNC es de 46 años. Los factores predictivos para desarrollo de metástasis en SNC que se encontraron son: Ca 15.3 ( p.=0.007 Estimador α = 0.05). Respuesta patológica completa (p= 0.049) y finalmente el entre menor es el tiempo a la recurrencia mayor probabilidad de desarrollar metástasis en SNC. (p=0.001). Despues de presentar recurrencia sistémica, los factores pronósticos para recurrencia en SNC son: Ca 15.3 (p=0.007), uso de quimioterapia neoadyuvante con agentes platinados (p=0.075) y el mismo efecto en el tiempo a la recurrencia (p=0.001). Los factores determinantes de muerte encontrados son: Alto grado de diferenciación, infiltración a la dermis, cáncer de mama inflamatorio, uso de carboplatino y RT a holocraneo. Conclusiones: Pacientes con CMNT en etapa clínica III, tienen un alto riesgo de desarrollar metástasis cerebrales, nuestro estudio identifico dos factores pronósticos no descritos anteriormente. Es en este grupo de paciente donde se deben orientar las estrategias de prevención de metástasis cerebrales. Palabras Clave: Cáncer de mama triple negativo, metástasis cerebrales, factores pronósticos. 4

5 V. ABSTRACT Background: Patients with TNBC, have high risk to develop brain metastases. Actually there are no well establishing prognostic factors for the development of brain metastases. Purpose: To determine the prognostic factors for brain metastases in patients with Triple Negative Breast Cancer clinical stage III in the National Cancer Institute in Mexico. Methods and Materials: Retrospective analysis from , with a total of 289 patients with TNBC in National Cancer Institute Mexico. We identified demographic variables of prognostic factors for patients developing brain metastases. Statistical analysis was performed with SAS support. We performed a descriptive analysis of the sample followed by a comparative analysis between the patients who had CNS recurrence and those without brain metastases. With Cox regression model was performed a survival analysis. We analyzed the time from CNS recurrence. Finally the determining factors in the patient's death. Results: Among 43 patients developed CNS metastases (22%) the median follow up time was 24 months, the average age of CNS recurrence is 46 years. Predictive factors for development of CNS metastases that were found are: Ca 15.3 (p = estimator α =.05). Pathological complete response (p = 0.049) and finally the shorter the time between the recurrence more likely to develop CNS metastases. (p = 0.001). After filing systemic recurrence, prognostic factors for CNS recurrence are: Ca 15.3 (p = 0.007), use of neoadjuvant chemotherapy with platinum agents (p = 0.075) and the same effect on the time to recurrence (p = 0.001). Determinants of death found are: high degree of differentiation, infiltration to the dermis, inflammatory breast cancer, use of carboplatin and Radiotherapy in CNS. Conclusions: Patients with clinical stage III WTSC, have a high risk of developing brain metastases, our study identified two prognostic factors not described above. It is in this group of patients which should guide prevention strategies of brain metastases. Keywords: triple negative breast cancer, brain metastases, prognostic factors. 5

6 VI. INTRODUCCIÓN En México, la tasa de mortalidad global por cáncer de mama es aproximadamente de 69.2 por cada 100,000 habitantes[1]. Durante la última década, la mortalidad por cáncer mamario se ha incrementado en 10.9%, esto en contraste con lo observado en los países desarrollados, en donde la mortalidad durante la última década ha disminuido [2]. Incluso a partir del 2006, la mortalidad por cáncer de mama en México ha superado la mortalidad por cáncer cérvico-uterino, y representa la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y corresponde a la segunda causa de muerte en mujeres de 30 a 54 años de edad[3]. De acuerdo a estadísticas del GLOBOCAN, se predice que para el año 2030, 24,386 mujeres serán diagnosticadas con cáncer de mama sólo en México y aproximadamente 9,778 morirán debido a esta enfermedad [4]. El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que comprende un amplio espectro de tumores cuyo comportamiento biológico y clínico es diverso[5]. A pesar de la existencia de muchos factores pronósticos conocidos, sólo unos cuantos se emplean de forma rutinaria en la clínica[6]. Los receptores de estrógeno (RE) receptores de progesterona (RP) y la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2neu) son de importancia central en la toma de decisiones en la terapéutica, en la predicción de la respuesta al tratamiento, en la determinación del patrón de recaída y pronóstico[7]. El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un término utilizado para describir un grupo de tumores de mama biológicamente diverso que carece de expresión de receptores hormonales y HER-2neu[8]. Actualmente, se considera de mal pronóstico y continúa siendo un reto en el tratamiento dado que el CMTN carece de blancos terapéuticos, y a diferencia de los tumores que expresan receptores hormonales (RH) y HER2neu, el tratamiento pivote sigue siendo únicamente la quimioterapia[9]. VI. MARCO TEORICO El CMTN y el subtipo basal (llamado así por su patrón de expresión semejante al de las células epiteliales basales) comparten características clínicas, patológicas y moleculares, y es debido a lo anterior que es frecuente que estos términos se empleen como sinónimos[10]. Sin embargo, del 10 al 20% de los CMTN exhiben un perfil genómico tipo no-basal y aproximadamente del 15 al 40% de los tumores basales expresan RE o HER[9, 10]. Prevalencia del cáncer de mama triple negativo, características clínico-patológicas y curso clínico de la enfermedad De forma global, el CMTN comprende del 15 a 20% de los tumores malignos de la mama[9] Específicamente en pacientes mexicanas, la prevalencia es más alta y se ha estimado en una mayor proporción que corresponde a un 23.1%,[8] cifra más cercana a la prevalencia en mujeres afroamericanas[11-13] 6

7 En relación a la edad, las pacientes con CMTN tienden a ser más jóvenes que sus contrapartes, y más del 60% de los CMTN son diagnosticados antes de los 60 años[5]. Por ejemplo, en un estudio se reportó que en el grupo de menores de 35 años, aproximadamente el 57.1% de las pacientes tenían histología basal-like comparado contra el 25% de las pacientes con subtipo luminal[14]. Por otro lado, la descripción morfológica de este subtipo de cáncer se caracteriza por factores patológicos pronósticos adversos y es consistente: alto grado nuclear, cuenta mitótica alta, escaso contenido estromal, necrosis central, un borde de invasión agresivo[15-17]. Generalmente se presentan de forma agresiva en períodos cortos entre mamografías de escrutinio y, al diagnóstico, se asocian con tumores grandes y con una alta tasa de positividad en los ganglios, independientemente del tamaño tumoral[18]. El CMTN se asocia consistentemente a un riesgo mayor de recaída y muerte, que persiste aún después del ajuste para otros factores pronósticos conocido[19, 20]. El riesgo de recurrencia para este subgrupo es significativamente mayor que el reportado para tumores no-tn (33.9% versus 20.4%, respectivamente, p < )[21]. Este riesgo permanece significativamente elevado incluso en pacientes que se presentan en estadios tempranos de la enfermedad (T1b/T1c N0) [22, 23]. La naturaleza agresiva de este subgrupo de pacientes también se ha visto reflejada en el pico de recurrencia temprano que ocurre en los primeros tres años después del diagnóstico y en el período corto de supervivencia después de la recurrencia, en donde la mayoría de las muertes ocurren dentro de los primeros cinco años del diagnóstico inicial.[20, 21, 23, 24] El patrón de recurrencia en el CMTN es también distinto a los otros subtipos de cáncer de mama, ya que tiende a originar metástasis viscerales, principalmente en cerebro y pulmón, como primer sitio de recurrencia y tiene un menor riesgo de presentar metástasis óseas.[25, 26] El patrón de recurrencia en el CMTN es también distinto a los otros subtipos de cáncer de mama, ya que tiende a originar metástasis viscerales, principalmente en cerebro y pulmón, como primer sitio de recurrencia y tiene un menor riesgo de presentar metástasis óseas[25, 26]. Metástasis cerebrales Las metástasis cerebrales en cualquier tipo de tumores sólidos representan una complicación tardía que compromete la supervivencia. Su incidencia se encuentra subestimada dado que un alto porcentaje de pacientes tienen un curso asintomático. [27] En general, se estima que alrededor del 20-40% de los pacientes con cáncer desarrollarán metástasis que involucran al sistema nervioso central. Las metástasis cerebrales ocurren como un evento tardío en la progresión de distintos tipos de cáncer y se encuentran asociadas con una disminución significativa en la supervivencia de estos pacientes [27]. 7

8 Específicamente en pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de presentación de metástasis cerebrales también va en aumento a medida que incrementa la incidencia de la enfermedad[27, 28]. Los reportes iniciales de la proporción de pacientes con metástasis cerebrales han reportado una frecuencia casi del 5.1% para aquéllas secundarias a cáncer de mama, ocupando el 4to. lugar de forma global en comparación con cáncer de pulmón, melanoma y riñón[29] En cáncer de mama, el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales durante el curso de la enfermedad metastásica se reporta aproximadamente en un 10% - 16%, que aumenta a más del 30% en caso de reportes de autopsia (para cualquier subtipo histológico[30-33]. Las metástasis cerebrales generalmente tienden a presentarse de forma tardía en el curso del cáncer de mama metastásico y se asocian generalmente con bajas tasas de supervivencia a 1 y 2 años, que se estiman en un 20% y <2%, respectivamente[34, 35]. Los factores que se han reportado asociados con un mayor riesgo de desarrollar metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de mama son la edad temprana al diagnóstico, cuatro o más ganglios linfáticos positivos, alto grado nuclear y sobreexpresión de HER-2/neu.[33, 36-38] Además, varios estudios han reportado una mayor propensión de los tumores con RH-negativos a desarrollar metástasis a sistema nervioso central (SNC) en comparación con tumores RH-positivos[36-38] Cáncer de mama triple negativo y riesgo de metástasis cerebrales Particularmente en el CMTN, la proporción de pacientes que desarrollan metástasis cerebrales (independientemente del estadio inicial de presentación) es mayor que sus contrapartes con tumores RH positivos [39, 40]. En el estudio de seguimiento prospectivo con mayor número de pacientes (n=2441) para la estimación de pacientes que presentan metástasis a SNC en el curso de su enfermedad, se reportó que el subgrupo de CMTN presentó metástasis cerebrales en 6.7%, lo cual es significativamente mayor que pacientes con tumores RH positivos con una frecuencia de 2.2% (p<0.05). En este mismo estudio, se reportó que el fenotipo TN fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de metástasis cerebrales de acuerdo al análisis multivariado. Otros estudios han confirmado una proporción similar de pacientes con enfermedad cerebral en el contexto de CMTN sin enfermedad metastásica al diagnóstico: 6.2% (de un total de 679 pacientes) y 7.5% (de un total de 1,373) [41, 42]. Al tomar en cuenta el estadio al diagnóstico en pacientes con CMTN, la probabilidad de presentación de metástasis cerebrales aumenta: con una incidencia para estadio I, II y III de 2.0%, 5.1%, y 8.8% a los 2 años, y de 7.5%, 10.1% y 10.7% a los 5 años.[41] Asimismo, una etapa más avanzada de la enfermedad primaria se asocia con un aumento significativo de la incidencia acumulada de metástasis cerebrales como el primer sitio de recurrencia.[41] 8

9 Por otra parte, en pacientes con CMTN metastásico sin evidencia de enfermedad cerebral al diagnóstico se ha reportado que una tercera parte de las pacientes desarrollan metástasis a SNC en el curso de la enfermedad.[42] El tiempo desde el desarrollo enfermedad metástasica no-cerebral al desarrollo de diseminación al SNC varía de 3 a 3.6 meses en pacientes con CMTN, lo cual es un período menor que el reportado para enfermedad hormono-sensible o HER2 positiva, que se ha estimado de 7 a 11 meses.[40, 43] En aquellas pacientes con enfermedad cerebral ya establecida, el tiempo desde el diagnóstico de las metástasis cerebrales a la muerte es menor en el subgrupo de CMTN comparado con los otros tipos de cáncer de mama. Varios estudios recientes han sugerido que la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico de enfermedad metastásica varía entre 2.8 y 4 meses para pacientes con CMTN en comparación con una mediana de SG de hasta 1.19 años para los pacientes con enfermedad HER2-positivo y hasta 10 meses para pacientes con tumores hormono-sensibles.[44, 45] Específicamente en CMTN, la mediana de supervivencia de las mujeres que desarrollaron metástasis cerebrales como primera localización de la recurrencia fue significativamente menor en comparación con aquellas pacientes que no desarrollaron metástasis cerebrales como primera recurrencia (5.8 meses frente a 13.0 meses, p<0.0001).[41] No existen factores pronósticos bien establecidos para el desarrollo de metástasis cerebrales. Particularmente para el subgrupo de pacientes con CMTN, se han intentado identificar factores pronósticos que permitan predecir el desarrollo de metástasis cerebrales, y poder identificar el subgrupo de pacientes que se beneficien de forma temprana de estrategias de prevención que impacten directamente en una mejor calidad de vida y pronóstico de estas pacientes. Recientemente se propuso un nomograma para ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollo de metástasis cerebrales. Este nomograma incorpora la edad, tiempo a la primera metástasis, número de no-metástasis cerebrales, grado histológico y estado de receptores.[46] VII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN De acuerdo a los subtipos biológicos del cáncer de mama, el grupo más vulnerable para metástasis cerebrales es el subtipo de triple negativo. Se han intentado identificar factores pronósticos para la predicción del desarrollo de metástasis, sin embargo no están aún bien establecidos. Al identificar factores pronósticos de desarrollo de metástasis cerebrales, se puede identificar un subgrupo de pacientes de alto riesgo, que podrían beneficiarse de tratamientos profilácticos como radioterapia holocraneana que en otros tumores como cáncer de pulmón de células pequeñas, ha demostrado reducir el desarollo de metástasis en SNC e impactar de forma positiva en la superivencia. Actualmente no existe información en la población mexicana que revele la incidencia y factores de riesgo en este grupo de pacientes, por lo que se analizará la población de mujeres con diagnóstico de CMTN del Instituto Nacional de Cancerología México. 9

10 VIII. HIPOTESIS Cuales son los factores de riesgo para el desarrollo de metástasis cerebrales en mujeres con CMTN con estadios iniciales III? IX. OBJETIVOS Objetivo Principal: Determinar los factores pronósticos para metástasis cerebrales en pacientes con Cáncer de Mama Triple negativo etapa clínica III en el Instituto Nacional de Cancerología México. Objetivos Secundarios: Describir los patrones de recurrencia y metástasis en pacientes con CMTN estadios III. Identificar la prevalencia de metástasis cerebrales en pacientes con CMTN en etapas clínicas III. Determinar el tiempo a la progresión para el desarrollo de metástasis cerebrales en los subgrupos de pacientes con estadios III Estimar la supervivencia global desde el diagnóstico de cáncer de mama inicial y desde la presencia de metástasis cerebrales a la muerte Identificar factores al diagnóstico de la enfermedad y de tratamiento que impacten en la supervivencia global en pacientes con metástasis cerebrales Comparar la supervivencia global en pacientes con metástasis cerebrales y cáncer de mama EC III en comparación con aquéllas que no presentaron metástasis cerebrales. X. MATERIAL Y METODOS Diseño del Estudio Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes del servicio de Tumores Mamarios Oncología médica del Instituto Nacional de Cancerología México, con diagnóstico de Cáncer de Mama Triple Negativo EC III al diagnóstico con un seguimiento de 24 meses respectivamente. Se incluirán pacientes con diagnóstico inicial de los años 2007 al Las variables que se evaluarán como factores pronósticos serán las características demográficas de las pacientes y las características histopatológicas del tumor primario de la mama. Se evaluará asimismo la respuesta patológica a la neoadyuvancia. 10

11 Definición de Variables Variable principal Metástasis Cerebrales Variables secundarias Supervivencia Global: Se definirá a partir de la fecha del diagnóstico de cáncer de mama hasta la fecha de muerte o fecha de último seguimiento. Supervivencia libre de progresión a SNC: se valorará la sobrevida de las pacientes a partir de la respuesta completa y hasta el momento de aparición de la progresión (metástasis cerebrales) Edad: Edad de la paciente al diagnostico de cáncer de mama inicial. Histología: Canalicular y lobulillar. Tamaño del tumor: Se toma en cuenta el diámetro mayor del tumor en centímetros. Se incluyen tumores a partir de 0.5 cm. Se utiliza la clasificación de American Joint Committee on Cancer para establecer la etapa clínica III. Cáncer de mama inflamatorio: Entidad clínica definida por inflamación, edema, eritema de la piel que involucra más de un tercio del diámetro de la mama. Permeacion linfovascular e invasión a la dermis: si esta presente o ausente. Grado Histológico: El método de gradificación histológica que se utiliza actualmente, es el sistema de Scarff-Bloom-Richardson modificado que consta de los siguientes parámetros: a. Formación de túbulos. b. Grado nuclear. Depende del tamaño del nucleo, patrón de cromiatina y define 3 grupos principales que tiene correlacion directa con la diferenciación celular, es decir Grado 1 bien diferenciado, grado 2 moderadamente diferenciado y grado 3 pobremente diferenciado. c. Número de mitosis. Sólo se cuentan las figuras mitósicas en metafase, telofase, anafase y no células hipercrómicas o apoptósicas, siempre tomando las áreas más celulares y de mayor actividad mitósica. Los puntos son asignados de acuerdo al área del campo de gran aumento utilizado para cada microscopio y siempre contando el número de mitosis por 10 campos de gran aumento. QT Neodyuvante: Modalidad de tratamiento con quimioterapia antes de la cirugía. QT adyuvante. Modalidad de tratamiento que se aplica después de un tratamiento loca (cirugía) QT/RT Neoadyuvante: Se refiere a la modalidad que combina quimioterapia simultáneo a la radioterapia. Secuencia.: Se refiere a la administración de antraciclinos o taxanos, puede ser AT (antraciclinos taxanos) o TA ( taxanos antraciclinos) en neoadyuvancia. RPC mama. Se refiere a respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante. PLV: Permeación linfovascular. Dermis. Si existe infiltración de la dermis o no. RT mama. Solo aquellas pacientes que recibieron radioterapia adyuvante. Recurrencia. Si existe o no recurrencia Fecha de la recurrencia. 11

12 Recurrencia SNC. Si la recurrencia fue en sistema nervioso central como sitio primario de recurrencia. Recurrencia primario otro sitio. Si la recurrencia fue en otro sitio diferente a sistema nervioso central. Se evalúa además si la recurrencia es única o múltiple. Recurrencia SNC secundaria. Si la recurrencia fue en SNC después de una recurrencia primaria a otro sitio. RT SNC: pacientes reciben radioterapia a sistema nervioso central. Estatus actual. Vivo o Muerto Análisis Estadístico Se realizo un análisis retrospectivo de 191. Inicialmente se hizo un análisis exploratorio de cuatro etapas. En este análisis se observaron las medidas de tendencia central, dispersión y las frecuencias relativas de cada una de las etapas entes mencionadas. Se realizo un análisis comparativo bivariado con el uso de la prueba T-test para analizar diferencias significativas entre los grupos de individuos que presentaron algún tipo de recurrencia y los que no tuvieron ninguna recurrencia y entre el grupo de individuos que presento alguna recurrencia y el que presento recurrencia en SNC, para todos los casos se considero un nivel de significancia de El análisis de supervivencia se calculo mediante el modelo semiparametrico de regresión Cox. Se obtuvieron las curvas de supervivencia utilizando el método de Kaplan Meier y se hicieron diversos comparativos con ayuda de la prueba log-rank. Este análisis estadístico fue realizado mediante el software SAS. 12

13 XI. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE DATOS Se realizó un análisis retrospectivo de 191 pacientes donde se analizaron las causas de recurrencia a la enfermedad a partir de Estadio 3. El análisis estadístico se realizó con ayuda del software SAS. Primero se hizo un análisis descriptivo de la muestra), la cual se dividió en cuatro etapas: 1. Total: que considera a todos los individuos. 2. Sin recurrencia: que toma en cuenta a los pacientes que no tuvieron ninguna recurrencia. 3. Recurrencia: donde solo se observó a los pacientes que tuvieron alguna recurrencia, sin importar el tipo de la misma 4. Recurrencia a SNC: solo individuos que tuvieron recurrencia a SNC. Tabla 1. Análisis Descriptivo Variable Identificador Total Sin recurrencia Recurrencia Rec. a SNC Tamaño de muestra Edad Mediana años 46 años Histología Ductal Lobulillar Mixto 86.53% 7.61% 5.58% 90.72% 6.19% 3.09% 82.29% 9.38% 8.33% 85.11% 8.51% 6.38% Grado de Diferenciación % 9.33% 75.13% 4.12% 9.28% 80.41% 2.14% 10.71% 83.33% 4.65% 6.98% 88.37% Invasion Linfovascular Si 22.80% 20.62% 24.47% 19.56% Infiltración de Dermis Si 11.80% 5.32% 19.51% 15.00% Ca.15.3 Mediana ACE (sin outlier) Mediana % 5.21% 1.04% 2.13% Clasificación Clínica T % 18.56% 17.71% 12.77% % 47.92% 26.04% 25.53% % 28.13% 55.21% 55.32% Cáncer inflamatorio Si 17.09% 8.25% 25.53% 26.09% Estatus Nodal Clínico % 31.98% 48.73% 15.23% 0.00% 43.30% 47.42% 9.28% 4.17% 21.88% 52.08% 21.88% 4.26% 25.53% 51.06% 19.15% Hubo QT en neoadyuvancia Si 92.22% 91.75% 92.55% 93.47% Antraciclenos Si 98.45% 98.97% 97.87% 95.65% Taxanos Si 97.41% 97.94% 96.80% 95.65% Platinos Si 49.22% 54.64% 43.61% 39.13% Recibio quimio en neo Si 23.83% 16.49% 30.85% 28.26% Secuencia tx QT neo TA 15.13% 20.21% 10.11% 7.15% RPC % 0.51% 10.15% 31.47% 11.17% 100% 0% 0% 0% 0% 20.83% 0.00% 8.33% 41.67% % 0.00% 11.63% 41.86% 20.93% Quimio adyuvante Si 22.28% 22.68% 22.34% 15.21% Antraciclinos Si 98.45% 98.97% 97.87% 95.65% Taxanos Si 97.41% 97.94% 96.80% 95.65% Platinos Si 49.22% 54.64% 43.62% 39.13% Recibio quimio en adyuv Si 23.83% 16.49% 30.85% 28.26% Secuencia tx QT adyuv TA 15.14% 20.21% 10.11% 7.14% Permeción linfovascular Si 10.67% 5.32% 15.85% 10.00% RPC axila Si 47.28% 64.89% 29.54% 38.09% RT adyuvante Si 83.94% 82.47% 86.17% 93.47% Recurrencia SNC Si 15.54% NA 48.94% NA Recurrencia en otro sitio Si 34.72% NA 70.21% 39.13% Sitio de metástasis No visceral 39.58% NA 39.36% 21.73% Número de metástasis Múltiple 72.92% NA 73.40% 80.43% Antraciclinas en 2a línea QT Si 1.51% NA 3.19% 0.00% Taxanos en 2a línea QT Si 16.06% NA 32.98% 28.26% Capecitabine en 2a linea QT Si 24.35% NA 48.94% 47.83% Carboplatino en 2a linea QT Si 25.91% NA 52.13% 45.65% RT SNC Si 16.58% NA 32.98% 67.39% Estatus actual Muerto 42.49% 4.12% 80.85% 91.30% Tiempo a recurrencia Mediana 25.5 NA 17 meses 17.5 meses Tiempo entre recurrencia y estatus Mediana 0 NA 6 meses 4 meses 13

14 En la Tabla 2 se observa el análisis comparativo tanto de la muestra de pacientes que recurren con los que no recurren y los pacientes que recurren en general con los que tienen una recurrencia a SNC. Tabla 2. Análisis comparativo Variable Recurrencia vs no Recurrencia Recurrencia vs Recurrencia a SNC Tamaño de muestra Edad Histología Grado de Diferenciación Invasion Linfovascular Infiltración de Dermis -- Ca.15.3 ACE (sin outlier) -- Clasificación Clínica T Cáncer inflamatorio -- Estatus Nodal Clínico -- Hubo QT en neoadyuvancia -- Recibió antra en neo Recibio taxanos en neo Recibio platino en neo Recibio quimio en neo Secuencia tx QT neo -- Rpc -- Quimio en adyuv -- Recibió antra en adyuv Recibio taxanos en adyuv Recibio platino en adyuv Recibio quimio en adyuv Secuencia tx QT adyuv -- Permeción linfovascular -- Rpc axila Radioterapia adyuv Recurrencia a snc -- Recurrencia en otro sitio Sitio de metástasis -- Número de metástasis Anta en 2a línea QT Taxanos en 2a línea QT -- Capetitabine en 2a linea QT -- Carboplatino en 2a linea QT -- Recibio RT por rec en snc -- Estatus actual Tiempo a recurrencia -- Tiempo entre recurrencia y estatus -- Variables significativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1 Se realizó un análisis de supervivencia, donde se ajustó un modelo de regresión Cox, el cual nos permite trabajar con variables temporales que pueden ser introducidas en el modelo en diferentes puntos temporales. 14

15 En la Tabla 3 se pueden observar los modelos obtenidos para Recurrencia y para Recurrencia a SNC. El primer modelo nos indica que para pronosticar la recurrencia de un paciente, los parámetros involucrados son: El marcador tumoral ca.15.3 por cada unidad el individuo aumenta el riesgo de recurrir, el mismo patrón se observa para el estatus nodal clínico y la clasificación clínica T. Con respecto a la respuesta patológica completa (Rpc) se tiene que entre mayor sea la enfermedad residual mayor es el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales. En el caso de la recurrencia a SNC, se observó un patrón diferente, para este modelo se observaron tres predictores: El marcado tumoral ca.15.3 que, como en el caso de recurrencia, a mas alto el valor del marcador, mas alto el riesgo de recurrencia, lo mismo para la Rpc. Finalmente se observó el tiempo a la recurrencia, donde se observa que cuando más pequeño es este tiempo más riesgo hay a que sea una recurrencia a SNC. Tabla 3. Supervivencia a Recurrencia desde Dx Recurrencia Recurrencia a SNC Variables Total Sel vars* Final* Total Sel vars* Final* p-value Estimador (Estimador) (Estimador) p-value Estimador (Estimador) (Estimador) No. vars total No. vars usadas Edad Histología Grado de Diferenciación Invasion Linfovascular Infiltración de Dermis Ca ACE Clasificación Clínica T Cáncer inflamatorio Estatus Nodal Clínico Recibio platino en neo Recibio quimio en neo Sec uencia de tx en QT neo Rpc Quimio en adyuv Permeción linfovascular Tiempo a recurrencia NA NA NA Nota: Vars que no entran en el estudio: Quimioterapia en neoad y adyuv(qrn, qra), Si recibio antr neoad y adyuv (antn, anta), Si recibio taxanos en neoad y en adyuv (taxn, taxa), Si recibio platinos en adyuv (plata), Secuencia de medicamentos de QT en adyuv (secqa) * Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 Variables significativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1 También se analizó el tiempo desde recurrencia a recurrencia a SNC (Tabla 4). Este modelo analiza que parámetros influyen en la recurrencia a SNC a partir de que el paciente muestra una recurrencia y se le da un tratamiento por ella. Para este modelo se observaron tres parámetros; el marcador tumoral Ca.15.3, que sigue teniendo el efecto antes mencionado de que a mayor valor de dicho marcador, mayor riesgo de recurrencia a SNC; si el paciente recibe platino en neoadyuvancia, el riesgo a una recurrencia en SNC disminuye y a menor sea el tiempo entre la recurrencia y recurrencia a SNC mayor el riesgo de esta última. 15

16 Tabla 4. Supervivencia a Recurrencia a SNC desde Recurrencia Variables Total Sel vars* Final* p-value HR (Estimador) (Estimador) No. vars total 191 No. vars usadas 138 Edad Histología Grado de Diferenciación Invasion Linfovascular Infiltración de Dermis Ca ACE Clasificación Clínica T Cáncer inflamatorio Estatus Nodal Clínico Recibio platino en neo Recibio quimio en neo Secuencia de tx en QT neo Rpc Quimio en adyuv Permeción linfovascular Tiempo a recurrencia * Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1 Lo último que se analizó fueron los factores determinantes en la muerte del paciente (Tabla 5). Se observaron siete factores: La histología del paciente, que, conforme más alta esta, menor es el riesgo a muerte del paciente; la infiltración a dermis que, si ocurre, entonces el riesgo de muerte aumenta; si el cáncer es inflamatorio, entonces el riesgo de muerte disminuye; si el paciente recibe carboplatino y radioterapia en la segunda línea de QT, el riesgo a muerte de la persona disminuye; finalmente, si el tiempo a recurrencia, mientras más corto sea este tiempo, menos riesgo de muerte para el paciente. 16

17 Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Dx Variables Total Final* Sel vars* p- (Estimador) Estimador (Estimador) value No. vars total 191 No. vars usadas 139 Edad Histología Grado de Diferenciación Invasion Linfovascular Infiltración de Dermis Ca ACE Clasificación Clínica T Cáncer inflamatorio Estatus Nodal Clínico Recibio platino en neo Recibio quimio en neo Secuencia de tx en QT neo Rpc Quimio en adyuv Permeción linfovascular Recurrencia en otro sitio Sitio de metástasis NA NA Número de metástasis NA NA Antra en 2a linea de QT Taxanos en 2a linea de QT Capecitabine en 2a linea QT Carboplatino en 2a linea de QT Radioterapia por rec en snc Tiempo a recurrencia Tiempo a rec de snc * Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1 Cuando se toma en cuenta la supervivencia a estatus a partir de si el paciente recurrió, se observaron seis parámetros que lo determinan, su efecto fue: la secuencia de medicamentos, si el paciente recibe la secuencia TA, su riesgo de muerte aumenta; si no existe una recurrencia en otro sitio el riesgo de muerte disminuye, si recibe taxanos en la segunda línea de QT, el riesgo aumenta; en cambio, si recibe carboplatino, capecitabine o radioterapia, entonces su riesgo disminuye; finalmente, mientras más tiempo tarde la persona en tener una recurrencia, menor será su riesgo de muerte. 17

18 Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Recurrencia Variables Total Sel vars* Final* p-value Estimador (Estimador) (Estimador) No. vars total 191 No. vars usadas 139 Histología Grado de Diferenciación Invasion Linfovascular Infiltración de Dermis Ca ACE Clasificación Clínica T Cáncer inflamatorio Estatus Nodal Clínico Recibio platino en neo Recibio quimio en neo Sec de medicamentos en quimio neo Rpc Quimio en adyuv Permeción linfovascular Recurrencia en otro sitio Antra en 2a linea de QT Taxanos en 2a linea de QT Capecitabine en 2a linea QT Carboplatino en 2a linea de QT Radioterapia por rec en snc Tiempo a recurrencia * Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1 Si partimos desde la recurrencia a SNC, el modelo que se puede observar es el siguiente (Tabla 5): la respuesta patológica, a mas alta es la respuesta del paciente menor es el riesgo de muerte (debe tomarse en cuenta que aquí ningún paciente tuvo una respuesta patológica completa); si la recurrencia que tiene el paciente es en otro sitio (y no en SNC), el riesgo de muerte disminuye; recibir carboplatino y radioterapia también disminuye el riesgo de muerte y, finalmente mientras más tarde el individuo en tener la recurrencia, menor riesgo de muerte tendrá. 18

19 Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Recurrencia SNC Variables Total Final* Sel vars* p- (Estimador) Estimador (Estimador) value No. vars total 191 No. vars usadas 139 Histología Grado de Diferenciación Invasion Linfovascular Infiltración de Dermis Ca ACE Clasificación Clínica T Cáncer inflamatorio Estatus Nodal Clínico Recibio platino en neo Recibio quimio en neo Secuencia de tx en QT en neo Rpc Quimio en adyuv Permeción linfovascular Recurrencia en otro sitio Antra en 2a linea de QT Taxanos en 2a linea de QT Capecitabine en 2a linea QT Carboplatino en 2a linea de QT Radioterapia por rec en snc Tiempo a recurrencia * Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α =

20 Supervivencia libre de recurrencia: Estratificado por respuesta patológica completa. RPCN1=1 si la respuesta es completa (RPC=1) y RPCN1=2 si la respuesta no fue completa (RPC>1) Supervivencia libre de recurrencia estratificado por niveles de Antigeno Ca CA<=22 20

21 Supervivencia libre de recurrencia estratificado por N+. NC1=1 si NC=0 Supervivencia libre de recurrencia en SNC de acuerdo a la RPC 21

22 Supervivencia libre de recurrencia a SNC estratificado por CA1=1 si CA 15.3 <=28.5 Riesgo de Muerte de acuerdo a infiltración en la dermis 22

23 Riesgo de muerte estratificado por elevación de Ca 15.3 Riesgo de muerte estratificado por Cáncer de Mama Inflamatorio. 23

24 XII. DISCUSIÓN El riesgo de desarrollar metástasis cerebrales durante el curso de la enfermedad metastásica en cáncer de mama se ha reportado en un 10% a 16%, que aumenta a más del 30% en caso de reportes de autopsia (para cualquier subtipo histológico)[30-33]. Las metástasis cerebrales generalmente tienden a presentarse de forma tardía en el curso del cáncer de mama metastásico y se asocian generalmente con bajas tasas de supervivencia a 1 y 2 años, que se estiman en un 20% y <2%, respectivamente.[34, 35] Varios estudios han reportado una mayor propensión de los tumores con RH-negativos a desarrollar metástasis a SNC en comparación con tumores RH-positivos.[36-38] Particularmente en el CMTN, la proporción de pacientes que desarrollan metástasis cerebrales (independientemente del estadio inicial de presentación) es mayor que sus contrapartes con tumores RH positivos.[40, 47] En el estudio de seguimiento prospectivo con mayor número de pacientes (n=2441) para la estimación de pacientes que presentan metástasis a SNC en el curso de su enfermedad, se reportó que el subgrupo de CMTN presentó metástasis cerebrales en 6.7%, lo cual es significativamente mayor que pacientes con tumores RH positivos con una frecuencia de 2.2% (p<0.05). En este mismo estudio, se reportó que el fenotipo TN fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de metástasis cerebrales de acuerdo al análisis multivariado. Otros estudios han confirmado una proporción similar de pacientes con enfermedad cerebral en el contexto de CMTN sin enfermedad metastásica al diagnóstico: 6.2% (de un total de 679 pacientes) y 7.5% (de un total de 1,373).[41, 42] Al tomar en cuenta el estadio al diagnóstico en pacientes con CMTN, la probabilidad de presentación de metástasis cerebrales aumenta: con una incidencia para estadio I, II y III de 0.8 a 2.0%, 3.1 a 5.1%, y 8.0 a 8.8% a los 2 años, y de 2.8 a 7.5%, 4.6% a 10.1% y 9.6% a 10.7% a los 5 años.[41] Asimismo, una etapa más avanzada de la enfermedad primaria se asocia con un aumento significativo de la incidencia acumulada de metástasis cerebrales como el primer sitio de recurrencia.[48] La proporción de pacientes que desarrollaron metástasis cerebrales en nuestro estudio es de 22%, lo cual es significativamente mayor a lo reportado a las escasas series donde se ha definido su prevalencia a lo largo del curso de la enfermedad. Cabe señalar que este estudio es de naturaliza retrospectiva, donde se incluyeron sólo pacientes con seguimiento mínimo de 2 años, por lo que se podría estar sub o sobre-estimando esta proporción. En comparación con el resto de los estudios, la proporción identificada en este análisis es la más alta hasta el momento. Entre las pacientes que desarrollan metástasis cerebrales, en el subtipo triple negativo se ha demostrado un intervalo menor entre el diagnóstico del tumor primario y la aparición de metástasis cerebrales con una mediana de 22 meses, en comparación con 30 y 63.5 meses para pacientes con enfermedad HER2-positivo y RH+, respectivamente.[39] En otro estudio, la mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial del cáncer primario de mama primario hasta la aparición de metástasis cerebrales fue significativamente más corta en el TN que en el HER2 y enfermedad hormono-sensible (20 vs. 32 vs. 45 meses, p = 0.01).[40] En el estudio de Dawood et al, donde sólo se incluyeron pacientes con CMTN, la mediana 24

25 de tiempo para el desarrollo de metástasis cerebrales fue de 31 meses[48]. En nuestro estudio la mediana de tiempo a la recurrencia en SNC meses, tiempo menor que las series reportadas. [41, 47, 48] En aquellas pacientes con enfermedad cerebral ya establecida, el tiempo desde el diagnóstico de las metástasis cerebrales a la muerte es menor en el subgrupo de CMTN comparado con los otros tipos de cáncer de mama. Varios estudios recientes han sugerido que la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico de enfermedad metastásica cerebral varía entre 2.8 y 7.2 meses para pacientes con CMTN en comparación con una mediana de SG de hasta 1.19 años para los pacientes con enfermedad HER2-positivo y hasta 10 meses para pacientes con tumores hormono-sensibles[44, 45]. Además, específicamente en CMTN, la mediana de supervivencia de las mujeres que desarrollaron metástasis cerebrales como primera localización de la recurrencia fue significativamente menor en comparación con aquellas pacientes que no desarrollaron metástasis cerebrales como primera recurrencia (5.8 meses frente a 13.0 meses, p<0.0001).[39]en nuestra población la supervivencia despues de la recurrencia a SNC es de 4 meses. Algunos estudios han intentado identificar los factores de riesgo para el desarrollo de metástasis en SNC en cáncer de mama. Sin embargo, en la mayoría incluyen pacientes con distintos subtipos intrínsecos, y sólo pocos han estudiado los factores relacionados a su desarrollo específicamente en la población con CMTN [36-39, 45, 46, 49, 50] (Ver Tabla 6). Los factores pronósticos que más frecuentemente se han identificado de forma consistente al incluir a todos los subgrupos son: edad, estado de los receptores, sobreexpresión del Her2neu, estado ganglionar y presencia de metástasis viscerales.[36, 37, 39, 46, 47, 49, 50]. Algunos otros asociados con menos significancia son: grado nuclear, tipo histológico, presencia de permeación linfovascular, Ki 67, aneuploidia y CK 5/6 [36-38, 46, 49, 50]. Otras variables que se han estudiado como asociados al desarrollo de enfermedad cerebral y que no se han identificado como de riesgo son: raza, estado de menopausia, localización del tumor, presencia de metástasis pulmonares y el número de metástasis. [36, 37, 46, 47, 49, 50] En el único estudio donde se han evaluado los factores relacionados al desarrollo de metástasis cerebrales exclusivamente en el subgrupo de CMTN (Ver Tabla 7 ), se reportó que el estadio al diagnóstico y la invasión linfovascular fueron los únicos factores asociados, y no se encontro asociación a esta complicación, la edad, el estado postmenopáusico, raza, histología, grado nuclear, tipo de cirugía, uso de quimioterapia o radioterapia adyuvante.[48] A pesar de que la edad se ha identificado como un factor pronóstico asociado positivamente para el desarrollo de enfermedad cerebral en los estudios que incluyen a todos los subgrupos, ni en el estudio de Dawood et al. ni en nuestra población se identificó dicho factor pronóstico como de riesgo. Lo anterior pudiese explicarse debido a que la edad de presentación en el CMTN es significativamente menor que su contraparte[8, 20, 51]. Cabe mencionar que la población de mujeres con cáncer de mama en población mexicana es 25

26 menor que lo reportado en otras poblaciones (hasta 11 años mas jóvenes que la población de Estados Unidos de América, por ejemplo -50 vs. 61 años) [8]. El estado ganglionar es otro de los factores que se han asociado a presencia de metástasis cerebrales. En el análisis del Breast Cancer Study Group, tener más de 3 ganglios positivos eleva el riesgo para recurrencia en sistema nervioso central de 1.3 a 2.2% a 10 años. En este mismo estudio, la combinación de ganglios positivos y CMTN confiere un riesgo de 3%[36]. Xue et al. reportaron que la presencia de >4 ganglios axilares positivos es un factor independiente para el desarrollo de metástasis cerebrales[49]. A pesar de esto, en los estudios donde sólo se incluyen las pacientes con CMTN (Dawood y el nuestro), no se demostró que este factor sea predictivo de recurrencia a SNC. En este reporte, la positividad ganglionar sí se asoció a recurrencia sistémica (HR.0.61, p=0.003). En dos estudios donde se consideran todos los subtipos histológicos, se ha establecido que el tamaño del tumor es un factor pronostico de metástasis en SNC[38, 49]. En nuestra revisión, el 55% de las pacientes con metástasis cerebrales presentaron al diagnóstico tumores T4, aunque este factor no se consideró estadísticamente significativo (p= 0.247) para el desarrollo de metástasis a SNC. En relación a la quimioterapia y su efecto en la barrera hemato-encefálica, aún no es claro el efecto de la misma para el desarrollo de metástasis cerebrales[52]. Algunos autores han encontrado que las pacientes que no reciben tratamiento con antraciclinas y taxanos, tienen un riesgo incrementado para el desarrollo de metástasis cerebrales [53, 54]. Todas nuestras pacientes fueron tratadas con el esquema de quimioterapia basado en Fluorouracilo / Adriamicina/ Ciclofosfamida cada 3 semanas durante 4 ciclos y posteriormente 12 semanas de Paclitaxel. De las pacientes incluidas en esta serie, el % recibieron tratamiento con agentes platinados, el uso de agentes platinados durante la neoadyuvancia, disminuye el riesgo de desarrollar metástasis en SNC. En nuestro estudio no se encontró como factor predictivo para metástasis la invasión linfovascular que se ha descrito como positivamente asociada a esta complicación en algunos reportes[30, 33, 40, 49-51], incluido el estudio de Dawood et al. en población exclusivamente con CMTN.[48] La presencia de enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante, es un predictor de recurrencia en algunos subtipos de cáncer (luminal B, HER2, triple negativo), no así para el subgrupo Luminal A. [55, 56]. La ausencia de enfermedad residual invasiva en mama y ganglios axilares se considera actualmente como la mejor definición de respuesta patológica completa. El obtener esta respuesta tiene un impacto positivo en supervivencia libre de enfermedad, en particular para pacientes con tumores TN y Her2neu [56]. Este es el primer reporte donde se estudia la respuesta al tratamiento con quimioterapia neoadyuvante como factor pronóstico para el desarrollo de enfermedad cerebral metastásica. En este estudio se encontró una asociación directa de la enfermedad residual post-quimioterapia neoadyuvante con el desarrollo de metástasis cerebrales. 26

27 El Ca 15.3 es el marcador tumoral más frecuentemente utilizado en pacientes con cáncer de mama metastásico y su principal función es la monitorización del tratamiento sistémico. Algunos estudios han reportado su utilidad en etapas tempranas como un predictor de recurrencia, aunque esto es controversial[57]. CA15-3 level increases at the metastatic phase in 50-80% breast cancer patients. A pesar de aumento de CA15-3 preceder a los síntomas de metástasis por un tiempo medio de 2-9 meses, las directrices internacionales actuales no recomiendan su uso de rutina para la detección de metástasis debido a la sensibilidad moderada y ausencia de impacto clínico.[57-59] Se ha reportado que la elevación del Ca 15.3 puede variar dependiendo del subtipo histológico. En CMTN, la proporción de pacientes que lo elevan es del 41%, porcentaje que resulta menor en comparación con los distintos subtipos intrínsecos (RH + 69 %, Her2neu 56%)[59]. Asimismo, se considera un factor que puede predecir la supervivencia después de la recurrencia [58]. Sin embargo, no existe algún estudio que lo describa como un factor pronóstico relacionado con metástasis cerebrales. En nuestro estudio, la elevación del Ca 15-3 por cada unidad extra, aumentó el riesgo de recurrencia no sólo sistémica (p= 0.006), sino también a SNC (p=0.007). Debido a que el CMTN es uno de los tipos de cáncer de mama que está asociado con un mayor riesgo de desarrollar metástasis cerebrales, resulta imperativo identificar al subgrupo específico de pacientes con alto riesgo de desarrollar dicha complicación. La identificación de un subgrupo de alto riesgo permitirá establecer medidas terapéuticas con la finalidad de evitar o retrasar el desarrollo de metástasis cerebrales, que compromete directamente la supervivencia global. Los estudios de factores pronósticos asociados a metástasis cerebrales pueden identificar los pacientes potencialmente más susceptibles al desarrollo de esta complicación, y así establecer medidas profilácticas para evitar su desarrollo. Graesslin et al. desarrollaron un nomograma que identifica pacientes con CMTN avanzado con alto riesgo de desarrollar metástasis cerebrales[46]. Sin embargo en etapas clínicas tempranas no se cuenta con una herramienta similar. Por lo que nuestros resultados servirán para desarrollar dicha herramienta. Por ejemplo, la radioterapia profiláctica a cráneo en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas ha demostrado un beneficio en supervivencia global a 3 años de 5.4 % y disminución en la incidencia acumulada de metástasis en SNC (HR, 0. 46; 95% CI, ; p=< 0.001). A partir de estos resultados, se establece la radioterapia profiláctica, como parte del tratamiento multimodal en esta enfermedad. En cáncer de mama avanzado, el papel de la radioterapia profiláctica aún no se ha estudiado. En cáncer de mama temprano, no se ha identificado qué subgrupo de pacientes puede beneficiarse de radioterapia profiláctica[60]. Para evaluar la efectividad y seguridad de la radioterapia profiláctica en cáncer de mama metastásico, actualmente se encuentran activos tres activos para enfermedad de HER2 positiva (NCT , NCT , NCT )