Atención farmacoterapéutica al paciente con nuevos anticoagulantes orales (NACOS)

Transcripción

1 Atención farmacoterapéutica al paciente con nuevos anticoagulantes orales (NACOS) Carlos García Collado Vanessa Domínguez Leñero FEA Farmacia Hospitalaria H. La Inmaculada (Huercal-Overa) Basada en el esquema de Dipiro JT et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, ninth edition, 2014

2 Definición, prevalencia, epidemiología, etiología La FA es la arritmia cardiaca crónica más frecuente y se calcula que afecta a un 1-2% de la población. Su prevalencia se incrementa con la edad, de modo que se estima que la padece un 8,5% de la población española mayor de 60 años. Se estima que en EEUU los costes derivados de esta patología, tanto directos como indirectos, es 66 billones de dólares.

3 Definición, prevalencia, epidemiología, etiología Esta patología presenta un riesgo de ictus y embolia sistémica superior en 5 veces a su valor en la población general. El tratamiento comprende dos estrategias: a) FA paroxística recurrente o FA persistente: recuperar y mantener el ritmo sinusal (control del ritmo) mediante cardioversión eléctrica o farmacológica seguida de tratamiento antiarrítmico de mantenimiento. b) FA permanente o crónica: control de la frecuencia cardiaca, minimizando así la repercusión clínica de la FA. En presencia de riesgo embólico CHADS2 2puntos la anticoagulación oral está plenamente indicada.

4 CHADS2 CHADS2 Item Puntos C Insuficiencia Cardiaca H Hipertensión 1 A Edad >75 1 D Diabetes 1 S Ictus /AIT 2 1

5 TRATAMIENTO Los antagonistas de la vitamina K han sido la única opción disponible durante años. Requiere monitorización del tiempo de protrombina (TP) y se usa el cociente internacional normalizado (INR). Estos fármacos tienen otra serie de inconvenientes: interacciones, riesgo de hemorragias, dosis variables intra e inter paciente, etc.

6 CONTRAINDICACIONES DE LOS AVK Hipersensibilidad AP de hemorragia intracraneal Tratamiento con AVK y episodios tromboembólicos graves (con INR bien controlado) Ictus isquémico HAS-BLED>3 y leucoaraisosis III/IV y/o microsangrados corticales múltiples Imposibilidad de acceso a control de INR No control de INR

7 Fisiopatología: dianas de los nuevos NACOs Vía intrínseca XII XI IX VIII VII Factor tisular Vía extrínseca X Inhibidores directos Xa Xabán V II Inhibidores directos trombina Gatrán Fibrinógeno Fibrina

8 NACOs Actualmente, la introducción de los NACOS: Rivaroxaban, dabigatran y apixaban hace necesaria una revisión de su utilización en esta patología y establecer recomendaciones generales para realizar un correcto seguimiento farmacoterapéutico.

9 Rivaroxaban Químicamente, el rivaroxabán es un derivado de la oxazolidinona y es un inhibidor directo del FXa activo por vía oral. Inhibe el FXa libre, el FXa unido a fibrina y el FXa del complejo protombinasa. En función de la dosis administrada, prolonga el tiempo parcial de tromboplastina activada y el tiempo de protrombina.

10 Rivaroxaban La eliminación intestinal del rivaroxabán puede estar influenciada por la glicoproteína P, que es una proteina transportadora. Así pues, los inhibidores potentes de la glicoproteína P pueden dar lugar a un incremento de los niveles de rivaroxabán. Rivaroxabán es metabolizado en el hígado por el citocromo P3A4, CYP 2J2 y por otros mecanismos independientes del citocromo P450. En pacientes que tomen potentes inhibidores del citocromo 3A4 y de la glicoproteína P debe ternerse precaución, ya que la dosis de rivaroxabán puede verse incrementada. La absorción intestinal de rivaroxabán no se halla afectada por cambios en el ph gástrico; así pues, los fármacos antiácidos o los inhibidores H2 no afectan a la absorción intestinal de rivaroxabán. Tampoco se han detectado cambios en la absorción del rivaroxabán producidos por la ingesta de alimentos.

11 Apixaban Apixabán es una pequeña molécula no peptídica, derivada del razaxabán, que inhibe de forma directa el centro activo del FXa. Apixabán es un inhibidor muy potente, selectivo y reversible del FXa (Ki = 0.08 nm), tanto en la forma libre como el unido a las mallas de fibrina y el unido al complejo protrombinasa. Este producto es activo por vía oral, se absorbe en el tracto gastrointestinal. Tiene una biodisponibilidad superior al 50%, su máxima absorción se produce alrededor de las 3 horas y su vida media es de entre 9 y 14 horas.

12 Apixaban Apixabán prolonga el INR y el tiempo parcial de tromboplastina activada según la concentración plasmática; no obstante, su efecto sobre estos tests es el mínimo a concentraciones terapéuticas. Se puede monitorizar con tests que miden la inhibición del FXa y con el tiempo de protrombina diluido.

13 Edoxaban Es otro fármaco inhibidor directo del FXa.

14 Dabigatran Dabigatrán etexilato es un inhibidor directo y reversible de la trombina que se presenta en forma de profármaco activo por vía oral, que en el tracto gastrointestinal y por acción de diferentes esterasas se transforma en su forma activa, el dabigatrán. Como hemos indicado, la bioconversión del dabigatrán etexilato en dabigatrán activo tiene lugar en el tracto gastrointestinal: el producto entra en la vena porta en una combinación del profármaco y fármaco activo, y en el hígado la bioconversión en fármaco activo se completa y aproximadamente un 20% del producto se conjuga y se elimina por vía biliar. El sistema del P450 no interviene en el metabolismo del dabigatrán etexilato, con lo que el riesgo de interacción entre fámacos es baja.

15 Dabigatran Después de ser administrado por vía oral, dabigatrán etexilato tiene una biodisponibilidad del 6.5%. Es un inhibidor directo y competitivo de la trombina libre y la trombina unida a la fibrina del coágulo. Su acción sobre la trombina es selectiva y superior a la de los inhibidores de serinproteasas (serpinas) fisiológicas. Bajo el punto de vista farmacocinéntico, después de su admininistración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente, de modo que se alcanza una concentración máxima a las 2-4 horas de su administración.

16 Comparación de las características de los nuevos anticoagulantes orales Ribaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Clase Inhibidor Xa Inhibidor Xa Inhibidor Xa Inhibidor IIa Proteinas (%) > BD (%) >60 6 Tmax (h) T ½ Excrección renal (%) Dializable Improbable Improbable Improbable Si CYP 30% 15% CYP3A4 >4% CYP3A4 No Transporte gp Si Si Si Si

17 Paso de AVK a NACOs Para un correcto cambio de AVK a NACOS: Efectuar INR INR 2 suspender AVK e iniciar NACO INR 2-3: Suspender AVK y esperar 24-48h para inicio de NACO INR>3 Suspender AVK y hacer nuevo INR a las 24-48h. Inicio de NACO cuando INR<2

18 ECC de NACOs en FA Estudio Fármaco End-point N Diseño Resultado RE-LY Dabigatran vs warfarina ACV/emb olismo sistémico (ES) ECA, no inferioridad, doble ciego para dabigatran, abierto para Mejor Dabigatran warfarina ROCKET -AF Rivaroxaban vs warfarina ACV/ES ECA, no inferioridad, doble ciego Mejor rivaroxaban ARISTOT LE Apixaban vs warfarina ACV/ES ECA, no inferioridad, doble ciego Mejor apixaban

19 ECC de NACOs en FA Así, actualmente no existen estudios que comparen directamente los NACOS entre sí y existen diferencias metodológicas entre los estudios que los comparan con warfarina (enmascaramiento, edad, riesgo basal de la población, calidad del control del INR, etc). Dabigatrán, rivaroxabán y apixabán presentan un perfil beneficio/riesgo favorable para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboembólicas. Todos ellos son alternativas terapéuticas equivalentes en esta indicación.

20 Características NACOs en FA Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Posología 20mg OD 150mg BID 5mg BID Ajuste de dosis 15mg OD en: IR moderada o grave 110mg BID en: >80 años, IR moderada y/o edad cuando el riesgo hemorrágico es alto Tratamiento con verapamilo 2,5mg BID en: Pacientes con 2 de los siguientes criterios: >80, <60kg y/o Cr>1,5 IR grave Contraindicaciones Child B o C Embarazo, lactancia Child B o C Embarazo, lactancia Hepatopatía grave Precauciones especiales IR o IH grave Evaluación función renal

21 NACOs en Trombosis venosa profunda (TVP) La Trombosis venosa profunda (TVP) es un problema de permanente actualidad, a causa de su frecuencia, gravedad, secuelas e implicaciones socieconómicas. La evolución del tratamiento de la TVP ha sido paralela al desarrollo de los anticoagulantes. Clásicamente su tratamiento ha consistido en heparinas de bajo peso molecular en la fase aguda y posteriormente un antagonista de la vitamina k (AVK) (acenocumarol o warfarina) para la prevención de recurrencias.

22 EECC de los NACOs en TVP Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Estudio RE-COVER EINSTEIN- DVT AMPLIFY HOKUSAI Diseño Doble ciego Abierto Doble ciego Doble ciego No inferioridad No inferioridad No inferioridad No inferioridad N HNF/HBP Inicial Obligatorio >5d Opcional (max 36h) Opcional (max 36h) Obligatorio (6-12d) Dosis 150mg BID 15mg BID 21 dias 20mg OD 10mg BID 7 dias 5mg BID 80mg OD Duración (meses) 6 3,6, Estado Finalizado Finalizado Finalizado Finalizado

23 EECC de los NACOs en TVP Los NACOs en general están llamados a sustituir a las AVK, e incluso a las HBPM, en el tratamiento de las TVP. Los estudios publicados hasta el momento con NACOs generan buenas expectativas en el tratamiento de la TVP. El primer ensayo fue RE-COVER, que mostró que el fármaco ensayado (dabigatran) es una alternativa efectiva y segura a la warfarina, con la ventaja de no precisar controles periódicos de laboratorio. El segundo ensayo realizado con ribaroxaban (EINSTEIN-DTV/EXT), si bien no es comparable con el anterior, al ser diferentes tanto en objetivos como en diversos aspectos metodológicos, también ha mostrado efectividad y seguridad.

24 EECC de los NACOs en TVP Todavía quedan aspectos prácticos por resolver, no se dispone de información sobre la eficacia y seguridad en pacientes habitualmente excluidos de los ensayos, como son los afectos de insuficiencia renal, de insuficiencia hepática o las embarazadas. Otro aspecto fundamental será como abordar el seguimiento de los pacientes tratados para evitar problemas de adhesión o errores en la toma de estos fármacos, puesto que la no necesidad de monitorización deja obsoleta la actual estructura de control del tratamiento anticoagulante. Será importante confirmar para estas moléculas la inexistencia de efectos secundarios graves inesperados. Es crucial señalar que el coste de estos fármacos es superior a las HBPM y muy superior a las AVK. Probablemente ello cambie con el tiempo cuando se amortice la inversión realizada en investigación, y cuando se publiquen estudios farmacoeconómicos.

25 Características de los NACOS en esta indicación El único NACO actualmente con indicación en TVP y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos en el Rivaroxaban (15 mg/12h 3 semanas, luego 20 mg/24h, 15 mg/24h si insuficiencia renal moderada y riesgo de sangrado superior al de recurrencia).

26 Atención farmacéutica en el paciente con NACOs Antes de iniciar el tratamiento, se deberán valorar el riesgo tromboembólico y hemorrágico en cada paciente. Una puntuación de 3 ó mas en la escala HAS-BLED indica alto riesgo.

27 HAS-BLED Item Puntuación H HTA no controlada 1 A IR o IH 1 ó 2 S Hª previa de ICTUS 1 B Hª de sangrado 1 L INR inestable 1 E >65 años 1 D Fármacos que alteren la hemostasia 1 ó 2

28 Atención farmacéutica en el paciente con NACOs Es importante evaluar la adherencia del paciente al tratamiento, dado que la falta de cumplimiento podría comprometer la eficacia del tratamiento. Es improbable que un paciente no adherente con otras medicaciones lo sea con los NACO.

29 Atención farmacéutica en el inicio de tratamiento Evaluación del cumplimiento/ Adherencia al tratamiento Hª Farmacoterapeútica que incluya al menos los siguientes datos: Edad Sexo Peso (IMC) Patología Aclaramiento de Cr Medicación concomitante Alergias Hábitos de vida: tabaco, alcohol, ejercicio, profesión, dieta, etc.

30 Atención farmacéutica en el inicio de tratamiento Inicio con dabigatran: Evaluación de la función renal en todos los pacientes. Tener en cuenta que las cápsulas de dabigatran deben estar siempre en su envase original ya que la humedad puede afectar a su actividad.

31 Seguimiento farmacoterapéutico Inicio con cualquier NACO Durante el tratamiento evaluar la función renal al menos una vez al año. Se recomienda un seguimiento estrecho, vigilando especialmente: Cambio asistencial: ingreso, alta, centros sociosanitarios, etc. Aparición de sangrado Interacciones farmacológicas Falta de adherencia Peso

32 Complicaciones hemorrágicas Rivaroxaban Dabigatran Apixaban No antídoto Discontinuar tratamiento Carbón activo Forzar diuresis Carbón activo Si el sangrado amenaza la vida del paciente se puede considerar el uso de complejo protrombínico o factor VII activado Dializable

33 Pasos a seguir ante una complicación hemorrágica: Evaluación de la gravedad y localización de la hemorragia. Discontinuación del anticoagulante. Tratamiento de soporte: carbón activado (disminución de la absorción del NACO en las primeras 6 horas tras su administración oral); control hemodinámico (repleción de volumen, transfusión, ionotrópicos); localización de la hemorragia y corrección quirúrgica/endoscópica si procede. Hemodiálisis / hemoperfusión: sólo válida para dabigatrán. Administración de procoagulantes: sólo en casos de amenaza para la vida, ya que pueden asociarse a trombosis. Dabigatrán: concentrados del complejo de protrombina activado (p. ej. FEIBA), Factor VIIa recombinante o concentrados de los factores de la coagulación II, IX y X. Rivaroxabán y apixabán: Factor VIIa recombinante.

34 Actuación en caso de cirugía/ anestesia El efecto de los NACOs es de más corta duración que el de los dicumarínicos y aparece a partir de las 2 horas de su administración oral. Se puede establecer un período de tiempo de seguridad previo a la intervención, teniendo en cuenta la función renal del paciente y el tipo de cirugía: mayor, menor, laparoscópica, etc. Solo en caso de hemorragia significativa con riesgo vital se considerará el uso de complejo de protrombina activado o el factor VIIa, ya que su uso no está exento de riesgo trombótico.

35 Actuación en caso de cirugía/ anestesia En cirugía de urgencia sólo podrá utilizarse anestesia epidural o espinal cuando exista un alto grado de certeza de ausencia de actividad anticoagulante. En los casos de cirugía programada se deberá tener en cuenta la función renal del paciente para evaluar el tiempo que se debe esperar desde la última dosis.

36 Tiempo de espera desde última dosis Aclaramiento Rivaroxaban Dabigatran Apixaban >30 Riesgo bajo: 24 horas Riesgo alto: 2 días <30 Riesgo bajo: 2 días Riesgo alto: 4 días Riesgo bajo: >24h Riesgo alto: >48h Desconocido Riesgo bajo: 2-4 días Riesgo alto: >5 días Riesgo bajo: 24h a 2 días Riesgo alto: 2-4 días

37 AF en paciente con ACOS en la situación de peri-cirugía La reintrodución del NACO se hará lo más pronto posible una vez que no haya riesgo de hemorragia. Se debe de evaluar tanto el riesgo hemorrágico como la función renal antes de la intervención con el objetivo de ver los tiempos de discontinuación. Anotar en la historia farmacoterapéutica la hora exacta de la última dosis de NACO. En cirugía urgente se recomienda esperar al menos 12h desde la última toma. Sólo en caso de hemorragia con riesgo vital se deben utilizar los factores protrombinicos/ factor VII. En caso de haya drenajes se deberá espera siempre a que no haya hemorragia activa.

38 Bibliografía Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: Pradaxa Ficha Técnica. Disponible en: (CIMA) CHMP assessment report. Pradaxa procedure No. EMEA/H/C/000829/X/13/G. Doc. Ref.: EMA/CHMP/203468/2011. London, 23 August Disponible en: _Variation/human/000829/WC pdf Xarelto Ficha Técnica. Disponible en: (CIMA) Osakidetza. Dabigatrán (Pradaxa) en el tratamiento de la fibrilación auricular no valvular. INFAC. Vol. 20(1) Disponible en: ckpubl02/eu/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/infac_vol_20_n_1.pdf Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA). Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus y la embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular. Septiembre 2012.Disponible en: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA).Guía para la elección de tratamiento anticoagulante oral en la prevención de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular no valvular. Octubre Disponible en:

39 Bibliografía Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Dabigatrán (Pradaxa ) y riesgo de hemorragia: nuevas recomendaciones de vigilancia de la función renal. Octubre Disponible en: UsoHumano/seguridad/2011/docs/NI-MUH_ pdf Guía SEHH-SETH para el manejo de los nuevos anticoagulantes orales. Diciembre Disponible en: Lozano Sánchez F.S. Nuevos anticoagulantes orales en el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Angiología. 2012;64(5): Mateo J. Nuevos anticoagulantes orales y su papel en la práctica clínica. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13 : Vol. 13. Núm.Supl.C.