Boletín de Actualización Farmacoterapéutica

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1 Cátedra de Farmacia Clínica y Asistencial Departamento de Ciencias Biológicas Facultad de Ciencias Exactas - Universidad Nacional de La Plata Calle 47 esq (1900) La Plata (54 221) Int.53 Boletín de Actualización Farmacoterapéutica Evaluación de nuevos principios activos utilizados con fines terapéuticos Director Redacción Andrea C. Paura Susana Gómez (coordinador) Maria Julia Petroni Comité Asesor Dr. Néstor Caffini Dr. Ricardo Cerdá Dra. Alicia E. Consolini Dra. Ester Julia Filinger Farm. Carlos Gurisatti Farm. Claudio Rodriguez Dra. María Guillermina Volonté Alumnos Adrian Ruiz Agustina Garay Carla Querini Analia Muguerza Cintia Alonso Silvina Fortunato Mauricio Di Ianni Publica Cátedra de Farmacia Clínica y Asistencial Departamento de Ciencias Biológicas Facultad de Ciencias Exactas, UNLP Esta publicación es de divulgación pública siempre y cuando se haga referencia al origen de la misma. CORREO ELECTRÓNICO paura@biol.unlp.edu.ar Fondaparinux sódico Estamos en Web Visítenos en:

2 Volumen 9 Indicación autorizada En dosis de 1,5 y 2,5 mg: prevención de episodios tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como prótesis de cadera, cirugía mayor de rodilla o fractura de cadera y en pacientes de alto riesgo (por su edad o por su enfermedad) sometidos a cirugía abdominal, especialmente por cáncer, o que deban permanecer inmovilizados debido a una enfermedad aguda. En dosis de 2,5 mg: tratamiento de pacientes con angina inestable o que sufran un infarto de miocardio: sin elevación del segmento ST en pacientes que no vayan a ser sometidos a una angioplastia urgente (en dos horas) con elevación del segmento ST en pacientes que están recibiendo tratamiento trombolítico o que no van a recibir ningún otro tratamiento para restaurar el flujo normal de la sangre al corazón. En dosis de 5 mg, 7,5 mg y 10 mg: tratamiento de episodios de trombosis venosas profundas (TVP) o embolias pulmonares (EP). Clasificación ATC B01AX05 Mecanismo de acción Es un pentasacárido sintético que inhibe selectivamente el factor X activado (Xa). Su actividad antitrombótica es el resultado de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por antitrombina III (ATIII). Al unirse de manera selectiva con ATIII, potencia (unas 300 veces) la neutralización innata del factor Xa por ATIII. La neutralización del factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe tanto la formación de trombina como el desarrollo del trombo. No desactiva la trombina (factor II activado) y no tiene efecto conocido sobre la función plaquetaria. Características Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración subcutánea, se absorbe completa y rápidamente. La biodisponibilidad absoluta es del 100%. Después de una inyección subcutánea única de 2,5 mg a personas sanas, las concentraciones plasmáticas máximas se obtuvieron al cabo de 2 hs. Las concentraciones plasmáticas de la mitad de la Cmax media se alcanzaron al cabo de 25 min de la administración de la dosis. El rápido aumento en los valores plasmáticos viene seguido de una lenta disminución, de forma que se mantienen las concentraciones plasmáticas sustanciales del compuesto después de la administración de la dosis. La vida media del fármaco es de unas 17 h, es independiente de la dosis y permite una dosificación de una vez al día. No se ha observado ninguna modificación de la tasa de absorción según la dosis, hasta 10 mg. La concentración plasmática pico en estado de equilibrio es de 0,39-0,50 mg/l y se alcanza aproximadamente al cabo de 3 hs de la administración de la dosis. 2

3 Distribución: Tras la administración intravenosa o subcutánea, el fármaco se distribuye principalmente en la sangre y, en bajas concentraciones, en líquidos extravasculares. A concentraciones plasmáticas inferiores a 2 mg/ml, el fármaco se unió casi en su totalidad a la antitrombina III, con unión insignificante a otras proteínas plasmáticas humanas que incluyen el factor plaquetario o los eritrocitos. Metabolismo y excreción: La mayor parte de la dosis administrada se elimina inalterada en la orina, por lo que no hay signos de metabolización del fármaco. La vida media de eliminación plasmática es de unas 17 hs en personas sanas. La aclaración plasmática oscila entre 5,1 y 7,9 ml/min y la aclaración renal entre 4,5 y 7,9 ml/min y son todos independientes de la dosis administrada. Interacciones: La administración concomitante de fondaparinux con agentes que puedan elevar el riesgo de sangrado incrementa el riesgo hemorrágico. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los excipientes; hemorragia significativa clínicamente activa; endocarditis bacteriana aguda; insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Precauciones y Advertencias: Puede administrarse por vía subcutánea. No debe administrarse por vía intramuscular. Existe experiencia limitada en pacientes hemodinámicamente inestables y no existe experiencia en pacientes que requieran trombolisis, embolectomía o inserción de un filtro en la vena cava. Hemorragia: debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, tal y como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos (por ejemplo número de plaquetas < 50000/nm 3 ), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente o poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftálmica, y en los grupos especiales de pacientes que se detallan a continuación. Al igual que otros anticoagulantes, debe administrarse con precaución en pacientes que se hayan sometido recientemente a una intervención quirúrgica (<3 días) y únicamente cuando la hemostasia se haya establecido. No deben administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Durante el tratamiento de la TVP, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con la información recogida en el apartado de interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Deben utilizarse con precaución otros antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sufinirazona, ticlopidina o clopidogrel) y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto. Anestesia raquídea/epidural: en los pacientes que reciben fondaparinux para el tratamiento de la TVP y no como profilaxis, no debe utilizarse anestesia raquídea/epidural en caso de intervenciones quirúrgicas. Pacientes ancianos: En pacientes ancianos se incrementa el riesgo de sangrado. Dado que la función renal disminuye habitualmente con la edad, en pacientes ancianos se puede reducir la eliminación y, por tanto, aumentar la exposición a fondaparinux. Bajo peso corporal: La experiencia clínica es limitada en pacientes con peso corporal <5 Kg. deberá administrarse con precaución a una dosis diaria de 5 mg en esta población. Insuficiencia renal: El riesgo de sangrado aumenta al agravarse la insuficiencia renal. 3

4 Se sabe que fondaparinux se excreta principalmente por vía renal. Está contraindicado en la insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre ml/min.). La duración del tratamiento no deberá exceder del período estudiado en el ensayo clínico (media de 7 días). No hay experiencia en el subgrupo de pacientes con peso corporal elevado (>100 Kg.) y que padezcan insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre ml/min.). Deberá administrarse con precaución en dichos pacientes. Tras una dosis inicial diaria de 10 mg, puede considerarse una reducción de las dosis diarias a 7,5 mg. Insuficiencia hepática grave: La administración debe ser considerada con precaución en pacientes que padezcan insuficiencia hepática grave, debido al déficit de factores de coagulación ya que comporta un mayor riesgo hemorrágico. Pacientes con trombocitopenia inducida por heparina: no se une al factor 4 plaquetario y no tiene reaccion de forma cruzada con suero de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de tipo II. No se ha estudiado formalmente la eficacia y seguridad de fondaparinux con TIH tipo II. Embarazo y lactancia: Hay pocos datos clínicos disponibles sobre la exposición durante el embarazo. No debe prescribirse a mujeres embarazadas, a menos que el beneficio sobrepase el riesgo. Se excreta en la leche de rata, pero no se sabe si es excretado en la leche humana. No se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento. Efectos secundarios: Frecuentes: Hemorragia postoperatoria, anemia Poco frecuentes: Hemorragia (gastrointestinal, hematuria, epistaxis, hematopoyesis, hemorragia úterovaginal, hemartrosis, ocular) trombocitemia, púrpura, contusiones, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, función hepática alterada, edema. Raras: Otros sangrados (hepático, retroperitoneal, intracraneal/intercerebral), vértigos, mareos, rash eritematoso, reacciones en el lugar de la inyección, reacción alérgica, aumento del nitrógeno no proteínico (Nnp)2. Posología: Prevención de ETV: 2,5 mg una vez al día por vía subcutánea. En casos de intervención quirúrgica, la primera dosis deberá administrarse 6 hs después de finalizada la intervención. El tratamiento deberá continuar hasta que disminuya el riesgo de ETV, al menos 5 a 9 días después de la intervención. A esta dosis, no tiene un efecto de relevancia clínica en las pruebas de coagulación de rutina, como el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de coagulación activado (TCA) o en la prueba de tiempo de protrombina (TP)/Índice Normalizado Internacional (INI) en plasma, tampoco en el tiempo de sangrado ni en la actividad fibrinolítica. No tiene reacciones cruzadas con el suero de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) tipo II. Tratamiento de la TVP o de la EP: 7,5 mg una vez al día, por vía subcutánea. Para pacientes con peso corporal <50 kg, la dosis recomendada es de 5 mg. Y para aquellos con peso corporal >100 kg, la dosis recomendada es de 10 mg. El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 5 días y hasta que se haya establecido una adecuada anticoagulación oral concomitante tan pronto como sea posible, y normalmente antes de las 72 hs. El período medio de administración en los ensayos clínicos fue de 7 días, y la experiencia clínica en tratamientos superiores a 10 días es ilimitada. 4

5 Tratamiento de pacientes que sufran angina inestable o infarto de miocardio 2,5 mg una vez al día por vía subcutánea, pero la primera dosis se administrará de forma intravenosa por una línea de inyección ya existente o en perfusión en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST. El tratamiento deberá comenzarse lo antes posible tras el diagnóstico y deberá continuar durante un periodo de hasta 8 días o hasta que el paciente sea dado de alta del hospital. Poblaciones especiales: Pacientes ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis, debe administrarse con precaución en pacientes con edad 75 años, ya que la función renal disminuye con la edad. Insuficiencia renal: Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay experiencia en el subgrupo de pacientes con peso corporal elevado (>100 kg) y que padecen insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre ml/min). En este subgrupo, tras una dosis diaria inicial de 10 mg, puede considerarse una reducción de dosis a 7,5 mg, basado en el modelo farmacocinética. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). Insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave, debe utilizarse con precaución. Población pediátrica: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 17 años. Forma de administración: se administra por inyección subcutánea profunda mientras el paciente está recostado. La administración debe efectuarse alternando los lugares de inyección en la pared abdominal anterolateral derecha e izquierda y en la pared abdominal posterolateral derecha e izquierda. Para evitar la pérdida de medicamento cuando se utiliza la jeringa precargada, abstenerse de expulsar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección. La aguja debe insertarse perpendicularmente en toda su longitud, en un pliegue cutáneo formado entre los dedos pulgar e índice, manteniendo el pliegue durante toda la inyección. Sobredosis: Dosis de fondaparinux superiores a la pauta recomendada pueden incrementar el riesgo de hemorragia. No existe antídoto conocido para fondaparinux. Almacenamiento no congelar Presentación Jeringa precargada 2,5 mg/0,5 ml Jeringa precargada 5 mg/0,4 ml Jeringa precargada 7,5 mg/0,6 ml Aspectos innovadores Es el primero de una serie de nuevos agentes antitrombóticos estrechamente relacionados con la heparina, pero de carácter completamente sintético y que inhibe la formación de trombina a través de la neutralización de forma selectiva del Factor Xa. 5

6 Presenta una innovación moderada ya que aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Costos directos del tratamiento Dosis Medicamento Costo total por periodo de tratamiento (diario) Pediátrica (por Kg) Adultos 2.5mg/0.5ml jga.prell.x5 5 mg/0.4 ml jga.prell.x5 7.5mg/0.6ml jga.prell.x5 $ Min $ Min $ Evaluación del medicamento Mejora la eficacia clínica No Reduce la frecuencia de EA No Reduce la incidencia de resistencias microbianas --- Aporta nueva vía farmacológica No Mejora las características farmacocinéticas Si Inicia nueva línea molecular Si Bibliografía E666726C1256CFE002F8E21/$File/258_nuevos_productos_01.htm 6