11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Polo Flores, Carlos

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/13 A61K 31/21 A61K 31/13 A61K 4/00 A61K 4/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Tratamiento del glaucoma. Prioridad: US Titular/es: MASSACHUSETTS EYE & EAR INFIRMARY 243 Charles Street Boston, Massachusetts 02114, US The Children s Medical Center Corporation 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Lipton, Stuart A. y Dreyer, Evan B. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Polo Flores, Carlos ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 Tratamiento del glaucoma. DESCRIPCIÓN Esta solicitud se refiere al tratamiento del glaucoma. Antecedentes de la invención El glaucoma afecta aproximadamente al % de las personas de más de 6 años de edad y al 14% de las de más de 80 años. La pérdida visual que se produce como consecuencia de los trastornos glaucomatosos se ha atribuido al daño progresivo del nervio óptico y la consiguiente pérdida de células ganglionares retinianas, mediada por la presión intraocular elevada (Quigley y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 19:0, 1980). En consecuencia, las modalidades terapéuticas se han centrado en el tratamiento de la presión intraocular. Se han propuesto numerosos compuestos para tratar el glaucoma. Véase, en general, la patente de EE.UU de Horlington; la patente de EE.UU de Komuro y col.; la patente de EE.UU de Gubin y col.; la patente de EE.UU de Yamamori y col.; y la patente de EE.UU de Bodor y col. En la actualidad, el control médico de la presión intraocular consiste en la administración tópica o por vía oral de un miótico (por ejemplo, pilocarpina), derivados de la epinefrina (por ejemplo, dipivefrina) o betabloqueadores tópicos (por ejemplo, timolol). El documento U.S de Abelson desvela el uso de un agente bloqueador del canal del Ca ++ dependiente del voltaje de clase I (una fenilalquilamina) para tratar la presión intraocular elevada (de forma específica, el documento 871 de Abelson desvela el uso del verapamilo, que no cruza la barrera hematoencefálica y no alcanza las células ganglionares retinianas). Los mióticos pueden disminuir la agudeza visual del paciente, en especial, en presencia de opacidades del cristalino. Los betabloqueadores tópicos como el Timolol se han asociado con efectos secundarios generales como fatiga, confusión o asma, y se ha referido la exacerbación de síntomas cardiacos tras la supresión rápida de betabloqueadores tópicos. También se puede usar la administración por vía oral de inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida, pero estos preparados se asocian con efectos secundarios sistémicos, incluida la acidosis metabólica crónica. Cuando los procedimientos actuales de tratamiento no logran reducir la presión intraocular, se suele realizar un tratamiento con láser o una intervención de drenaje (por ejemplo, una trabeculectomía). Resumen de la invención Hemos descubierto que el glaucoma está asociado a un aumento del glutamato. Además, hemos descubierto que la gestión del glaucoma, en especial, la protección de las células ganglionares retinianas, se puede lograr administrando al paciente un compuesto capaz de disminuir la excitotoxicidad inducida por glutamato a una concentración eficaz para disminuir dicha excitotoxicidad, reduciendo así la pérdida de células ganglionares retinianas como consecuencia de dicha excitotoxicidad. Como antecedente adicional de la invención, se piensa que en la base de la excitotoxicidad se encuentra una penetración excesiva de Ca 2+ debida a la activación del receptor mediada por glutamato. A continuación, se mencionan varios tipos de canales iónicos permeables al calcio que pueden estar involucrados en esta excitotoxicidad, incluidos los canales del Ca 2+ dependientes del voltaje, el complejo canal-receptor de NMDA, y otros canales acoplados directamente a los receptores de glutamato (o aminoácido excitador). Estos canales han sido revisados en Sommer, B. y Seeburg, P.H.: Glutamate receptor channels: novel properties and new clones. Trends Pharmacological Sciences 13: (1992); Nakanishi, S. Molecular Diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science 248:97-3 (1992). La invención presenta el uso de un derivado del adamantano para preparar un medicamento destinado a su uso en la protección contra el daño de las células ganglionares retinianas en un paciente con glaucoma. Estos compuestos son antagonistas que no tienen un efecto directo sustancial sobre la toxicidad del glutamato mediada por el canal del Ca ++ dependiente del voltaje de tipo L, sino que afectan a la toxicidad del glutamato mediada por otros mecanismos que se detallan a continuación. Consideramos que un compuesto tiene un efecto directo sustancial sobre la toxicidad mediada por el glutamato a través de los canales del Ca ++ dependientes del voltaje de tipo L, si produce un resultado estadísticamente significativo en experimentos que miden los efectos inducidos por el glutamato mediante el procedimiento general descrito en Karschian y Lipton, J. Physiol. 418: (1989) o a través de otras técnicas, conocidas por los expertos, que miden el antagonismo de los canales del Ca ++ de tipo L. (Contrastamos el efecto directo medido de esta manera con los efectos secundarios de la excitotoxicidad mediados por otros canales que, a su vez, causan flujo a través de los canales del Ca ++ dependientes del voltaje.) En particular, este aspecto de la invención presenta el uso de compuestos que no son antagonistas del canal del Ca ++ dependiente del voltaje de clase I. Estos compuestos son antagonistas del complejo receptor-canal de N-metil-D-aspartato (NMDA). La invención se utilizará preferentemente para tratar a pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto, glauco- 2

3 1 2 ma crónico de ángulo cerrado, pseudoexfoliación u otros subtipos de glaucoma o hipertensión ocular. Preferiblemente, el agente se administra a lo largo de un período prolongado (por ejemplo, seis meses como mínimo y, preferiblemente, un año como mínimo), con independencia de las variaciones de la presión intraocular del paciente en el transcurso del período de administración. Los compuestos usados en la invención son antagonistas del complejo receptor-canal NMDA. El término antagonistas del receptor NMDA incluye diversos subtipos de antagonistas de NMDA, entre los que se incluyen: a) bloqueadores del canal, es decir, antagonistas que actúan de forma no competitiva bloqueando el canal del receptor de NMDA; b) antagonistas del receptor - antagonistas que compiten con NMDA actuando sobre el sitio de unión de NMDA; c) agentes que actúan bien en el sitio coagonista de glicina o en cualquiera de varios sitios de modulación, como el sitio del zinc, el sitio del magnesio, el sitio modulador redox o el sitio de poliamina; d) agentes que inhiben los efectos corriente abajo de la estimulación del receptor NMDA, como los agentes que inhiben la activación de la proteincinasa C por la estimulación NMDA, los antioxidantes y los agentes que disminuyen el metabolismo del fosfatidilinositol. Los compuestos preferidos son aquellos capaces de cruzar la barrera hematoencefálica o la barrera hematorretiniana; estos compuestos se pueden administrar por vía oral, intravenosa o tópica y cruzan las barreras interpuestas, incluida la barrera hematoencefálica, para alcanzar las células ganglionares retinianas. Los compuestos que no cruzan libremente la barrera hematoencefálica son menos preferidos; estos compuestos pueden ser objeto de administración intravítrea a la retina. En el caso de los compuestos con una capacidad intermedia de cruzar la barrera hematoencefálica, la forma de administración dependerá de la dosis requerida y de otros factores. Los compuestos usados en la invención son derivados del adamantano (por ejemplo, memantina, amantadina y rimantadina). La invención es útil para la reducción o prevención (incluido el tratamiento profiláctico) del daño de las células ganglionares retinianas y de sus axones, que comprenden el nervio óptico en pacientes con glaucoma. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de la forma de realización preferida de la misma, y de las reivindicaciones. Descripción de las formas de realización preferidas En primer lugar, se describirán brevemente los dibujos. Dibujos La figura 1 es un diagrama de barras de las concentraciones normalizadas de aminoácidos en el vítreo glaucomatoso en comparación con el vítreo de control. La figura 2 es un diagrama de la concentración del aminoácido glutamato en el vítreo representada en función de los años de glaucoma. A continuación, se muestra una descripción detallada que indica que el aumento de los niveles de glutamato en el vítreo se asocia al daño del nervio óptico mediada por el glaucoma. No deseamos atarnos a una teoría específica. Sin embargo, a la vista de la bibliografía, bien documentada, que establece el efecto excitotóxico del glutamato sobre las neuronas de los sistemas nerviosos centrales, incluidas las neuronas retinianas, es probable que los compuestos de la invención sean útiles para tratar el glaucoma debido a su capacidad de bloquear la excitotoxicidad inducida por glutamato. También se esbozan ensayos que proporcionan a los expertos en la técnica la orientación necesaria para determinar la eficacia potencial de los antagonistas del receptor a la hora de disminuir o evitar la daño de las células ganglionares retinianas. Detección de los niveles vítreos de glutamato 6 Se realizaron determinaciones en muestras vítreas de 26 pacientes glaucomatosos y no glaucomatosos (en los servicios de consulta oftalmológica general y de glaucoma de la Massachusetts Eye and Ear Infirmary). Las muestras se centrifugaron a alta velocidad en una Microfuge durante minutos a 4ºC. A continuación, se congeló de inmediato el sobrenadante en nitrógeno líquido, almacenándolo a -80ºC hasta la determinación de la concentración de aminoácidos. Los análisis de aminoácidos se realizaron en el Laboratorio de Neuroquímica del Massachusetts General Hospital. Inmediatamente antes del análisis, se añadió a cada muestra ácido salicílico. Los análisis se realizaron por intercambio catiónico en un analizador de aminoácidos Beckmann (modelo 60), como se ha descrito con detalle anteriormente (Lipton y col., Neuron, 7:11,1991). Se duplicaron análisis de muestras procedentes de tres controles con catarata y de tres pacientes con glaucoma en el Laboratorio de Aminoácidos del Children s Hospital de Boston. En todos los casos, los valores duplicados tenían una concordancia dentro del 9% con los resultados obtenidos en el laboratorio del Massachusetts General Hospital. Se obtuvieron muestras de 1 pacientes con glaucoma y catarata documentados, y de 11 pacientes con catarata exclusivamente. Cada uno de los pacientes con glaucoma (ya fuera primario de ángulo abierto, crónico de ángulo 3

4 cerrado o pseudoexfoliación) había sido sometido a tratamiento contra el glaucoma durante al menos un año antes de la intervención de catarata, o se había sometido a una operación de construcción de un filtro para el control de la presión. 1 Los análisis de aminoácidos revelan un aumento aproximadamente al doble en los niveles de ácido glutámico en los pacientes con glaucoma y catarata comparados con los controles portadores de catarata (Figura 1 y Tabla 1). Los datos se analizaron con la prueba de la t de Student y resultaron significativos con p<0,0001. Aparte del glutamato, no se encontró ninguna otra diferencia estadísticamente significativa en las concentraciones de aminoácidos entre estos pacientes. Además, los datos se estratificaron según la edad del paciente, la longitud axial del ojo, el sexo, la raza, el tipo y la gravedad de la catarata (evaluada en el preoperatorio), la etiología del glaucoma o el tipo del tratamiento contra el glaucoma. La presencia y la gravedad de la catarata (basada en la exploración preoperatoria y el tipo de catarata), fueron similares en el grupo de control y en el de glaucoma. Por lo tanto, el grupo de pacientes con catarata exclusivamente podía servir como un grupo de control adecuado. TABLA 1 Concentraciones de aminoácidos en el vítreo en pacientes de control y glaucomatosos * Todas las concentraciones son µmoles / litro ± desviación estándar; los aminoácidos que no figuran en la tabla no fueron analizados. + Inferior a µmol / litro. ++ En comparación con el control, significativo según la prueba de la t de Student con P<0,0001. Las concentraciones de glutamato detectadas en estos pacientes también se representaron en función del tiempo a partir del comienzo diagnosticado de la enfermedad en pacientes que tenían sólo catarata, representada en el tiempo 0. En la figura 2, se muestra un diagrama de estos datos. El coeficiente de correlación de la línea trazada es r= 0,702. Por lo tanto, aunque está elevado en todos los vítreos glaucomatosos de los que se realizaron determinaciones, existe una correlación directa entre el nivel de glutamato y el estadio de la pérdida visual por glaucoma. El glutamato elevado puede lesionar neuronas por activación mediada por NMDA; y la activación por el glutamato (o un congénere) de los receptores no-nmda también podría contribuir a la pérdida de células ganglionares retinianas, y puede ser importante controlarla, incluso cuando predomine la contribución del NMDA. Véase, en general, Sucher y cols. J. Neurosci.11:966 (1991). 4

5 Una explicación del nivel tóxico de glutamato que se encuentra en el vítreo glaucomatoso es que se libera por las células moribundas durante el proceso de destrucción ocasionado por el proceso glaucomatoso. Por ejemplo, se sabe que otras formas de traumatismo a las neuronas conducen a la acumulación de glutamato extracelular (Faden y col., Science, 244: (1989)), y que la presión elevada del proceso glaucomatoso podría provocar lesión traumática de las células. El glutamato así liberado sería capaz, a su vez, de causar directamente una mayor lesión neuronal. Una segunda posibilidad es que el proceso glaucomatoso (quizás, a través del aumento de la presión en el soma celular) produzca un aumento de la permeabilidad de las células retinianas dañadas, exponiendo los depósitos intracelulares de glutaminasa. Esto podría promover la conversión de glutamina en glutamato. Sin embargo, cualquiera que sea el mecanismo de generación, está neurotoxina es elevada en la población glaucomatosa y, por lo tanto, participa en la destrucción de células ganglionares retinianas y en la consiguiente pérdida visual que se observa en esta enfermedad

6 REIVINDICACIONES Uso de un derivado del adamantano para preparar un medicamento destinado a su uso en la protección contra el daño de las células ganglionares retinianas en un paciente con glaucoma. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y la barrera hematorretiniana. 3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho glaucoma es un glaucoma crónico de ángulo cerrado. 4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho glaucoma es un glaucoma primario de ángulo abierto.. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho glaucoma es un glaucoma de pseudoexfoliación. 6. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se prepara para la administración tópica a dicho 7. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se prepara para la administración oral a dicho 8. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se prepara para la administración intravítrea a dicho 9. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se prepara para la administración crónica a dicho. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende memantina, amantadina o rimantadina. 11. El uso de la reivindicación, en el que dicho medicamento comprende memantina

7 7