Principio activo : Inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos 20 mg Excipiente, c. s. Ver apartado 6.1

Transcripción

1 1. NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD ATeGe - Fresenius 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de ATeGe-Fresenius contiene : Principio activo : Inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos 20 mg Excipiente, c. s. Ver apartado FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión.. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas - Profilaxis de rechazo agudo en pacientes con trasplante renal. - Rechazo agudo resistente a glucocorticoides en pacientes con trasplante renal Posología y forma de administración Posología Como referencia se proponen las siguientes dosis diarias : Profilaxis después del trasplante renal : En la fase post-operatoria inmediatamente siguiente al trasplante renal, se emplea

2 ATeGe-Fresenius en combinación con glucocorticoides, azatioprina, y/o ciclosporina A para reforzar la inmunosupresión ml ( = 2-3 mg ) de ATeGe-Fresenius / kg de peso corporal. Dependiendo de la condición del paciente, la dosis y la medicación simultánea, la duración requerida de la terapia estará en el rango de 5-14 días, comenzando el día del trasplante. Terapia del rechazo agudo resistente a esteroides en pacientes con trasplante renal: Para el tratamiento de la crisis aguda de rechazo si el efecto terapéutico de la metil - prednisolona no ha demostrado ser satisfactorio ml ( = 3-5 mg ) de ATeGe-Fresenius/kg de peso corporal. La duración de la terapia variará de acuerdo con la condición del órgano trasplantado y del plan terapéutico, durando un curso de tratamiento de 5-14 días, comenzando el día de la crisis de rechazo Forma de administración No deben utilizarse las soluciones turbias o con sedimentos. ATeGe-Fresenius es un concentrado hipotónico para infusión, con un ph de 3.7. Antes de infusión intravenosa, debe diluirse en ml de solución salina fisiológica, y entonces infundirse intravenosamente, en un tiempo comprendido entre 4 y 12 horas, pero nunca inferior a 4 horas. Esto representa una velocidad de infusión de 20 a 60 ml/hora en el caso de la dilución con 250 ml y de 40 a 125 ml/hora si la dilución se hizo con 500 ml. El paciente debe estar estrechamente controlado por personal médico durante los tres primeros días de tratamiento. Para la administración periférica debe elegirse un vaso grande. Se ha encontrado que, si previamente a la infusión se administran hidrocorticosteroides y/o fármacos antihistamínicos, mejora la tolerancia sistémica y local Contraindicaciones - Alergia a las proteínas de conejo. - Trombocitopenia grave, con menos de plaquetas/µl, ya que ATeGe-Fresenius puede disminuir los trombocitos e incrementar entonces el riesgo de hemorragia. - Leucopenia grave. - Infecciones bacterianas, virales o micóticas, que no están bajo control terapéutico. - Vacunación con virus vivos atenuados Advertencias y precauciones especiales de empleo

3 ATeGe-Fresenius debe ser administrado por médicos especialistas en terapia inmunosupresora, en centros que dispongan de laboratorio y medios clínicos apropiados. Previamente a la administración de ATeGe-Fresenius se debe determinar si el paciente es alérgico a las proteínas de conejo, por medio de un cuestionario y / o realizando pruebas de alergia (ver Ensayo de alergia). Los pacientes que respondan positivamente a las proteínas de conejo en dichas pruebas no deberán ser tratados con ATeGe-Fresenius. Debe prestarse especial atención a aquellos pacientes que hayan recibido anteriormente inmunoglobulinas de conejo. Se tendrá en cuenta que la terapia inmunosupresora, previa o simultánea, puede ocasionar pruebas negativas de alergia cutánea, a pesar de la hipersensibilidad del paciente. ATeGe-Fresenius sólo debe administrarse de acuerdo con las instrucciones de un médico y bajo su supervisión. Se debe prestar gran atención a controlar cualquier síntoma de shock anafiláctico en el paciente. El estrecho control del paciente debe continuar hasta, al menos, 30 minutos después de terminada la infusión. Un aumento de la velocidad de infusión puede provocar una reacción en el punto de inyección, como por ejemplo, tromboflebitis. Por otra parte, una velocidad de infusión más lenta reduce el riesgo de broncoespasmo. En caso de reacciones adversas debe reducirse la velocidad de administración o bien detener la infusión hasta la desaparición de los síntomas. El tratamiento se suspenderá definitivamente en caso de una reacción anafiláctica. El equipo de terapia de emergencia del shock anafiláctico debe estar rápidamente disponible. Dado el elevado riesgo de infecciones bacterianas, virales o micóticas subsiguientes al trasplante y a la inmunosupresión, es esencial la adopción de medidas profilácticas apropiadas y el tratamiento inmediato en caso de infección (fármacos antibióticos, antivirales y antimicóticos). Las plaquetas y leucocitos deberán monitorizarse diariamente durante el tratamiento y hasta 2 semanas después de la última infusión para valorar la posible aparición de trombocitopenia o leucopenia que pudieran requerir una reducción de la dosis o la supresión del tratamiento. En tratamientos largos (más de tres semanas) pueden producirse complicaciones infecciosas graves o aumentar el riesgo de pseudolinfomas. La experiencia en niños es limitada. Cuando se reduce la dosis de corticosteroides y otros inmunosupresores, pueden aparecer reacciones enmascaradas del producto. Al igual que con otros productos derivados de la sangre, no puede excluirse con total seguridad la aparición de enfermedades infecciosas debidas a la transmisión de agentes patógenos, incluídos aquellos cuya naturaleza no se conoce en la actualidad. Mediante las pruebas ELISA, se puede esperar la detección de anticuerpos anti-globulina de conejo en aproximadamente el 10 % de los pacientes bajo tratamiento, aunque sea temporalmente, con ATeGe-Fresenius. Frecuentemente, con títulos (cantidad de anticuerpos) positivos bajos, se puede finalizar con éxito la terapia con ATeGe-Fresenius, o se puede emplear

4 el ATeGe para una re-terapia. Con títulos elevados, puede suceder que el ATeGe sea neutralizado por los anticuerpos anti-ig de conejo y la terapia resulte ineficaz. Ensayo de alergia Para el ensayo de alergia pueden utilizarse, tanto suero de ensayo conteniendo 10 mg de inmunoglobulina de conejo/ml (disponible libre o mediante petición) como el ATeGe-Fresenius mismo. Normas para el ensayo de piel intracutáneo Si no se conoce una predisposición alérgica (ver historial del paciente), inyectar intracutáneamente 0.1 ml sin diluir del suero de ensayo, preferiblemente en la parte interior del antebrazo. Si se sospecha hipersensibilidad a las proteínas de conejo, es aconsejable diluir el suero de ensayo al 1 : 100 con solución salina fisiológica. Si se emplea ATeGe-Fresenius en lugar del suero de ensayo, se recomiendan 0.05 ml en lugar de 0.1 ml. Si se sospecha hipersensibilidad, se debe emplear una dilución al 1 : 100 en solución salina fisiológica. Como control puede servir una inyección intracutánea de solución salina fisiológica en la misma zona del otro brazo. Evaluación del ensayo Si se presenta una reacción pronunciada (por ejemplo, enrojecimientos o ronchas) en el punto de inyección dentro de los 15 minutos siguientes a la administración, en tanto que no aparece reacción en el punto de control, el paciente es hipersensible a las proteínas de conejo y, por consiguiente a ATeGe-Fresenius. Las reacciones en ambos brazos indican hipersensiblidad generalizada del paciente Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La combinación con otros fármacos inmunosupresores (corticosteroides, azatioprina, ciclosporina A) pueden incrementar el riesgo de infección, trombocitopenia y anemia. Los pacientes que reciben esta clase de terapia requieren un control cuidadoso. Se recomienda también la adaptación del fármaco inmunosupresor simultáneo. Está contraindicada la vacunación con virus vivos atenuados. Otras vacunas pueden dar lugar a resultados sub-óptimos de inmunización. No se debe añadir heparina sódica a la solución de infusión de ATeGe-Fresenius, o administrarla por la misma vía, porque un ph por debajo de 5.2 puede ocasionar turbidez. ATeGe-Fresenius puede interferir con las pruebas ELISA basadas en anticuerpos de conejo y puede inducir anticuerpos que reaccionen con otras inmunoglobulinas de conejo.

5 4.6. Embarazo y lactancia No existe información preclínica o clínica disponible sobre el uso de ATeGe-Fresenius durante el embarazo o la lactancia. Debe considerarse que al menos la IgG humana puede atravesar la barrera placentaria. Por tanto, el uso de ATeGe-Fresenius durante el embarazo se restringirá a aquellas situaciones en que sea absolutamente necesario Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No se conocen Reacciones adversas Al igual que con otros productos derivados de la sangre, no puede excluirse con total seguridad la aparición de enfermedades infecciosas debidas a la transmisión de agentes patógenos, incluídos aquellos cuya naturaleza no se conoce en la actualidad. Las reacciones adversas más comunes tras la administración de ATeGe-Fresenius son náuseas, fiebre y vértigo. Son raras fiebres de 40º C o más altas y escalofríos, que desaparecen usualmente dentro de los primeros días del tratamiento. Como con otros sueros heterólogos, puede desarrollarse la enfermedad del suero después de 8-14 días de terapia con ATeGe-Fresenius. No es necesario discontinuar la terapia si los síntomas se mantienen leves y prueban ser reversibles. Esta reacción se controla bien con un simple aumento de la dosis de corticosteoides. Raramente se pueden presentar reacciones anafilácticas en el inicio, durante, o inmediatamente después de la infusión. Los síntomas típicos son temperatura elevada, eritema cutáneo generalizado, edema, trastornos respiratorios, estridor e hipotensión. El riesgo de shock anafiláctico es más grande durante los 3 primeros días de tratamiento. En estos casos se requiere la supresión del tratamiento. El descenso pronunciado en el recuento de linfocitos (particularmente linfocitos-t) tras la administración de ATeGe-Fresenius es el resultado de la actividad inmunosupresora, y es específica del fármaco. Existe la posibilidad de reacciones adversas que incluyen enfermedades infecciosas (bacterianas, virales o micóticas) y neoplásicas poco frecuentes, especialmente pseudolinfomas. Esta reacciones adversas se asocian más frecuentemente con un estado general de inmunosupresión marcada. Ver apartado 4.4. Se ha observado la aparición de trombocitopenia o granulocitopenia que requieren la discontinuación de la terapia Sobredosificación La sobredosificación inadvertida más de (5 mg / kg peso / día) puede producir leucopenia y

6 trombocitopenia. En tratamientos largos (más de tres semanas) pueden producirse complicaciones infecciosas graves o aumentar el riesgo de pseudolinfomas. El tratamiento con las inmunoglobulinas de conejo anti-linfocitos T humanos, debe interrumpirse, y debe ajustarse la posología de otros medicamentos inmunosupresores, según la fórmula sanguínea (en particular, leucocitos y linfocitos). Debe controlarse estrechamente el recuento de plaquetas, pudiendo llegar a ser necesaria una transfusión de unidades plaquetarias en caso de trombopenia. Puede ser necesaria la instauración de una plasmaféresis para reducir la concentración sérica de las inmunoglobulinas de conejo anti-linfocitos T humanos. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas ATeGe-Fresenius es un preparado con un título alto de inmunoglobulinas de conejo anti-linfocitos T humanos, con actividad inmunosupresora. Las inmunoglobulinas de conejo antilinfocitos T humanos son aisladas a partir de suero de conejos inmunizados con linfoblastos-t humanos procedentes de la línea celular Jurkat humana. Las inmunoglobulinas de conejo antilinfocitos T humanos, como todos los anticuerpos policlonales anticélula-t, tienen un efecto directo sobre las células-t citotóxicas, y por tanto, su administración da lugar a una depleción de células-t. Se cree que el mecanismo de acción de los sueros anti-linfocitos T policlonales se debe a la citolisis de los linfocitos activados, mediada por la fijación de complemento, el bloqueo de la transmisión de la señal, y/o la opsonización de las células activadas. No se sabe cual de estos mecanismos es el dominante, si existen otros mecanismos, o porqué el efecto de estos mecanismos puede diferir para cada suero inmune. Son indicadores razonables de la eficacia de la terapia con sueros inmunes, el descenso en el número de linfocitos y la mejoría en la condición clínica. ATeGe-Fresenius contiene anticuerpos con una especificidad definida contra ciertas moléculas funcionales de los linfocitos T, que juegan un importante papel en el mecanismo del rechazo : Anticuerpos anti-cd2, anti-cd3, anti-cd4, anti-cd5, anti-cd11a, anti-cd38, anti-cd71 y HLA-class I, y una pequeña actividad anti-cd8, conduciendo esto último a una reducción duradera de la relación CD4/CD Propiedades farmacocinéticas ATeGe-Fresenius se administra por vía intravenosa y, por consiguiente, tiene una biodisponibilidad del 100 %. ATeGe-Fresenius está sometido al metabolismo proteico como otras proteínas corporales. No se conoce que existan metabolitos no fisiológicos. La semi-vida de ATeGe-Fresenius es de aproximadamente 14 días (en el caso de una dosis de 4

7 mg/kg durante 7 días). En otros ensayos se han determinado semi-vidas de 21 días e incluso de 35,5 días. Sin embargo, es difícil demostrar la relevancia de estos descubrimientos para la práctica clínica, dado que ATeGe-Fresenius contiene IgG específica e inespecífica. La medición de IgG de conejo no puede distinguir entre los dos tipos de IgG. Por lo tanto, no se puede responder a la cuestión crucial : La cantidad de reserva inmunosupresora que permanece en la circulación. Los anticuerpos IgG específicos podrían ser eliminados de la circulación más rápidamente que los anticuerpos irrelevantes, que circulan sin unión a antígeno Datos preclínicos sobre seguridad Los ensayos sobre toxicidad aguda se realizaron en conejos y en monos rhesus. Incluso con la administración intravenosa de 900 mg/kg de peso corporal, los conejos no mostraron cambios patológicos ni en el cuadro clínico ni en los resultados de las pruebas hematológicas. Con una dosis de 100 mg/kg de peso corporal en el mono rhesus, solo se observaron, en los 3 primeros días, una ligera inhibición motora, una desviación en los granulocitos neutrofílicos en el hemograma y un descenso temporal de reticulocitos y trombocitos. El estudio de la toxicidad sub-aguda (crónica) se llevó a cabo en el mono rhesus. La aplicación intravenosa de 300 y 500 mg/kg/día condujo a la muerte de los animales de experimentación el 7º día (300 mg) y el 5º día (500 mg). Los síntomas tóxicos indicaron como causa de la muerte un shock anafiláctico con colapso circulatorio. En comparación con el grupo control, hubo un descenso en el recuento de linfocitos en todos los grupos de dosis. Los hallazgos histológicos y los demás resultados hematológicos permanecieron dentro del rango normal. No se pudo determinar una activación de los órganos linfáticos en ninguno de los animales de experimentación. En un estudio realizado con gatos conscientes tratados con ATeGe-Fresenius no se observó ninguna alteración del SNC. Los ensayos con gatos anestesiados no dieron indicaciones de efectos secundarios cardiovasculares. Además, ATeGe-Fresenius no mostró efecto mutagénico en 3 diferentes ensayos in vitro, con y sin activación metabólica. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Agua para inyección, solución tampón ácido a base de hidrógeno fosfato sódico y ácido fosfórico Incompatibilidades ATeGe-Fresenius no debe mezclarse con glucosa, sangre, derivados de sangre y soluciones conteniendo lípidos y heparina sódica.

8 No se puede realizar una perfusión simultánea de otro producto en el mismo sistema tubular donde se administre este medicamento Período de validez En las condiciones de conservación indicadas, el periodo de validez es de 18 meses Precauciones especiales de conservación ATeGe-Fresenius debe conservarse protegido de la luz y en ambiente fresco y seco (2º - 8º C) Naturaleza y contenido del recipiente ATeGe-Fresenius se presenta en viales de vidrio incoloro con tapón de goma y cápsula de aluminio. Envase con 1 vial conteniendo 5 ml de concentrado para solución para perfusión Envase con 1 vial conteniendo 10 ml de concentrado para solución para perfusión Envase con 10 viales conteniendo 5 ml de concentrado para solución para perfusión, cada uno Envase con 10 viales conteniendo 10 ml de concentrado para solución para perfusión, cada uno Instrucciones de uso / manipulación No debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase. Una vez abierto el recipiente, el contenido deberá utilizarse inmediamente. Las soluciones que no se hayan utilizado deberán eliminarse de forma adecuada Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización FRESENIUS HEMOCARE DEUTSCHLAND, GmbH. Else-Kröner-Str 1, Bad Homburg ALEMANIA. 7. FECHA DE APROBACIÓN / REVISIÓN DE LA FICHA TÉCNICA Agosto