POSOLOGÍA PEDIÁTRICA SUGERIDA

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1 Capítulo 225 Fundamentos de terapéutica antifúngica & e225-1 POLIENOS Anfotericina B La anfotericina B desoxicolato es el prototipo de la clase más antigua de antifúngicos, los macrólidos poliénicos. Este fármaco fue en su momento el tratamiento de elección para las infecciones fúngicas invasivas, así como el estándar con el que se comparaban todos los antifúngicos más nuevos. La anfotericina B recibe su nombre por sus propiedades anfotéricas, ya que forma sales solubles en entornos tanto ácidos como básicos. Sin embargo, debido a su insolubilidad en agua, la anfotericina B para uso clínico es en realidad el fármaco mezclado con el detergente desoxicolato. La anfotericina B se une al ergosterol, el principal esterol presente en las membranas citoplásmicas fúngicas, y actúa al crear canales transmembrana. La actividad fungicida se debe a la lesión de la barrera que supone la membrana y la posterior muerte celular por la salida de nutrientes esenciales de la célula fúngica. La anfotericina B se libera de su transportador y se distribuye con gran eficacia con lipoproteínas, tras lo que se capta de forma preferente por los órganos del sistema reticuloendotelial. Después de una semivida de distribución inicial de h, se produce una liberación muy lenta y una semivida de eliminación terminal posterior de hasta 15 días. Además de la anfotericina B desoxicolato convencional, se han desarrollado 3 formulaciones asociadas a lípidos básicamente diferentes que ofrecen la ventaja de un aumento de la posología diaria del fármaco original, un mejor transporte a los órganos reticuloendoteliales primarios (pulmones, hígado, bazo) y una menor toxicidad. La anfotericina B en complejo lipídico (ABCL) es una estructura en forma de lazo estrechamente empaquetada de una membrana bicapa, la anfotericina B en dispersión coloidal (ABDC) consta de estructuras disciformes de colesteril sulfato formando complejos con anfotericina B y la anfotericina B liposómica (anfotericina B-L) consta de vesículas pequeñas de tamaño uniforme de una bicapa lipídica de anfotericina B. Las formulaciones lipídicas de anfotericia B suelen tener un inicio de acción más lento, debido supuestamente a que se requiere la disociación de la anfotericina B libre respecto del vehículo lipídico. La capacidad de administrar con seguridad dosis diarias mayores de los fármacos originales mejora su eficacia, de modo que son mejores en comparación con la anfotericina B desoxicolato y tienen menos toxicidad. Las formulaciones lipídicas tienen el beneficio añadido de lograr mayores concentraciones tisulares en comparación con la anfotericina B convencional, sobre todo en el hígado, pulmones y bazo. Sin embargo, no está del todo claro si estas concentraciones tisulares mayores están verdaderamente disponibles en los microfocos de infección. La tolerancia de la anfotericina B desoxicolato se ve limitada por sus toxicidades aguda y crónica. Además de interactuar con el ergosterol fúngico, el fármaco también interacciona con el colesterol de las membranas celulares humanas, lo que probablemente explique su toxicidad. Hasta el 80% de los pacientes que reciben anfotericina B desarrollan toxicidad relacionada con la infusión o nefrotoxicidad, sobre todo cuando se usan a la vez fármacos nefrotóxicos como aminoglucósidos, vancomicina, ciclosporina o tacrolimus. La función renal suele normalizarse al interrumpir la anfotericina B, aunque la insuficiencia renal permanente es habitual tras dosis más amplias. La nefrotoxicidad por anfotericina B suele ser menos grave en lactantes y niños que en adultos, debido probablemente al aclaramiento más rápido del fármaco en los niños. Las formulaciones lipídicas parecen estabilizar la anfotericina B en un estado autoasociado, de modo que no está disponible para interactuar con el colesterol de las membranas celulares humanas. No existe una dosis total recomendada de anfotericina B y la clave del éxito consiste en administrar dosis altas en la fase inicial del tratamiento y reducir la posología si aparece toxicidad. No hay datos ni existen opiniones de consenso entre los expertos que indiquen una mayor eficacia de ninguna de las formulaciones lipídicas nuevas de anfotericina B respecto a la anfotericina B desoxicolato convencional. Una excepción es que la anfotericina B-L ha demostrado causar menos efectos adversos relacionados con la infusión que las otras formulaciones lipídicas o que la anfotericina B convencional. ANÁLOGOS PIRIMIDÍNICOS 5-fluorocitosina La 5-fluorocitosina es un análogo fluorado de la citosina y su actividad antifúngica se debe a la conversión rápida en 5-fluorouracilo (5-FU) en el interior de las células fúngicas susceptibles. Parece que se desarrolla una resistencia antifúngica clínica y microbiológica rápida a la monoterapia con 5-FC, por lo que los clínicos la han reservado para estrategias combinadas con el fin de aumentar la acción de otros antifúngicos más potentes. Se cree que la acción fungistática del 5-FC aumenta la actividad antifúngica de la anfotericina B, sobre todo en localizaciones anatómicas donde la penetración de esta última suele ser subóptima, como el líquido cefalorraquídeo (LCR), válvulas cardíacas y cuerpo vítreo. El 5-FC penetra bien en la mayoría de las localizaciones corporales debido a que es una molécula pequeña e hidrosoluble que no se une a proteínas plasmáticas en gran proporción. Una explicación de la sinergia detectada con la combinación de anfotericina B más 5-FC es que los efectos permeabilizantes de la membrana de las bajas concentraciones de anfotericina B Tabla POSOLOGÍA SUGERIDA DE FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS EN NIÑOS Y RECIÉN NACIDOS FÁRMACO FORMULACIONES POSOLOGÍA PEDIÁTRICA SUGERIDA COMENTARIOS Anfotericina B desoxicolato i.v. 1 mg/kg/día Por lo general, menos toxicidad en niños que en adultos Formulaciones lipídicas de anfotericina B i.v. 5 mg/kg/día Por lo general, todas las formulaciones lipídicas tienen la misma posología; no existe una indicación clara para usar una formulación respecto a las demás en cuanto a su eficacia clínica Fluconazol i.v., v.o. 12 mg/kg/día La dosis de carga se deduce a partir de simulaciones farmacocinéticas, pero no está lo bastante estudiada Itraconazol i.v., v.o. 2,5 mg/kg/dosis dos veces Dividir la posología en dos tomas diarias en los niños Voriconazol i.v., v.o. 7 mg/kg/dosis dos veces La farmacocinética lineal en los niños requiere dosis más elevadas que en los adultos Posaconazol v.o mg/kg/día divididos en tres dosis La posología no está clara en los niños en la actualidad En los adultos la dosis máxima es de 800 mg/día y lo ideal es dividirla en 2-3 tomas Micafungina i.v mg/kg/día Dosis máximas en recién nacidos (10-12 mg/kg/día) y menores en niños; en mayores de 8 años, usar posología de adultos Anidulafungina i.v. 1,5 mg/kg/día Dosis de carga de 3 mg/kg/día; no está estudiada en lactantes pequeños Caspofungina i.v. 50 mg/m 2 /día Carga con 70 mg/m 2 /día, después 50 mg/m 2 /día como dosis de mantenimiento; poco estudiada en lactantes pequeños

2 e225-2 & Parte XVII Enfermedades infecciosas facilitan la penetración del 5-FC en el interior celular. El 5-FC sólo está disponible como formulación oral en EE.UU. y la posología correcta es de 150 mg/kg/día en 4 dosis divididas. El 5-FC puede agravar la mielosupresión en los pacientes con neutropenia y pueden desarrollarse niveles tóxicos cuando se combina con anfotericina B debido a la toxicidad de esta última y a la reducción del aclaramiento renal que produce el 5-FC. En los pacientes de alto riesgo se requiere monitorizar de forma sistemática la concentración de 5-FC, porque las concentraciones séricas 100 mg/ml (2 h tras la dosis) se asocian con aplasia de la médula ósea. Pueden aparecer azoemia, acidosis tubular, leucopenia, trombocitopenia y otros efectos tóxicos en alrededor del 50% de los pacientes en las primeras 2 semanas de tratamiento. Casi todos los estudios clínicos sobre el 5-FC corresponden a protocolos antifúngicos combinados para la meningitis criptocócica, debido a que su uso en monoterapia tiene una actividad antifúngica bastante débil por causas intrínsecas. El uso de 5-FC en recién nacidos prematuros se desaconseja. Un estudio que evaluó los factores de riesgo y la mortalidad de la candidiasis neonatal en lactantes muy prematuros mostró que los lactantes con meningitis candidiásica que recibieron anfotericina B en combinaciones con 5-FC requerían más tiempo para lograr la esterilización del LCR en comparación con los que recibieron anfotericina B en monoterapia. AZOLES Los antifúngicos azólicos inhiben el citocromo P450 14DM fúngico (denominado también lanosterol 14a-desmetilasa), que cataliza un paso final de la biosíntesis del ergosterol de la membrana celular fúngica. De los triazoles de primera generación más antiguos, el itraconazol es activo contra Aspergillus, pero el fluconazol no. Los triazoles de segunda generación (voriconazol y posaconazol) son modificaciones de los triazoles previos, con un espectro ampliado de acción antifúngica, que engloba actividad contra mohos, y suelen tener una mayor actividad antifúngica in vitro. Fluconazol El fluconazol es fungistático y esta actividad no se ve influida por la concentración una vez que se supera la concentración fungistática máxima (independiente de concentración), a diferencia de la actividad fungicida dependiente de concentración de la anfotericina B. Se dispone de fluconazol en forma oral o intravenosa y la administración oral tiene una biodisponibilidad de alrededor del 90% respecto a la intravenosa. El fluconazol pasa a los tejidos y líquidos muy rápido, debido probablemente a su lipofilia relativamente baja y a que se une a las proteínas plasmáticas en un grado limitado. Sus concentraciones son veces mayores en la orina que en la sangre, lo que lo convierte en un fármaco ideal para tratar las infecciones fúngicas del tracto urinario. Las concentraciones en el LCR y el humor vítreo son de alrededor del 80% de las detectadas simultáneamente en la sangre. Está claro que la conversión simple de la dosis correspondiente a adultos de fluconazol basándose en el peso es inadecuada para los pacientes pediátricos. El aclaramiento del fluconazol suele ser más rápido en los niños que en los adultos, con una semivida plasmática media de unas 20 horas en niños y de alrededor de 30 horas en pacientes adultos. Por tanto, para lograr una exposición comparable en pacientes pediátricos, básicamente hay que duplicar la posología diaria de fluconazol. La posología pediátrica correcta del fármaco debería ser proporcionalmente mayor que en los adultos, por lo general de 12 mg/kg/día. En los recién nacidos, el volumen de distribución es mucho mayor y más variable que en los lactantes y los niños, por lo que se requiere duplicar la posología en pacientes neonatales para lograr unas concentraciones plasmáticas comparables. Se cree que este mayor volumen de distribución se debe a la mayor cantidad de agua corporal que existe en el volumen corporal total de los recién nacidos. Un estudio farmacocinético realizado en lactantes prematuros sugiere que se requieren dosis de mantenimiento de fluconazol de 12 mg/kg/día para lograr exposiciones similares a las de los niños mayores y adultos. Además, una dosis de carga de 25 mg/kg lograría unas concentraciones de estado estacionario antes que el esquema posológico tradicional. Los efectos secundarios del fluconazol son infrecuentes, pero suelen consistir en molestias digestivas (vómitos, diarrea, náuseas) y exantema cutáneo. El fluconazol desempeña un papel destacado en el tratamiento de la candidiasis invasiva. Las directrices más recientes sugieren el uso del fluconazol fungistático en pacientes que tienen candidiasis invasiva, pero que no están en estado crítico ni tienen neutropenia. Aunque la mayoría de las cepas de Candida albicans mantienen la sensibilidad al fluconazol, para algunas especies de Candida no es el fármaco ideal: C. krusei suele ser resistente y C. glabrata lo es a menudo. Cuando se trata la infección causada por estas especies de Candida, es fundamental emplear una equinocandina o anfotericina B en lugar de fluconazol. No se ha confirmado el papel del tratamiento antifúngico combinado con fluconazol y otro antifúngico contra la candidiasis invasiva. La profilaxis con fluconazol para prevenir la candidiasis neonatal sigue siendo un tema controvertido. En un ensayo clínico aleatorizado con doble enmascaramiento realizado a lo largo de un período de 30 meses con 100 lactantes que pesaban menos de g al nacer, los que recibieron fluconazol durante 6 semanas tuvieron menor colonización fúngica (22% frente al 60%) y desarrollaron menos casos de infección fúngica invasiva (0% frente a 20%) en comparación con el placebo. Otros estudios han obtenido unos resultados alentadores parecidos y han demostrado que el uso de profilaxis con fluconazol durante 4-6 semanas en lactantes de alto riesgo no incrementa la incidencia de colonización fúngica ni las infecciones causadas por especies de Candida resistentes al fluconazol de forma nativa. No se aconseja la aplicación universal de esta estrategia en todas las unidades neonatales, porque la tasa de infecciones por Candida es muy variable entre los centros y los datos de seguimiento del desarrollo neurológico en estos lactantes son insuficientes para justificar la profilaxis. Itraconazol En comparación con el fluconazol, el itraconazol aporta el beneficio de ser activo contra el género Aspergillus, pero tiene varias limitaciones prácticas, como una absorción oral errática en pacientes de alto riesgo, además de unas interacciones farmacológicas significativas. Estas preocupaciones farmacocinéticas se han resuelto con una formulación intravenosa y con una solución oral de mejor absorción para sustituir a las cápsulas que se utilizaban antes. El itraconazol tiene un volumen de distribución elevado y se acumula en los tejidos. Además, es probable que los niveles unidos a los tejidos tengan más relevancia clínica para el tratamiento de la infección que la concentración sérica. La disolución y la absorción del itraconazol se ve afectada por el ph gástrico. Los pacientes con aclorhidria o que toman antagonistas de los receptores H 2 podrían tener una menor absorción, mientras que la coadministración de la cápsula con bebidas ácidas, como las colas o el zumo de arándanos puede aumentar la absorción. La administración con los alimentos aumenta de forma significativa la absorción de la formulación en cápsulas, pero la nueva suspensión oral con una base de ciclodextrina se absorbe mejor con el estómago vacío. Los efectos secundarios son relativamente escasos y pueden consistir en náuseas y vómitos (10%), elevación de las transaminasas (5%) y edema periférico. Se han notificado casos en adultos de desarrollo de miocardiopatía. El itraconazol también se asocia a interacciones farmacológicas significativas y el uso previo o simultáneo de rifampicina, difenilhidantoína, carbamazepina y fenobarbital debería evitarse. El itraconazol está indicado para el tratamiento de infecciones menos graves por micosis endémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis), así como para la profilaxis contra las infecciones fúngicas invasivas en pacientes de alto riesgo. La plétora de interacciones farmacológicas convierte al itraconazol en un problema en los pacientes complejos que reciben otras medicaciones, y se recomienda monitorizar la concentración sérica del fármaco para confirmar que su posología es adecuada. El itraconazol ya no se recomienda para el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva.

3 Capítulo 225 Fundamentos de terapéutica antifúngica & e225-3 Voriconazol El voriconazol es un triazol de 2. a generación y un derivado sintético del fluconazol. Su espectro de actividad y su biodisponibilidad suelen ser iguales que los del itraconazol. Hay que destacar que es fungicida contra Aspergillus y fungistático contra Candida. Se metaboliza ampliamente en el hígado y tiene una biodisponibilidad oral cercana al 90%. Las enzimas del citocromo P-450 2C19 (CYP2C19) parecen desempeñar un papel destacado en el metabolismo del voriconazol y los polimorfismos de CYP2C19 se asocian con un metabolismo lento del fármaco. Hasta el 20% de los asiáticos no indios tienen una actividad baja de CYP2C19 y desarrollan niveles de voriconazol hasta 4 veces mayores que los de las personas homocigotas, lo que puede causar más toxicidad. El voriconazol está disponible como comprimido y suspensión orales, así como en solución intravenosa. En los adultos, el voriconazol presenta una farmacocinética no lineal, tiene una semivida variable de alrededor de 6 horas, con una amplia variabilidad entre los pacientes respecto a su concentración sanguínea, y logra una buena penetración en el LCR. A diferencia de lo que sucede en adultos, la eliminación del voriconazol en los niños es lineal. Un estudio farmacocinético multicéntrico y poblacional sobre seguridad que analizó la posología del voriconazol intravenoso en pacientes pediátricos inmunodeprimidos demostró que el peso corporal influía más que la edad a la hora de explicar la variabilidad de la farmacocinética del voriconazol, que debe administrarse en dosis mayores en los pacientes pediátricos que en los adultos. La carga en los adultos se realiza con 6 mg/kg/dosis, tras lo que se pasa a una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg/dosis, pero los niños deberían empezar y continuar con 7 mg/kg/dosis (v. tabla 225-1). Es fundamental comprender esta necesidad de una dosis mayor al tratar a los niños, que se debe a una farmacocinética básicamente distinta del fármaco en los pacientes pediátricos. El análisis de los niveles séricos de voriconazol es un tema controvertido en la actualidad, porque no está claro cómo interpretar mejor los resultados. Por lo general, se prefiere lograr una concentración mínima mayor que la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo infectante, pero los niveles mucho mayores de voriconazol se han asociado a toxicidad. Los principales efectos secundarios del voriconazol consisten en alteraciones visuales reversibles y dependientes de la dosis (aumento del brillo, visión borrosa) en hasta un 33% de los pacientes, elevación de las transaminasas hepáticas al aumentar la posología y reacciones cutáneas ocasionales cuya causa probable es la fotosensibilización. El ensayo clínico prospectivo más extenso sobre el voriconazol como tratamiento primario para la aspergilosis invasiva comparó un tratamiento inicial aleatorizado con el fármaco respecto a la anfotericina B y demostró una respuesta y supervivencia mejores con el voriconazol. En la actualidad, este fármaco se recomienda en las directrices como tratamiento primario de elección contra la aspergilosis invasiva. El voriconazol también está indicado para el tratamiento de la candidiasis, pero su naturaleza fungistática hace que a menudo sea subóptimo para tratar a los pacientes en estado crítico o con neutropenia, en los que los antifúngicos de elección son las equinocandinas. Posaconazol El posaconazol es un triazol de 2. a generación que es un derivado del itraconazol y está disponible sólo como suspensión oral. El espectro antimicrobiano del posaconazol es similar al del voriconazol; sin embargo, el primero es activo frente a Zygomycetes y el voriconazol no tiene actividad contra las infecciones por este moho concreto. Cuando se administra con una dieta sin grasa o rica en grasa, la exposición al posaconazol y su concentración máxima son 3-4 veces mayores que cuando se administra en ayunas, lo que subraya la relevancia de la dieta para aumentar los niveles séricos del fármaco. La exposición al posaconazol se maximiza con bebidas ácidas, la administración en dosis divididas y la ausencia de inhibidores de la bomba de protones. El posaconazol provoca reacciones hepáticas transitorias, como elevaciones leves o moderadas de las transaminasas hepáticas, de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina total. La posología pediátrica correcta del posaconazol no se conoce, porque los estudios iniciales aún están en marcha. En pacientes adultos, las dosis superiores a 800 mg/día no provocan un aumento de la concentración sérica y la división de la dosis diaria en 3-4 dosis/ día produce unos niveles séricos mayores que una pauta en 1-2 veces. En un ensayo clínico internacional, aleatorizado y con enmascaramiento simple de posaconazol frente a fluconazol o itraconazol en pacientes neutropénicos sometidos a quimioterapia para la leucemia mieloide aguda o los síndromes mielodisplásicos, el posaconazol fue mejor a la hora de prevenir las infecciones fúngicas invasivas. El número de pacientes que tuvieron aspergilosis invasivas fue menor en el grupo de posaconazol y la supervivencia fue mucho mayor en los que recibieron el fármaco, en comparación con fluconazol o itraconazol. Otro ensayo clínico aleatorizado multicéntrico internacional, con doble enmascaramiento, realizado con pacientes sometidos a trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas y enfermedad de injerto contra el huésped demostró que el posaconazol no era inferior que el fluconazol a la hora de prevenir las infecciones fúngicas invasivas. El posaconazol está aprobado para la profilaxis contra las infecciones fúngicas invasivas, pero ha mostrado una gran eficacia en la experiencia clínica frente a las infecciones recalcitrantes por mohos. En pacientes con enfermedad granulomatosa crónica e infección fúngica invasiva demostrada y refractaria al tratamiento estándar, el posaconazol ha demostrado tolerarse bien y ser bastante eficaz. Este fármaco podría ser muy útil en esta población de pacientes, en la que se requiere un tratamiento a largo plazo con un agente oral. EQUINOCANDINAS Las equinocandinas son una clase de antifúngicos totalmente nueva que interfiere con la biosíntesis de la pared celular mediante la inhibición no competitiva de la 1,3-b-D-glucano sintasa, una enzima presente en los hongos, pero ausente en las células de mamíferos. El 1,3-b-glucano es un polisacárido esencial de la pared celular y proporciona integridad estructural a la pared celular fúngica. Las equinocandinas suelen ser fungicidas in vitro contra el género Candida, aunque no tan rápido como la anfotericina B, y son fungistáticas contra Aspergillus. La clase de estos agentes no se metaboliza a través del sistema enzimático CYP, lo que reduce algunas de las interacciones farmacológicas y efectos secundarios observados con la clase de los azoles. Las equinocandinas parecen tener un efecto antifúngico fungicida prolongado y dependiente de la dosis sobre C. albicans, en comparación con el fluconazol, que es fungistático. Hay tres compuestos de esta clase (caspofungina, micafungina y anidulafungina) que están aprobados por la FDA para su uso. Debido al gran tamaño de las moléculas, las equinocandinas sólo están disponibles en formulación intravenosa. Dado que el 1,3-b-glucano es un objetivo selectivo presente sólo en las paredes celulares fúngicas y no en las células de los mamíferos, esto elimina gran parte de la toxicidad basada en el mecanismo del fármaco para las equinocandinas, y parece no haber una mielotoxicidad o nefrotoxicidad aparente con estos agentes. Caspofungina En la actualidad, no se conoce cuál es la máxima dosis tolerada ni la máxima duración del tratamiento determinada por la toxicidad para la caspofungina. Lo habitual es comenzar con una dosis de carga seguida de una dosis diaria de mantenimiento menor (70 mg seguidos de 50 mg/día en pacientes adultos). Gran parte de la acumulación de la dosis se logra en la 1. a semana de administración y la insuficiencia renal tiene poco efecto sobre la farmacocinética de la caspofungina. Este fármaco se ha evaluado con el doble de la dosis recomendada (100 mg/día en adultos), sin observar efectos adversos, y no está claro si una dosis superior de este fármaco relativamente seguro aumenta su eficacia clínica. La farmacocinética es ligeramente distinta en los niños, de modo que los niveles de caspofungina son menores en los niños pequeños y su semivida es más corta. Un estudio ha evaluado la

4 e225-4 & Parte XVII Enfermedades infecciosas farmacocinética de la caspofungina en los niños con neutropenia y ha demostrado que en los pacientes que recibían 50 mg/m 2 /día (máximo 70 mg/día), los niveles eran similares a los de los adultos que recibían 50 mg/día y se mantenían constantes entre los distintos rangos de edad. En este estudio, la posología basada en el peso (1 mg/kg/día) era subóptima cuando se comparaba con pautas basadas en la superficie corporal, por lo que la posología adecuada de la caspofungina sería de una dosis de carga de 70 mg/m 2 /día, seguida por una dosis diaria de mantenimiento de 50 mg/m 2 /día. La caspofungina se ha aprobado para la aspergilosis refractaria o para la intolerancia a otros tratamientos y para la candidemia, así como para otras localizaciones de infecciones invasivas por Candida. En el estudio clínico central, los pacientes con aspergilosis invasiva aguda recibieron un tratamiento «de rescate» después del fracaso del tratamiento primario, y quienes recibieron el fármaco tuvieron una respuesta favorable del 41% con caspofungina. En un ensayo clínico multicéntrico realizado con pacientes que tenían candidiasis invasiva, el 73% de los pacientes que recibieron caspofungina tuvieron una respuesta favorable al final del tratamiento, en comparación con el 62% en el grupo de anfotericina B. Hay que destacar que el tratamiento con caspofungina obtuvo los mismos resultados favorables que el de anfotericina B para todas las principales especies de Candida, pero otros estudios han mostrado que algunas infecciones por C. parapsilosis no se resuelven con tanta eficacia con una equinocandina. Las recomendaciones actuales de las directrices establecen que la infección por C. parapsilosis debería tratarse al principio con fluconazol o anfotericina B. La caspofungina también se ha evaluado frente a la L-anfotericina B en el tratamiento empírico de los pacientes con fiebre persistente y neutropenia, y no ha sido inferior que la anfotericina B liposómica en más de pacientes. Se ha descrito que la caspofungina en niños es segura. Su farmacocinética se ha evaluado en lactantes mayores y niños pequeños en dosis de 50 mg/m 2 /día y se ha observado que es similar a la dosis de 50 mg/día en adultos. La caspofungina se ha usado en recién nacidos fuera de sus indicaciones aprobadas como monoterapia o como tratamiento adyuvante para los casos refractarios de candidiasis diseminada. Los recién nacidos con candidiasis invasiva tienen un mayor riesgo de afectación del sistema nervioso central; no se sabe si la posología estudiada de caspofungina proporciona una exposición suficiente para penetrar en el sistema nervioso central a los niveles necesarios para curar la infección. Por tanto, la caspofungina no se recomienda como monoterapia en la candidiasis neonatal. Micafungina La farmacocinética de la micafungina se ha evaluado en niños y lactantes pequeños. Se ha observado una relación inversa entre la edad y el aclaramiento, en la que el aclaramiento sistémico medio era significativamente mayor y la semivida media significativamente más corta en pacientes de 2-8 años en comparación con los de 9-17 años. Por tanto, la posología de la micafungina en los niños depende de la edad y debe ser mayor en niños menores de 8 años. Para lograr unas exposiciones a micafungina equivalentes a las de los adultos que reciben 100, 150 y 200 mg/día, como se ha observado con perfiles de estimulación, los niños requieren dosis superiores a 3 mg/kg. Varios estudios farmacocinéticos sobre la micafungina en lactantes a término y prematuros han demostrado que el fármaco en los lactantes tiene una semivida más corta y un aclaramiento más rápido en comparación con los datos publicados en niños mayores y adultos. Estos resultados sugieren que los lactantes pequeños deberían recibir 10 mg/kg/día de micafungina si se usa para tratar la candidiasis invasiva. El perfil de seguridad de la micafungina es óptimo cuando se compara con otros fármacos antifúngicos. Varios ensayos clínicos, incluidos aquellos en los que se usó la micafungina para el tratamiento de la candidiasis localizada e invasiva, así como los de profilaxis en pacientes después de trasplante de células progenitoras, han demostrado menos efectos adversos en comparación con la anfotericina B liposómica y el fluconazol. Los efectos adversos más frecuentes que presentaron estos pacientes se relacionaron con el aparato digestivo (náuseas, diarrea). Se han descrito reacciones de hipersensibilidad con la micafungina, y las enzimas hepáticas se elevan en el 5% de los pacientes que reciben este agente. También se han identificado casos de hiperbilirrubinemia, insuficiencia renal y anemia hemolítica relacionados con el uso de micafungina en la vigilancia poscomercialización del fármaco. Un estudio multinacional no comparativo y sin enmascaramiento realizado en pacientes adultos y pediátricos con diversos trastornos (trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, neoplasias malignas hematológicas) evaluó el uso de micafungina en monoterapia y en tratamiento combinado en 225 pacientes con aspergilosis invasiva. De los pacientes que sólo recibieron micafungina, se observaron respuestas favorable en el 50% del grupo de tratamiento primario y en el 41% del grupo de tratamiento de rescate. La micafungina en posologías de 100 y 150 mg/día tampoco resultó inferior que la caspofungina en un ensayo clínico aleatorizado internacional con doble enmascaramiento realizado en adultos con candidemia o candidiasis invasiva, y se observó que era mejor que el fluconazol en la prevención de infecciones fúngicas invasivas en un estudio aleatorizado efectuado en adultos sometidos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. De los tres fármacos de la clase de las equinocandinas, la micafungina ha sido el más estudiado en los niños, incluidos varios estudios farmacocinéticos en recién nacidos. Un subestudio pediátrico que formaba parte de un ensayo clínico multinacional, aleatorizado y con doble enmascaramiento que comparó la micafungina (2 mg/kg/ día) con anfotericina B liposómica (3 mg/kg/día) como tratamiento de primera línea para la candidiasis invasiva demostró un éxito similar para ambos fármacos. Por lo general, la micafungina se toleró mejor que la anfotericina B liposómica, como lo demostró la presencia de menos efectos adversos que motivasen una interrupción del tratamiento. Anidulafungina La anidulafungina tiene la semivida más prolongada de todas las equinocandinas (alrededor de 18 horas). En un estudio realizado con 25 niños neutropénicos que recibieron anidulafungina como tratamiento empírico, 4 pacientes del grupo que recibió 0,75 mg/kg/ día presentaron efectos adversos como eritema y exantema faciales, elevación del nitrógeno ureico sanguíneo, fiebre e hipotensión. La formulación actual de la anidulafungina requiere su reconstitución con alcohol deshidratado al 20% y se están evaluando los perfiles de seguridad y farmacocinético en lactantes menores de 2 años. Un ensayo clínico aleatorizado con doble enmascaramiento en pacientes adultos sin neutropenia y con candidiasis invasiva demostró que la anidulafungina no era inferior que el fluconazol en el tratamiento de la candidiasis invasiva. En este estudio, la incidencia y tipos de efectos adversos fueron similares en ambos grupos, y la mortalidad por todas las causas combinadas fue del 31% en el grupo del fluconazol, frente al 23% en el de anidulafungina. En la actualidad, no se dispone de estudios clínicos sobre la anidulafungina en pacientes pediátricos. 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5 Capítulo 225 Fundamentos de terapéutica antifúngica & e225-5 Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al: Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis 48: , Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al: Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis, Clin Infect Dis 45: , Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, et al: Micafungin versus liposomal amphotericin B for pediatric patients with invasive candidiasis: substudy of a randomized double-blind trial, Pediatr Infect Dis J 27: , Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al: Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis, N Engl J Med 356: , Seibel NL, Schwartz C, Arrieta A, et al: Safety, tolerability, and pharmacokinetics of micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric patients, Antimicrob Agents Chemother 49: , Smith PB, Walsh TJ, Hope W, et al: Pharmacokinetics of an elevated dosage of micafungin in premature neonates, Pediatr Infect Dis J 28: , Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al: Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease, N Engl J Med 356: , Wade KC, Wu D, Kaufman DA, et al: Population pharmacokinetics of fluconazole in young infants, Antimicrob Agents Chemother 52: , Wermers RA, Cooper K, Razonable RR, et al: Fluoride excess and periostitis in transplant patients receiving long-term voriconazole therapy, CID 52: , Zaoutis TE, Jafri HS, Huang LM, et al: A prospective, multicenter study of caspofungin for the treatment of documented Candida or Aspergillus infections in pediatric patients, Pediatrics 123: , Zaoutis T, Lehrnbecher T, Groll AH, et al: Safety experience with caspofungin in pediatric patients, Pediatr Infect Dis J 28: , 2009.