SÍNDROME ALCOHÓLICO FETAL. Bouzas, Linenberg, Macaris, Robles, Sarrible, Vernaz

Transcripción

1 SÍNDROME ALCOHÓLICO FETAL Bouzas, Linenberg, Macaris, Robles, Sarrible, Vernaz

2 INTRODUCCIÓN Problemas físicos, mentales y de crecimiento que se pueden presentar en un bebé cuando la madre toma alcohol durante el embarazo HISTORIA Y ESTADÍSTICAS Descripto en 1968 Alto impacto y rechazo 1 a 29 casos por 3000 nacidos vivos (1999) 1 caso por 1000 nacidos vivos (USA, 2005)

3 SÍNTOMAS Retraso en el desarrollo Cambios de comportamiento Deficiencia intelectual Disfunciones en el SNC Malformaciones menores Rasgos faciales distintivos Ojos pequeños y rasgados Labio superior liso y delgado Surco nasolabial liso Puente nasal bajo

4 Sin Síndrome alcohólico fetal Síndrome alcohólico fetal Menos surcos cerebrales Cabeza más pequeña Cara plana Superficie cerebral lisa Estructura cerebral interna no desarrollada

5 ETANOL EN EL DESARROLLO Principal consecuencia: alteraciones en el desarrollo del SNC Proliferación, migración, diferenciación y supervivencia de células neuronales Desarrollo de células gliales Señalización celular y mielinización Membrana celular (adhesión, migración, comunicación celular) Acción sobre mensajeros intercelulares

6 Efectos en el desarrollo del cerebro Disminución del CI Hiperactividad Déficit de: Atención Lenguaje verbal funciones ejecutivas Habilidades visoespaciales Dificultades de comportamiento y adaptación Efectos físicos: Tamaño reducido de distintas partes del cerebro Malformaciones en el cuerpo calloso Alteraciones histológicas Consumo en etapa de gastrulación y neurulación afecta particularmente a la población de células que formarán las CCN

7 Defectos en el sistema sensorial Defectos auditivos pérdida de la audición muerte celular en el placode ótico Defectos olfativos preferencia olfativa por etanol impedimento para discriminar olores similares reducción en el nº de cél. específicas en bulbo olfativo interrupción de procesos de neurotransmisión normales Defectos oculares microftalmia, coloboma y cataratas Visión reducida, estrabismo reducción en el nº de cél. en ganglio y mielinización deficiente en nervio óptico.

8 Alteración en moléculas de adhesión (L1). Moléculas de adhesión (L1) son fundamentales en uniones celulares (humanos).. Células L transgénicas (gen de L1 humano) fibroblastos de ratón.. Se observa expresión del gen (formación de agregados).. Disminuye la formación de agregados de forma dosisdependiente. El etanol inhibe la adhesión celular en células L de ratón L1- transfectadas

9 Mecanismos moleculares y potenciales blancos terapéuticos Deficiencia en absorción de nutrientes Estrés oxidativo (muerte celular) Alteración de la expresión génica: Modificaciones epigenéticas. mirna.

10 Deficiencia en absorción de nutrientes Ácido retinoico Clave en establecer el eje AP neural EtOH es inhibidor competitivo de enzima ADH menos RA Uso terapéutico limitado ya que es teratogénico Ácido fólico Cofactor esencial en síntesis de ác. nuc. Involucrado en modificaciones epigenéticas (metilación del ADN) EtOH afecta absorción, metabolismo, excreción y enzimas relacionadas Suplementación previene malformaciones y revierte algunos efectos físicos causados por etanol Colina Precursor de acetilcolina, fosfatidilcolina y esfingomielina Donor de grupo Me (metilación del ADN) Suplementación puede atenuar efectos comportamentales inducidos por el etanol pero no morfológicos Vitamina E Potente antioxidante (protege de ROS) Suplementación reduce pérdida de células por el etoh pero no efectos comportam.

11 Estrés oxidativo Inducción Generación de ROS (especies reactivas de oxígeno) Disminución de defensas antioxidantes Desbalance redox Daño oxidativo a lípidos, proteínas y ADN normal etanol

12 Estrés oxidativo Muerte celular: Vía ROS (upregulación de proteínas pro-apoptóticas y downregulación de proteínas anti-apoptóticas) Antioxidantes exógenos reducen apoptosis Muerte de las CCN vía ceramida mediada por caspasa-3

13 Alteración de la expresión génica Modificaciones epigenéticas: Metilación del ADN Etanol afecta la metilación del ADN espaciotemporalmente en el tubo neural Ensayos de inhibición de metilación de ADN muestran efectos en el desarrollo similares a los generados por la ingesta de etanol Modificaciones de histonas Existen ciertas modificaciones de histonas asociadas a la migración de células madre y su diferenciación Etanol induce una metiltransferasa de histonas que llevan a degradación de H3 y neurodegeneración

14 Alteración de la expresión génica ARN no codificante (ncarn): Se sabe que los ncarn, en particular los mirna, regulan la expresión de distintos genes Se observó que el etanol altera la expresión de distintos mirna: Jag-1 (ligando de notch) activado por la supresión coordinada de mirna-335, -21 y -153 Evalv2 (maduración neuronal) upregulado por la supresión de mirna-335, -153 y -9 En distintos estudios los mirna se ven alterados de manera distinta

15 CONCLUSIÓN Existen varios modelos de estudio (Xenopus, zebrafish, ratón) Múltiples vías de acción del etanol Depende del momento, frecuencia, cantidad de ingesta, del individuo y de factores ambientales, nutricionales y genéticos Importancia en el estudio de los mecanismos de acción para desarrollar terapias Mecanismos no son independientes Se deberían combinar varios agentes terapéuticos Existen estudios en órganos maduros o en desarrollo, no en los tipos celulares precursores. Estudios recientes en células madre Todos los estudios demuestran la nocividad del etanol durante el desarrollo embrionario

16 Bibliografía Armstrong, E. M., & Abel, E. L. (2000). Fetal alcohol syndrome: the origins of a moral panic. Alcohol and alcoholism, 35(3), Muralidharan, P., Sarmah, S., Zhou, F. C., & Marrs, J. A. (2013). Fetal alcohol spectrum disorder (FASD) associated neural defects: complex mechanisms and potential therapeutic targets. Brain sciences, 3(2), Ramanathan, R., Wilkemeyer, M. F., Mittal, B., Perides, G., & Charness, M. E. (1996). Alcohol inhibits cell-cell adhesion mediated by human L1. The Journal of cell biology, 133(2), Stratton, K., Howe, C., & Battaglia, F. C. (Eds.). (1996). Fetal alcohol syndrome: Diagnosis, epidemiology, prevention, and treatment. National Academies Press. Sulik, K. K., Johnston, M. C., & Webb, M. A. (1981). Fetal alcohol syndrome: embryogenesis in a mouse model. Science, 214(4523),