INFORME DE EVALUACIÓN COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS

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1 Principio activo Nombre Comercial y presentaciones INFORME DE EVALUACIÓN COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS Bupropion (indicación depresión mayor) Bupropion hidrocloruro Elontril 150mg 30comp liberación modificada Elontril 300mg 30comp liberación modificada Subgrupo terapéutico N06AX otros antidepresivos Condiciones de dispensación Excluído oferta SNS Fecha de autorización nueva indicación Marzo 2007 Fecha de evaluación nueva indicación Diciembre 2007 INDICACIONES TERAPÉUTICAS 1 Tratamiento de episodios de depresión mayor. MECANISMO DE ACCIÓN 1 Bupropion es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de indolaminas (serotonina) y que no inhibe la acción de ninguna monoaminoxidasa. Se desconoce el mecanismo de acción de bupropion como antidepresivo. No obstante, se supone que esta acción está mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos. FARMACOCINÉTICA 1 Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de bupropion; los datos de excreción en orina, sin embargo, señalan que al menos un 87% de la dosis de bupropion es absorbida. La absorción de bupropion comprimidos de liberación modificada no está significativamente afectada cuando se toma junto con alimentos. Se han identificado tres metabolitos farmacológicamente activos en plasma: hidroxibupropion, treohidrobupropion y eritrohidrobupropion. Éstos pueden tener importancia clínica, ya que sus concentraciones en plasma son tan altas o más que las de bupropion. Los metabolitos activos son posteriormente metabolizados a metabolitos inactivos y son excretados en orina. Estudios in vitro indican que bupropion se metaboliza a su metabolito activo principal, hidroxibupropion, principalmente por la CYP2B6. Por el contrario, en la formación de treohidrobupropion no intervienen las isoenzimas del citocromo P450. No se ha estudiado qué capacidad tienen treohidrobupropion y eritrohidrobupropion para inhibir la acción del citocromo P450. Bupropion e hidroxibupropion son inhibidores de la isoenzima CYP2D6. Bupropion, y sus metabolitos activos (hidroxibupropion y treohidrobupropion) se unen moderadamente a proteínas plasmáticas (84%, 77% y 42%, respectivamente). Todos ellos se excretan en la leche y atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta. La semivida de eliminación de hidroxibupropion es de aproximadamente 20 horas. Las semividas de eliminación de treohidrobupropion y eritrohidrobupropion son más prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente). 1

2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN 1 Adultos: La dosis inicial recomendada es de 150 mg una vez al día. En los estudios clínicos no se ha establecido una dosis óptima. Si no se observa una mejoría tras 4 semanas de tratamiento con la dosis de 150 mg, ésta puede incrementase a 300 mg una vez al día. Deberán transcurrir al menos 24 horas entre las dosis. Los pacientes con depresión deben ser tratados por un periodo de tiempo suficiente, de al menos 6 meses, para asegurar que el paciente queda libre de síntomas. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas del bupropion en pacientes con depresión mayor han sido valoradas mediante ensayos clínicos controlados tanto con placebo como con comparadores activos (antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS y venlafaxina). En este informe de evaluación sólo se han seleccionado para su análisis los ensayos clínicos en los que se compara bupropion con ISRS y venlafaxina en depresión mayor. En la actualidad, bupropion se presenta en dos formulaciones, bupropion XL (extended release, comprimidos de liberación modificada), de administración única diaria, comercializada en España con el nombre de Elontril ; y bupropion SR (sustained release, comprimidos de liberación prolongada), que se administra dos veces al día y se comercializa en Estados Unidos con el nombre de Wellbutrin SR. Bupropion XL ha demostrado ser bioequivalente a bupropion SR 2, por lo que en el informe de evaluación se han incluido ensayos clínicos con ambas formulaciones de bupropion. La variable principal de eficacia utilizada en la mayor parte de los ensayos clínicos es la reducción en la puntuación total en la escala de valoración para la depresión de Hamilton (HAM-D). Como variables secundarias se utilizan las tasas de respuesta (% pacientes con una disminución 50% en la puntuación HAM-D respecto al valor basal), las tasas de remisiones (%pacientes con puntuación final en HAMD17<=7 o QIDS-SR-16<=5), las subescalas de la HAM-D, la escala de evolución de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), las escalas de impresión clínica global de severidad (CGI-S) y mejoría (CGI-I), la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A), la escala rápida de sintomatología depresiva (QIDS-SR-16), la escala de Ansiedad y depresión hospitalarias (HAD) y medidas de calidad de vida. Muchos de los ensayos clínicos se han enfocado hacia la valoración de los efectos del tratamiento sobre la actividad sexual de los pacientes y en ellos se han empleado varias escalas como el Cuestionario de Cambios en la Función Sexual (CSFQ), la escala de funcionamiento y deseo sexual valorada por el investigador (IRS-F) y la escala de efectos sexuales (SexFx). Bupropion versus Fluoxetina Un ensayo 3 aleatorizado, multicéntrico, doble ciego controlado con placebo de 8 semanas de duración en 456 pacientes con diagnóstico de depresión de moderada a severa según DSM-IV comparó la eficacia antidepresiva, la tolerancia y los efectos en la función sexual de bupropion SR ( mg/día), fluoxetina 20-60mg/día o placebo. En el análisis de la eficacia antidepresiva medida en la escala HAM-D, no existieron diferencias significativas entre los tratamientos, pero sí entre bupropion y placebo, y no entre fluoxetina y placebo. Tampoco existieron diferencias en el porcentaje de los 2

3 respondedores entre los tres grupos, sin embargo sí existieron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes en remisión al final del tratamiento con bupropion. En cuanto a la función sexual, la disfunción orgásmica a partir de la segunda semana fue significativamente mayor en el grupo de fluoxetina, no existiendo diferencias en ningún momento del ensayo entre bupropion y placebo. La alta incidencia de disfunción orgásmica de fluoxetina comparada con bupropion o placebo fue también vista en los pacientes calificados de respondedores o en remisión. También se calculó esta incidencia en pacientes que recibían dosis bajas, normales o altas de bupropion o fluoxetina. En cada categoría de dosis hubo un mayor porcentaje de pacientes con disfunción orgásmica en el grupo de fluoxetina. Lo mismo ocurrió con los respondedores de cada grupo. En cuanto a trastornos del deseo sexual, fueron más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con fluoxetina que con bupropion desde la primera semana, siendo las diferencias significativas en la semana 8. En el caso de trastornos de la excitación, ocurrió en más pacientes tratados con fluoxetina que con bupropion (semanas 2 a 6), siendo estas diferencias significativas. En cuanto a la satisfacción global de la función sexual, de los pacientes inicialmente satisfechos antes del tratamiento, un mayor porcentaje de pacientes disminuyó su satisfacción con fluoxetina que con bupropion o placebo (p<0,05 en ambos casos). Hubo mayor proporción de pacientes en el grupo de fluoxetina que de bupropion o placebo que fueron empeorando significativamente su función sexual en cada visita. No hubo diferencias significativas entre bupropion y placebo. Bupropion versus sertralina En un ensayo 4 aleatorizado, doble ciego, sin grupo placebo, en 248 pacientes con trastorno Depresivo Mayor según DSM-IV de moderado a severo se comparó el tratamiento con bupropion SR ( mg/día) o sertralina (50-200mg/día) durante 16 semanas. En los resultados, las puntuaciones medias de todas las escalas (HAM-D, HAM-A, CGI-I y CGI-S) mejoraron de forma significativa a lo largo del tiempo en ambos tratamientos. El porcentaje de pacientes con retraso o fallo en el orgasmo fue siempre mayor en el grupo de sertralina. En un análisis por género se observó que el número de pacientes que durante el estudio experimentó disfunción sexual alguna vez fue para los hombres: 10% con bupropion y 61% con sertralina, p<0.01; mujeres: 7% con bupropion y 41% con sertralina, p<0.01. En otro ensayo 5 aleatorizado, multicéntrico, doble ciego controlado con placebo de 8 semanas de duración en 360 pacientes con trastorno Depresivo Mayor según DSM-IV de moderado a severo se comparó el tratamiento con bupropion SR ( mg/día) con sertralina (50-200mg/día). Los cambios en las puntuaciones medias en todas las escalas (HAM-D, HAM-A, CGI-I y CGI-S) no tuvieron diferencias significativas. También se evaluó la función sexual mediante entrevista valorando los siguientes aspectos: deseo sexual: se midió el porcentaje de pacientes con trastornos del deseo sexual, siendo las diferencias significativas entre bupropion y sertralina a las 6 semanas, pero no al final del estudio; trastornos de la excitación: no hubo diferencias significativas entre ambos tratamientos; disfunción orgásmica, desde el séptimo día fue significativamente mayor con sertralina que con bupropion. No hubo ningún caso de eyaculación precoz con ningún tratamiento. En cuanto a la satisfacción global de los pacientes respecto a su función sexual, hasta la sexta semana las diferencias fueron significativas a favor de bupropion, pero no al final del tratamiento. 3

4 Un tercer ensayo 6, multicéntrico, aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 8 semanas de duración en 364 pacientes con Trastorno depresivo Mayor según DSM-IV y actividad sexual considerada normal se comparó bupropion SR ( mg/día), sertralina (50-200mg/día) o placebo. En cuanto a la eficacia antidepresiva: Escala HAM-D: Aunque un mayor porcentaje de pacientes tratados con bupropion respecto a sertralina y placebo tuvieron respuesta positiva las diferencias no fueron significativas. CGI-S: Bupropion demostró mejoras al final del estudio estadísticamente significativas frente a placebo, pero sertralina no. CGI-I: Aunque un mayor porcentaje de pacientes tratados con bupropion respecto a sertralina y placebo tuvieron respuesta positiva las diferencias no fueron significativas. HAM-A: No hubo diferencias entre los tratamientos y el placebo a lo largo del estudio. En cuanto a la evaluación de la función sexual : Hubo diferencias significativas a favor de bupropion comparado con sertralina en la aparición de trastornos del deseo sexual. No hubo diferencias entre ninguno de los tratamientos y el placebo. No hubo diferencias en la ocurrencia de trastornos de la excitación entre los tratamientos. En cuanto a la disfunción orgásmica, hubo diferencias significativas a favor de bupropion comparado con sertralina. No hubo diferencias significativas entre bupropion y placebo. No hubo ningún caso de eyaculación precoz en ningún grupo de tratamiento y ocurrió en un 2-4% en el grupo placebo. En cuanto a la satisfacción global con la función sexual, aumentó significativamente la proporción de pacientes satisfechos en el grupo de bupropion y placebo, sin diferencias entre ellos, y disminuyó significativamente en el de sertralina con respecto a bupropion y a placebo. Bupropion versus paroxetina Bupropion SR ( mg/día) se comparó con paroxetina (20-40 mg/día) en un estudio aleatorizado y doble ciego, sin grupo placebo, en 141 pacientes a lo largo de 8 semanas, con el fin de valorar su eficacia antidepresiva y los efectos sobre la actividad sexual separadamente en hombres y mujeres 7. Ambos tratamientos produjeron reducciones estadísticamente significativas en las puntuaciones de la escala HAM-D, así como en las tasas de respuesta y remisión, sin diferencias entre hombres y mujeres. El ensayo carecía de potencia adecuada para detectar diferencias significativas en la efectividad antidepresiva entre los dos fármacos. En cuanto a la actividad sexual, cabe destacar que a nivel basal, las mujeres tenían valores peores de función sexual que los hombres según la escala SexFx (p<0,001), y puntuaciones más bajas en el grupo de paroxetina (p<0,01). Los resultados no mostraron ninguna diferencia significativa en la actividad sexual de las mujeres, aunque sí en la de los hombres. En éstos, en el grupo de paroxetina se observó un empeoramiento de la función sexual, sin embargo no se modificó en el grupo de bupropion. Otro ensayo 8 en 100 pacientes mayores de 60 años con Trastorno Depresivo Mayor recurrente, según DSM-IV multicéntrico aleatorizado doble ciego, sin grupo placebo, de 6 semanas de duración evaluó bupropion SR ( mg/día) y paroxetina (10-40mg/día). La eficacia se midió según cambios en las puntuaciones de las escalas HAM-D, HAM-A, CGI-S, CGI-I. No hubo diferencias significativas en ninguna de las escalas. Se publicó posteriormente 9 un estudio de calidad de vida con los pacientes del ensayo 8. Los cuestionarios utilizados fueron el Short Form-36 Health Survey (SF-36) y el Quality- 4

5 of-life in Depresión Scale (QLDS), al final del estudio el cambio desde la situación basal en los dos cuestionarios fue comparable en ambos grupos (bupropion y paroxetina) sin diferencias significativas. Los ítems específicos que presentaron mejora fueron los mismos en los dos grupos. Bupropion vs Venlafaxina En un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, no controlado con placebo, se comparó bupropion XL ( mg/día) con venlafaxina ( mg/día) en 348 pacientes con depresión mayor y sexualmente activos, a lo largo de 12 semanas 10. Los resultados mostraron similares variaciones medias en la escala HAM-D y en las tasas de respuesta, sólo las tasas de remisión fueron significativamente mayores con bupropion (46%) que con venlafaxina (33%). En este ensayo, la variable principal era la puntuación en la escala CSFQ, medida de la función sexual. Las puntuaciones respecto al basal mejoraron para los pacientes con bupropion y empeoraron para el grupo de venlafaxina. En el análisis en pacientes con una función sexual normal a nivel basal, se vió que bupropion no afectó a su actividad sexual, mientras que venlafaxina la empeoró (tanto en la puntuación global de la escala CSFQ como en la de todas sus subescalas, placer, deseo/frecuencia, deseo/interés, excitación y orgasmo). Bupropion versus escitalopram Dos ensayos 11 metodológicamente idénticos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, compararon bupropion XL ( mg/día) con escitalopram (10-20 mg/día) en un total de 830 pacientes durante 8 semanas. Los resultados se analizaron conjuntamente de forma retrospectiva. Ambos tratamientos mostraron variaciones similares en la puntuación de la escala HAM-D (variable principal de eficacia), aunque escitalopram mostró una mejoría estadísticamente significativa frente a placebo. No hubo diferencias entre los tratamientos en el resto de las variables de eficacia (tasas de respuesta y remisión, mejoría según la escala CGI-I y cambios en las puntuaciones de las escalas HAD y CGI-S). En el análisis de la función sexual, bupropion mostró significativamente mejores resultados que escitalopram en la incidencia de disfunción orgásmica (variable principal) (15% con bupropion, 30% con escitalopram y 9% con placebo) y de empeoramiento de la función sexual (20%, 36% y 15%, respectivamente), sin diferencias respecto a placebo. Bupropion versus sertralina y venlafaxina En otro estudio 12 multicéntrico, aleatorizado y abierto, sin grupo placebo, se comparó durante 14 semanas bupropion SR ( mg/día), sertralina ( mg/día) y venlafaxina XR (37,5-375 mg/día) en 727 pacientes que no obtuvieron remisión o fueron intolerantes a citalopram. Se consiguieron tasas de remisión con bupropion de 21,3% con la escala HRSD17 y de 25,5% con la escala QIDS-SR-16; con sertralina, 17,6% y 26,6%; y con venlafaxina 24,8% y 25,0%, sin diferencias estadísticamente significativas (p=0,16). Bupropion versus ISRS 5

6 Una comparación en las tasas de remisión (variable principal) entre bupropion e ISRS (fluoxetina, sertralina o paroxetina) se llevó a cabo en un metaanálisis de 7 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), doble ciego y controlados con placebo (sólo en 4), de 8 semanas de duración en un conjunto de pacientes (13). Se obtuvieron las mismas tasas de remisión (47%, IC95%, -0,05 a 0.05) con bupropion y los ISRS, en ambos casos significativamente superiores a placebo (36%). Los datos de disfunción sexual (en 5 ensayos con sertralina y fluoxetina) mostraron que la incidencia de alteración del deseo sexual (18% con bupropion, 27% con ISRS y 19% con placebo), alteración de la excitación sexual (5%, 11% y 6%) y disfunción orgásmica (12%, 37% y 11%) en el grupo de bupropion fue similar a placebo, y significativamente superior en el grupo de ISRS respecto a placebo y a bupropion. SEGURIDAD Efectos adversos En los ensayos revisados los efectos adversos que aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con bupropion fueron: sequedad de boca, dolor de cabeza, insomnio, nauseas, diarrea, mareos. En el metaanálisis de 7 ECA 13 en los que se comparó bupropion con fluoxetina, sertralina o paroxetina, los efectos adversos más comunes durante el tratamiento (>=10% de los pacientes en al menos uno de los grupos) fueron: dolor de cabeza, sequedad de boca, náuseas, insomnio, agitación, diarrea y somnolencia. La incidencia de estos efectos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento, excepto para la sequedad de boca, que fue superior con bupropion (21% vs 16%, p=0,07) y para la diarrea (8% vs 18% p<0,01) y somnolencia (3% vs 12%, p<0,01) que fueron superiores con los ISRS. En un metaanálisis de 6 ECA con un total de 1254 pacientes 14 se compararon las tasas de discontinuación de bupropion respecto a sertralina, fluoxetina y paroxetina. No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en las tasa de abandonos, tanto globales (por cualquier motivo) (ISRS 16,8% vs bupropion 14,1%, p=0,192), como por efectos adversos (6,7% vs 6,7%, p=0,952) o por falta de eficacia (4,1% vs 3,1%, p=0,379). La tasa de abandonos por efectos adversos en el ensayo 10 en el que se comparó bupropion con escitalopram fue de 6% con bupropion y 4% con escitalopram; y en el que se comparó con venlafaxina fue 11% con BU y 6% con venlafaxina 11. La información sobre seguridad contenida en la ficha técnica 1 es la siguiente: -Reacciones adversas muy frecuentes en ECA ( 10%): Insomnio, cefalea, sequedad de boca y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos). -Reacciones adversas frecuentes ( 1% y <10%): Reacciones de hipersensibilidad como urticaria, anorexia, agitación, ansiedad, temblor, mareo, alteraciones del gusto, alteraciones de la visión, acúfenos, aumento de la presión arterial (a veces grave), rubor, dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea, prurito, sudoración, fiebre, dolor torácico y astenia. -Reacciones adversas poco frecuentes ( 0,1% y <1%): convulsiones (0,1%), pérdida de peso, confusión, dificultad para concentrarse y taquicardia. Contraindicaciones 1 Bupropion está contraindicado en pacientes: - Que tomen otros medicamentos que contengan bupropion, ya que la incidencia de convulsiones es dosis-dependiente. - Con trastorno convulsivo actual o antecedentes de convulsiones. 6

7 - Con un tumor del sistema nervioso central. - En proceso de suspensión brusca del alcohol o de cualquier medicamento asociado a riesgo de convulsiones (en particular, benzodiazepinas). - Con cirrosis hepática grave. - Con diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa. - En combinación con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs). El tratamiento con bupropion no se debe iniciar antes de haber transcurrido dos semanas tras la interrupción del tratamiento con IMAOs irreversibles. Con IMAOs reversibles, se considera suficiente un periodo de 24 horas. Advertencias y precauciones especiales de empleo 1 Convulsiones: No exceder la dosis recomendada ya que el uso de bupropion está relacionado con riesgo de convulsiones de manera dosis-dependiente. La incidencia global de convulsiones fue de un 0,1% en los ensayos clínicos con dosis de bupropion de hasta 450 mg/día. Debe evaluarse en todos los pacientes la presencia de factores de riesgo que predispongan a la aparición de convulsiones, que incluyen: - administración concomitante de otros medicamentos de los que se conoce que disminuyen el umbral de convulsiones (p.ej. antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos con efecto sedante) - uso abusivo de alcohol - historia de traumatismo craneal - diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina - uso de estimulantes o productos anorexígenos El uso de bupropion debe interrumpirse, y no reiniciarse, en pacientes con convulsiones durante el tratamiento. Suicidio/ideas suicidas: Se debe considerar un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de una interrupción de la medicación, en pacientes que sufran la aparición de ideación o conducta suicidas, especialmente si son graves, aparecen de forma brusca o no son los que el paciente presentaba inicialmente. Síntomas neuropsiquiátricos incluyendo manía y trastorno bipolar: Hay datos clínicos limitados sobre el uso de bupropion en combinación con eutimizantes en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, que sugieren una menor frecuencia de viraje a manía. Antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes deben ser adecuadamente evaluados para determinar si tienen riesgo de padecer trastorno bipolar. Hipersensibilidad Enfermedad cardiovascular: Bupropion fue generalmente bien tolerado en estudios de deshabituación tabáquica en estos pacientes. Presión arterial: Se ha notificado la aparición de hipertensión que, en algunos casos, puede ser grave y requiere tratamiento agudo, en pacientes que recibieron bupropion. Esto se ha observado en pacientes que podían tener hipertensión preexistente o no. El uso concomitante de bupropion y un sistema transdérmico de nicotina puede dar lugar a aumentos en la presión arterial. Utilización en situaciones especiales 1 - Niños y adolescentes (menores de 18 años): El tratamiento con antidepresivos está relacionado con un incremento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. - Insuficiencia hepática: Bupropion debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. 7

8 - Insuficiencia renal: Bupropion se excreta principalmente en orina en forma de sus metabolitos. Los metabolitos activos pueden acumularse. - Embarazo: No se ha establecido la seguridad de bupropion en el embarazo. - Lactancia: Contraindicado amamantar durante el tratamiento. Interacciones 1 El bupropion no se debe utilizar junto con IMAOs. La terapia concomitante con medicamentos con índices terapéuticos estrechos metabolizados predominantemente por la CYP2D6 (inhibida por el bupropion y su principal metabolito, hidroxibupropion) debe iniciarse a dosis bajas del medicamento concomitante. Tales medicamentos incluyen ciertos antidepresivos (p. ej. desipramina, imipramina), antipsicóticos (p. ej. risperidona, tioridazina), betabloqueantes (p. ej. metoprolol), ISRS y antiarrítmicos de la clase I (p. ej. propafenona, flecainida). Si se añade bupropion al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe tal medicamento, deberá valorarse la necesidad de disminuir la dosis del medicamento previo. La coadministración de medicamentos que pueden afectar la isoenzima CYP2B6 (vía de metabolización de bupropion) (p. ej. sustratos de CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de CYP2B6: ticlopidina, clopidogrel), puede dar lugar a niveles plasmáticos elevados de bupropion y niveles más bajos de su metabolito activo hidroxibupropion. Se aconseja tener precaución cuando se administre bupropion conjuntamente con medicamentos inductores o inhibidores del metabolismo. Las concentraciones plasmáticas de bupropion y sus metabolitos activos disminuyeron significativamente tras el uso prolongado de ritonavir. Con levodopa y amantadina,, datos clínicos limitados apuntan a una mayor incidencia de reacciones adversas (p.ej. náuseas, vómitos y efectos neuropsiquiátricos). No se ha realizado una evaluación sistemática de la combinación de bupropion con antidepresivos (excepto desipramina y citalopram), benzodiazepinas (excepto diazepam), o neurolépticos. Así mismo, existe una experiencia clínica limitada del uso con la Hierba de San Juan (hipérico). Durante el tratamiento con bupropion, el consumo de alcohol debe evitarse. El uso concomitante de bupropion y un sistema transdérmico de nicotina puede provocar elevaciones de presión arterial. LUGAR EN TERAPÉUTICA El bupropion fue autorizado como antidepresivo por la FDA en diciembre de Sin embargo, fue retirado del mercado en 1986 debido a la detección de cuadros convulsivos relacionados con el medicamento. El fármaco fue reintroducido como antidepresivo en julio de 1989, limitando su posología a un máximo de 450 mg/día y en marzo de 1997 recibió la aprobación para su uso en tratamientos de deshabituación tabáquica (España lo hizo en 2000). Bupropion tiene un mecanismo de acción distinto al resto de los fármacos utilizados en la depresión, actuando como inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas 8

9 (noradrenalina y dopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de serotonina, aunque no está claro su mecanismo como antidepresivo. Se dispone de estudios en los que se realizan comparaciones directas entre bupropion y fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram o venlafaxina, en los que se ha evaluado tanto la eficacia antidepresiva como los efectos del tratamiento sobre la actividad sexual de los pacientes. La medida de la eficacia antidepresiva con escalas validadas ha resultado similar entre el bupropion y los comparadores activos. Además de la eficacia, uno de los aspectos a tener en cuenta en la selección de un antidepresivo es su perfil de efectos adversos. En los ensayos, bupropion se ha asociado a una menor incidencia de trastornos sexuales que los ISRS y venlafaxina y en muchos casos, igual a placebo. Estos trastornos que aparecen como efectos adversos potenciales de los antidepresivos, pueden tener efectos negativos en la satisfacción de los pacientes con el tratamiento y en el cumplimiento terapéutico 3. Los demás efectos adversos de bupropion son similares a los de los ISRS, aunque existe un riesgo de convulsiones dosis dependiente, con una incidencia vista en los ensayos clínicos de 0,1% a dosis de hasta 450 mg/día 1. RESUMEN ANÁLISIS COMPARATIVO Fármaco comparador: - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Fluoxetina, paroxetina, sertralina y escitalopram. Son los fármacos de este grupo con los que se ha comparado bupropion en los ensayos clínicos referenciados en este informe. - Venlafaxina. 1. Eficacia: Igual o marginal 2. Seguridad: Superior 3. Pauta: Igual 4. Coste: Superior Principio activo Bupropion Presentación PVP( ) Posología CTD Elontril 150mg 30comp liberación modificada Elontril 300mg 30comp liberación modificada 30,99 49,58 150mg/día 1,03 Fluoxetina Fluoxetina 20mg 28cáps EFG 6,02* 20mg/día 0,22 Paroxetina Paroxetina 20mg 28comp EFG 20,27* 20mg/día 0,72 Sertralina Sertralina 50mg 30comp EFG 10,71* 50mg/día 0,36 Venlafaxina Venlafaxina 75 mg 30 caps liberac prolongada EFG Venlafaxina 150 mg 30 caps liberac prolongada EFG 21,70* 43,40* Escitalopram Cipralex 10mg 28comp cubierta pelicular Esertria 10mg 28comp cubierta pelicular Fuente: Nomenclator digitalis Noviembre Instituto Gestión Sanitaria. CTD: Coste tratamiento día * Precio de referencia. 75mg/día 0,72 23,93 10mg/día 0,85 CONCLUSIONES Bupropion es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de serotonina. 9

10 Ha sido autorizado para el tratamiento de la depresión mayor, aunque ya estaba comercializado con la indicación en deshabituación tabáquica. En comparaciones directas con algunos ISRS y venlafaxina ha demostrado una eficacia antidepresiva similar. En los ensayos comparativos se ha asociado con una menor incidencia de trastornos sexuales que los ISRS y venlafaxina, y en muchos casos igual a placebo. El perfil de efectos adversos, a excepción de la disfunción sexual, es similar al de los ISRS. Existe un riesgo de convulsiones dosis dependiente (incidencia 0,1% con dosis de hasta 450mg/día). Bupropion puede plantearse como una alternativa más para el tratamiento de la depresión mayor, útil en pacientes en los que su función sexual sea un aspecto relevante. FRASE RESUMEN: Bupropion puede plantearse como una alternativa más para el tratamiento de la depresión mayor, útil en pacientes en los que su función sexual sea un aspecto relevante. CALIFICACIÓN: APORTA EN SITUACIONES CONCRETAS Esta evaluación ha sido realizada de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, País Vasco, Cataluña, Aragón y Navarra. Bibliografía 1.Ficha técnica: Bupropion hidrocloruro GSK Laboratorio GlaxoSmithKline, S.A. [actualizado marzo 2007; citado diciembre 2007]. Disponible en: o=pdf&formulario=fichas 2. Fava M, Rush AJ, Thase ME et al. 15 years of clinical experience with bupropion HCL: from bupropion to bupropion SR to bupropion XL. Prim. Care Companion J Clin Psychiatry. 2005; 7(3): Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N et al. A placebo-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained release and fluoxetine. Clin Ther. 2001; 23: Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, Ascher JA, Johnston JA. Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry. 1997; Croft H, Settle E Jr, Houser T, Batey SR, Donahue RM, Ascher JA. A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther. 1999;21: Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ, Batey SR, Donahue RMJ, House TA et al.sexual Disfunction Associated with treatment of depression: a placebo-controlled comparaison of bupropion sustained release and sertraline treatment. Ann Clin Psychiatry. 1999;11: Kennedy SH, Fulton KA, Bagby RM, Greene AL, Cohen NL, Rafi-Tari S. Sexual function during bupropion or paroxetine treatment of major depressive disorder. Can J Psychiatry. 2006; 51(4): Weihs KL, Settle EC Jr, Batey SR, Houser TL, Donahue RM, Ascher JA. Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in the elderly. J Clin Psychiatry. 2001;62: Doraiswamy PM, Khan ZM, Donahue RM, Richard NE. Quality of life in geriatric depression: a comparison of remitters, partial responders, and nonresponders. Am J Geriatr Psychiatry. 2001;9: Thase ME, Clayton AH, Haight BR, Thompson AH, Modell JG, Johnston JA. A double-blind comparison between bupropion XL and venlafaxine XR: sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability. J Clin Psychopharmacol. 2006; 26: Clayton AH, Croft HA, Horrigan JP, Wightman DS, Krishen A, Richard NE et al. Bupropion extended release compared with escitalopram: effects on sexual functioning and antidepressant efficacy in 2 randomized, double-blind, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry. 2006; 67(5):

11 12. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME et al. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-xr after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med. 2006; 354(12): Thase ME, Haight BR, Richard N, Rockett CB, Mitton M, Modell JG et al. Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of original data from 7 randomized controlled trials. J Clin Psychiatry. 2005; 66(8): Gartlehner G, Hansen RA, Carey TS, Lohr KN, Gaynes BN, Randolph LC. Discontinuation rates for selective serotonin reuptake inhibitors and other second-generation antidepressants in outpatients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol. 2005;20(2):

12 Anexo 2. Tabla de Síntesis de la evidencia Referencia (Autor, publicación) Tipo de estudio y objetivo Población estudiada (Criterios de inclusión/exclusión) Pauta de tratamiento Variables de medida (endpoint) Resultados (tamaño del efecto/ valores p/ intervalos de confianza) Comentarios Calidad del estudio (escala Jadad) Kavoussi RJ J Clin Phychiatry.1997 ; 58 : (ref 4 ) Financiado por GlaxoSmithKline EC aleatorizado, multicnetrico doble ciego, doble simulación Duración: 16 semanas Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad del bupropion SR (BU) administrado dos veces al día y sertralina (SER) una vez al día en el tratamiento de la depresión moderada o severa. N= 248 randomizados pacientes 18 diagnosticados de depresión mayor (DSM-IV) y con un episodio actual de una duración 4 semanas y 24 meses. y función sexual normal. Los pacientes no debían haber sido tratados previamente ni con BU ni con SER ni con fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o protiptilina y 4 semanas para la fluoxetina) Criterios de exclusión: embarazadas o mujeres en periodo de lactancia, pacientes con historis o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, pacientes con predisposición conocida a convulsionesy pacientes ideas suicidas 2 grupos: -BU: mg/día* (n=119, para estudio de eficacia, función sexual y cumplimiento y n= 122 para análisis de seguridad) -SER: mg/dia* (n=122 para estudio de eficacia, función sexual y cumplimiento y n= 126 para análisis de seguridad) Eficacia: Cambios en la puntuación de la escala ( HAM-D) (CGI-S), (CGI-I) (HAM-A) Seguridad % pacientes que presentó efectos adversos Función sexual: Entrevista/cuestionario modificado del empleado en el Kinsey Institute Interviewer Ratings of sexual Function. Se comparó en ambos tratamientos el porcentaje de pacientes que experimentaron retraso en el orgasmo o que no lo tuvieron. Eficacia No hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las semanas de tratamiento en ninguna de las escalas** Efectos adversos Se recogieron los que aparecían en más de un 5% de los pacientes.el más frecuente fue el dolor de cabeza: 34% BU 32% SER Los que tuvieron diferencias significativas fueron: Nauseas : 10% BU 30% SER Diarrea 3% BU 22% SER Somnolencia 2% BU 13% SER Sudoración: 2% BU 10% SER Abandonos por disfunción sexual u otros efectos adversos: BU: 4 SER: 17 P=0.04 Función sexual: Fue siempre peor en el grupo de SER hasta la semana 16. El día 7 de tratamiento, un porcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo de SER p<0.001 experimentó retraso o fallo en el orgasmo. Se empezaba con la dosis mínima y si era clínicamente apropiado la dosis podía incrementarse hasta el máximo. Dosis media: BU 238mg/día; SER 114mg/día No se permitió tomar otros fármacos psicoactivos concomitantemente en la fase de tratamiento, con excepción del hidrato de cloral como hipnótico (días 1-14) Abandonos: 28.6% grupo BU 34.1% grupo SER ** Los resultados se muestran en la publicación como figuras pero no aparecen los valores. Análisis LOCF Total: 3 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 0 -Aleat. apropiada: 0 - Enmascaram aprop: 1 12

13 Coleman CC Ann Clin Psychiatry. 1999;11: (ref 6 ) Financiado por GlaxoSmithKline EC,aleatorizado, multicéntrico doble ciego, doble simulación controlado con placebo Duración 8 semanas Objetivo: comparar la función sexual, eficacia y seguridad del bupropion SR (BU) o sertralina (SER) N= 364 (post randonmización) pacientes 18 años con diagnóstico de depresión moderada a severa según DSM- IV, y un mínimo de 18 en la escala de 21 items HAM-Dy que tuvieran un episodio recurrente de una duración de 2 semanas a 24 meses. Debían tener función y actividad sexual considerada normal. Criterios de exclusión: pacientes con predisposición conocida a convulsiones o que tomen medicación que disminuya el umbral de convulsiones, historial o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa,embarazo, periodo de lactancia, no haber tomado fármacos psicoactivos** en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o y 4 semanas para la fluoxetina u otros fármacos de investigación), no haber sido tratados previamente ni con BU ni con SER o tener ideas suicidas 3grupos: -BU: mg/día* (n=118, para estudio de eficacia y función sexual n= 119 para análisis de seguridad) SER: mg/d* (n=109 para estudio de eficacia y función sexual (n= 115 para análisis de seguridad) PL (n=117 para estudio de eficacia y función sexual n= 121 para análisis de seguridad) Eficacia Cambios en la puntuación de la escala ( HAM-D) CGI-S), (CGI-I) y (HAM-A). Función sexual: % de pacientes con: trastornos del deseo sexual, de la excitación, con disfunción orgásmica, eyaculación precoz y satisfechos con su función sexual en general las variables fueron dicotómicas (ausencia o presencia) Seguridad Porcentaje de pacientes con EA Signos vitales Cambios en el peso En un análisis por género se observó que el número de pacientes que durante el estudio experimentó disfunción sexual alguna vez fue para los hombres: 10% BU 61% SER p<0.01 mujeres: 7% BU 41% SER p<0.01 HAM-D: BU fue significativamente superior en mejorar la escala en un 50% al día 28, pero no sertralina. Aunque un mayor porcentaje de pacientes tratados con BU respecto a SER y placebo tuvieron respuesta positiva las diferencias no fueron significativas. CGI-S: BU demostró mejoras al final del estudio estadísticamente significativas frente a placebo, pero SER no. CGI-I: BU demostró mejoras al final del estudio estadísticamente significativas frente a placebo, pero SER no. Aunque un mayor porcentaje de pacientes tratados con BU respecto a SER y placebo tuvieron respuesta positiva las diferencias no fueron significativas. HAM-A:No hubo diferencias entre los tratamientos y el placebo a lo largo del estudio. Función sexual: trastornos del deseo sexual Desde el día 28 hubo diferencias significativas a favor de BU comparado con SER, no hubo diferencias entre ninguno de los tratamientos y el placebo. Trastornos de la excitación *Se empezaba con la dosis mínima y si era clínicamente apropiado la dosis podía incrementarse hasta el máximo Análisis LOCF Eficacia y función sexual : análisis por ITT modificado. **Se permitió utilizar hidrato de cloral para dormir los primeros 14 días Dosis media: BU 290mg/día; SER 106mg/día Abandonos por alguna razón: PL: 32% SER: 36% BU: 22% p<0,05 Total: 3 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 0 -Aleat. apropiada: 0 -Enmascaram aprop: 1 13

14 desde el día 7 PL y SER:3% y <1%BU. El día 56: 10%PL, 6%BU y 9% SER. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos. Disfunción orgásmica: se empezó a producir a partir del séptimo día y hubo diferencias significativas a favor de BU (4%)con respecto a SER (15%) y placebo(5%). Las diferencias se mantuvieron durante todo el tratamiento (14%PL, 10%BU y 36%SER)No hubo nunca diferencias significativas entre BU y placebo. eyaculación precoz: No hubo ningún caso de en ningún grupo de tratamiento y ocurrió en un 2-4% en el grupo placebo. Satisfacción global empezando la tercera semana, significativamente más pacientes tratados con BU estuvieron satisfechos respecto al grupo de SER. No hubo diferencias entre los tratados con BU y placebo, a partir de la segunda semana significativamente más pacientes estuvieron satisfechos con su función sexual del grupo placebo que los tratados con SER. Al final del estudio el porcentaje de pacientes satisfechos aumentó en el grupo de BU y de placebo, pero disminuyó en el de SER. Seguridad EA que aparecieron en más de un 10% de pacientes: 14

15 Croft H Clin Ther.1999 ;21 : (ref 5 ) Financiado por GlaxoSmithKline EC aleatorizado, multicéntrico doble ciego, double simulación cotrolado con placebo Duración8 semanas Objetivo: comparar la eficacia,seguridad y efectos en la función sexual del bupropion SR (BU y la sertralina (SER) en el tratamiento de pacientes con depresión recurrente moderada o severa. N= 360 pacientes randomizados 18 años diagnosticados de depresión de moderada a severa (DSM-IV)y una puntuación 18 en los primeros 21 items de la escala (HAM-D) y que tuvieran en ese momento un episodio de depresión de 8 semanas a 24 meses de duración.se requería que los pacientes tuvieran una pareja estable y relaciones sexuales normales Los pacientes no debían haber sido tratados previamente ni con BU ni con SER ni con fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o protiptilina y 4 semanas para la fluoxetina 3grupos: -BU: mg/día* (n=116, para estudio de eficacia, n= 118 para análisis de seguridad) SER: mg/d* (n=116 para estudio de eficacia, (n= 118 para análisis de seguridad) PL (n=116 para estudio de eficacia n= 119 para análisis de seguridad ) Eficacia Medida de eficacia: -Cambios en la puntuación de la escala ( HAM-D) CGI-S), (CGI-I) y (HAM-A). -Tasa de respondedores( 50% reducción puntuación HAM- D Función sexual: mediante entrevista % pacientes con trastornos de la excitación Disfunción orgásmica Eyaculación precoz Satisfacción general del paciente El más frecuente fue el dolor de cabeza (aprox 30% ). Las náuseas, diarrea y dispepsia fueron más frecuentes en el grupo SER que en el placebo. Insomnio y agitación fueron más frecuentes en BU. 2 pacientes del grupo placebo, 7 del de BU y 9 de SER abandonaron por EA: EA calificados como graves: una migraña en SER y un caso de ideas suicidas en BU que no quedó claro si era atribuible al tratamiento o a la patología. signos vitales (TA y pulsaciones) en todos los grupos hubo cambios muy pequeños peso: BU: -0,9kg SER:-0,5kg PL: +0,5kg Eficacia HAM-D, CGI-S,CGI-I, HMA-A No hubo diferencias significativas entre BU y SER en ninguna semana**. HAM-D respondeodores: BU:66% p=0,004 frente a PL SER:68% p=0,002 frente a PL PL: 47% Función sexual: Deseo sexual: Porcentaje de pacientes con trastornos en el deseo sexual: Día 42 BU: 19% p<0.05 respecto a SER: 30% y PL: 31% Día 56: BU: 19% P: 31% p<0.05 Análisis por ITT modificado Abandonos: BU: 29% SER: 32% PLACEBO: 33% * Se empezaba con la dosis mínima y si era clínicamente apropiado la dosis podía incrementarse hasta el máximo. **Los resultados se muestran en la publicación como figuras pero no aparecen los valores. Análisis LOCF Dosis media: BU 293mg/día; SER 121 mg/día Total: 3 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 0 -Aleat. apropiada: 0 - Enmascaram aprop: 1 15

16 fluoxetina Criterios de exclusión: pacientes con predisposición conocida a convulsiones o que tomen medicación que disminuya el ubral de convulsión, embarazadas o mujeres en periodo de lactancia, pacientes con historia o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, historial de consumo de alcohol u otras sustancias de abuso durante el año anterior y pacientes que hubieran tomado fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO, 4 semanas para la fluoxetina o algún fármaco en investigación), pacientes con ideas suicidas Los pacientes no debían haber sido tratados previamente ni con BU ni con SER Seguridad Aparición de efectos adversos Abandonos debido a EA Cambios en la TA Cambios en las pulsaciones Cambios en el peso SER : 28% n.s con BU Trastornos de la excitación: Ocurrió en significativamente más pacientes tratados con SER que con placebo a los día 14,21,42 y 56 p<0,05, solo el día 56 los trastornos de la excitación ocurrieron en significativamente más pacientes que con placebo. No hubo diferencias significativas entre BU y SER Disfunción orgásmica: Ocurrió a partir del día 7 y continuó todo el tratamiento en significativamente más pacientes tratados con SER que con BU p<0.001 Eyaculación precoz: No se produjo ningún caso. Satisfacción de la función sexual: Desde el día 7 hasta el 42 más pacientes del grupo de BU estaban satisfechos con su función sexual que los de SER p<0.05, al día 56 estas diferencias no fueron significativas. Al final del estudio el cambio del porcentaje de pacientes satisfechos con su función sexual respecto al inicio fue BU: de 62% a 75% PL: 61% a 77% SER: 59% a 65% (margen más pequeño) Seguridad: Efectos adversos: Dolor de cabeza BU: 34% SER:40 n.s El resto presenta diferencias significativas : Nauseas BU: 18% SER:31% Diarrea: BU: 7% SER:26% Insomnio: BU: 13% SER:18% 16

17 Weihs KL J Clin Psichiatry.2000;6 1: (ref 8 ) Financiado por GlaxoSmithKline EC,aleatorizado, multicéntrico doble ciego, doble simulación. Duración 6 semanas Objetivo: comparar la eficacia y seguridad del bupropion SR (BU) o paroxetina (PAR) en el tratamiento de la depresión mayor en ancianos ambulatorios N= 100 pacientes 60 años con un mínimo de puntuación de 18 en la escala de 21 ítem (HAM-D) que presentaran un episodio recurrente de depresión mayor (DMS-IV) con una duración de al menos 8 semanas, pero no más de 24 meses. Los pacientes no debían haber sido tratados previamente ni con BU ni con PAR ni con fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o y 4 semanas para la fluoxetina u otros fármacos de investigación) Criterios de exclusión: pacientes con predisposición conocida a convulsiones o que tomen medicación que disminuya el umbral de convulsiones, enfermedad inestable o que no hayan respondido previamente a la terapia antidepresiva, pacientes con historia o 2grupos: -BU: mg/día* (n=48) PAR: mg/d * ía(n=52) Eficacia Medida de eficacia: Cambios en la puntuación de la escala ( HAM-D) CGI-S), (CGI-I) y (HAM-A). Seguridad Aparición de efectos adversos Abandonos debido a EA Cambios en la TA Cambios en las pulsaciones Cambios en el peso Somnolencia: BU: 3% SER:17% Abandonos por EA: BU: 8 SER: 4 PL:0 Hubo un caso de reacción alérgica grave potencialmente relacionada con BU. Cambios TA sistólica y diastólica : Número de pacientes con cambios clínicamente relevantes: BU:0 SER:2 en la sistólica PL:3 en la sistólica o diastólica. Cambios pulso: No hubo diferencias clínicamente relevantes. Cambios en el peso: En ambos tratamientos hubo disminución no estadísticamente significativa. Eficacia HAM-D :Disminuyó al final la puntuación un 59%en BU y un 63% en PAR CGI-S: Disminuyó al final la puntuación un 47% en BU y un 48% en PAR CGI-I: Disminuyó al final la puntuación un 30% en BU y un 27% en PAR HAM-A: Disminuyó al final la puntuación un 53% en BU y un 259% en PAR Las diferencias no fueron significativas en ninguna de las escalas. Seguridad Los efectos adversos que aparecieron en más de un 10% de los pacientes en ambos tratamientos fueron dolor de cabeza, insomnio, sequedad de boca, agitación, * Se empezaba con la dosis mínima y si era clínicamente apropiado la dosis podía incrementarse hasta el máximo. Análisis LOCF Dosis media: BU 197±53 mg/día; PAR 22±7mg/d Total: 3 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 0 -Aleat. apropiada: 0 -Enmascaram aprop: 1 17

18 pacientes con historia o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, con ideas suicidas, historial de consumo de alcohol u otras sustancias, durante el año anterior, infarto de miocardio o hipertensión no controlada y pacientes que hubieran tomado fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los temblor y náuseas. Las diferencias en la aparición de somnolencia diarrea, fueron estadísticamente signifcativas a favor de bupropion. Abandonos por EA: PAR: 3 pacientes por agitación, taquicardia y ansiedad (considerados no graves) BU: 4 pacientes deshidratación (considerado grave, vértigo, temblor y debilidad, pero no fue relacionado con el tratamiento. Los signos vitales peso fueron similares en ambos tratamientos. Peso: BU: -0,7kg SER:-0,4kg Coleman CC. Clin Ther. 2001; 23: (ref 3) Financiado por GlaxoSmithKline EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación controlado con placebo Duración 8 semanas Objetivo: comparar la eficacia,seguridad y efectos en la función sexual del bupropion SR (BU) o fluoxetina (FLU) en el tratamiento de la depresión mayor N= 456 randomizados pacientes 18 años con diagnóstico de depresión moderada a severa según DSM- IV, y un mínimo de 20 en la escala de 21 items HAM-D y que tuvieran un episodio recurrente de una duración de 2 semanas a 24 meses. Debían tener función y actividad sexual considerada normal. Criterios de exclusión: Pacientes tratados con FLU o BU, el último año, no haber respondido a antidepresivos en episodios anteriores, tener ideas suicidas, tener predisposición conocida a convulsiones o que tomen medicación que disminuyan el umbral de 2grupos: -BU: mg/día* (n=136 para eficacia y función sexual y n=150 para seguridad) FLU: 20-60mg/d * (n=146 para eficacia y función sexual y n=154 para seguridad) ) Placebo: PL((n=145 para eficacia y función sexual y n=152 para seguridad) Eficacia Medida de eficacia: Cambios en la puntuación de la escala ( HAM-D) % respondedores clínicos: los que disminuyen un 50% la puntuación de la escala %Pacientes en remisión ( los que alcanza puntuación menor que 8) Función sexual %pacientes con disfunción orgásmica Con trastornos del deseo sexual Con trastornos de la excitación Disfunción orgásmica dependiendo de la dosis. Eficacia no existieron diferencias significativas entre los tratamientos, pero al final del estudio fue significativamente menor en el grupo de en el grupo de BU comparado con placebo * % respondedores: No hubo diferencias en los grupos BU:56% FLU:57% PL: 50% % en remisión BU:47% PL: 32% p<0.05 FLU:40% n.s con BU o PL * Los resultados en las escalas de eficacia se muestran en la publicación como figuras pero no aparecen los valores. * Se empezaba con la dosis mínima y si era clínicamente apropiado la dosis podía incrementarse hasta el máximo. Análisis LOCF Dosis media: BU 319 mg/día; FLU 26mg/día En eficacia análisis por ITT Abandonos totales: BU y FLU: 37% PL: 33% Total: 3 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 0 -Aleat. apropiada: 0 -Enmascaram aprop: 1 18

19 disminuyan el umbral de convulsión, historial o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa,embarazo, no haber tomado fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o protiptilina y 4 semanas para otros fármacos de investigación),tener historial de abuso de alcohol u otras sustancias el último año. Dosis baja: BU:<150mg FLU:<20** Dosis habitual: BU:300mg FLU:20 Dosis alta: BU:400mg FLU:40-60 %pacientes satisfechos con su función sexual %pacientes que empeoraron su función sexual Seguridad Aparición de EA Variación en signos vitales Variación en el peso Función sexual La disfunción orgásmica a partir de la segunda semana fue significativamente mayor en el grupo de FLU no existiendo nunca diferencias BU y placebo. La alta incidencia de disfunción orgásmica de FLU comparada con BU o placebo fue también vista en los pacientes calificados de respondedores o en remisión. Trastornos deseo sexual: desde la semana 8 diferencias significativas, lo tuvieron mayor porcentaje de los tratados con FLU que con BU Trastornos de la excitación: Diferencias significativas a favor de BU frente a FLU de la semana 2 a 6. No hubo nunca diferencias entre BU y PL Disfunción orgásmica según las dosis: En cada categoría de dosis hubo un mayor porcentaje de pacientes con disfunción orgásmica en el grupo de FLU Lo mismo ocurrió con los respondedores de cada grupo. %de satisfechos con su función sexual De los pacientes inicialmente satisfechos antes del tratamiento, un mayor porcentaje de pacientes disminuyó su satisfacción con FLU que con BU o placebo (p<0,05 en ambos casos) Empeoramiento de la función sexual Hubo mayor proporción de La mayoría de abandonos fue en el consentimiento de participar en el ensayo **No hubo pacientes en este grupo. *** Hubo una reacción grave en el grupo BU (enfermedad del suero) atribuída potencialmente al tratamiento 19

20 pacientes en el grupo de fluoxetina que de bupropion o placebo que fueron empeorando significativamente su función sexual en cada visita. No hubo nunca diferencias significativas entre bupropion y placebo. Thase ME. J Clin Psychopharmacol. 2006; 26(5): (ref 10 ) EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación Duración: 12 semanas Objetivo: Establecer una N=348 pacientes >18 años con depresión mayor según DSM-IV con HAMD>=17 y CGI-S>=4 (moderadamente enfermo), y sexualmente activos. Criterios de exclusión: pacientes con diagnóstico pasado o actual 2 grupos: -Bupropión (BU): mg/dia* (n=168, para estudio de seguridad, n= 160 para estudio de eficacia) -Venlafaxina (VEN): mg/dia* Variable principal: Cambio respecto al basal en la puntuación de la escala CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire) Variables secundarias: Eficacia antidepresiva: Seguridad Aparecieron en más de un 10% de los pacientes: Dolor de cabeza: BU: 28% FLU:31% PL: 20% EA más frecuentes con FLU que con BU o PL : dolor de cabeza, somnolencia y diarrea EA más frecuentes con BU que con FLU o PL : sequedad de boca, nauseas e insomnio. La agitación fue más frecuente con el grupo de placebo, Abandonos por EA *** BU:13 FLU:6 PL:5 Signos vitales No hubo diferencias clínicamente significativas Peso BU:-1,49kg FLU:-1,41kg PL: +0,20kg Bupropion mejoró la puntuación respecto al basal en todas las mediciones y venlafaxina la empeoró (p<0,006 a partir de la 2ª semana). Variaciones medias en las *Dosis variables en función de eficacia y tolerancia Los resultados se muestran en la publicación como figuras pero no aparecen los valores. No hubo diferencias en la tasa de respuesta entre los Total: 3 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 0 -Aleat. apropiada: 0 -Enmascaram:1 20