CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO: ALTERNATIVAS EN SEGUNDA LÍNEA. Fernando Rivera Herrero Sv Oncología Médica HU M Valdecilla. Santander

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1 CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO: ALTERNATIVAS EN SEGUNDA LÍNEA Fernando Rivera Herrero Sv Oncología Médica HU M Valdecilla. Santander

2 Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea Varios estándares en 1ª línea Platino + fluoropirimidina Cis-Fu ; FOLFOX ; Cis-Xel ; XELOX ; Cis-S1 Tripletes Platino + fluoropirimidina + epirrubicina ECF ; ECX ; EOF ; EOX Tripletes Platino + fluoropirimidina + docetaxel DCF ; DOF ; DCX ; DOX Irinotecán + Fu FOLFIRI ; ILF En Her2+ : Herceptin + Cis-Xel o Cis-Fu AVAGAST 20-70% de pts intentan 2ª línea

3 Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea Guion Situación previa a 2016: irinotecan, taxanos Intentos fallidos Ramucirumab F III REGARD F III RAINBOW Otros antiangiogénicos en desarrollo Inmunoterapia Conclusiones

4 CT in advanced Gastric Cancer Second line CT P. III AIO 1 : 40 p Irinotecán vs BSC 1º endpoint: OS P.III Korean 2 : 202 p Irino o Docetaxel vs BSC 1º endpoint: OS P. III COUGAR-2 3 : 168 p Docetaxel vs BSC 1ª endpoint: OS HR 0,63 HR: 0,63 OS 5,2m vs 3,6 m, HR 0,67, p 0, Thuss-Patience. Eur J Cancer 2011 ; 2.- Kang, 2012 ; 3.- Cook, 2013

5 CT in advanced Gastric Cancer Second line CT: Meta-analysis HR: 0,63 Kim H S et al. Ann Oncol 2013;24:

6 P.III Japones 1 : 219 p Irino vs Paclitaxel 1º endpoint: OS

7 Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea Guion Situación previa a 2016: irinotecan, taxanos Intentos fallidos Ramucirumab F III REGARD F III RAINBOW Otros antiangiogénicos en desarrollo Inmunoterapia Conclusiones

8 P III trial with Lapatinib in 2nd line P. III TYTAN Yung-Jue Bang et al. ASCO-GI 2013 Asia, 2nd line HER pts Taxol Taxol-Lapatinib Primary endpoint: OS OS (median) 8.9 m HR 0,84 p m pts HER-2 IHQ+++ (preplanned analysis) (median) 7.6 m HR 0,59 p m USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

9 Gastric Cancer: Other anti HER-2 T-DM1 Mechanism of action Phase II/III GATSBY Taxane-T-DM1 2nd line Taxane 345 pts, HER2 + Primary endpoint: P.II: efficacy, tox P.III: OS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN Kang Y-K et al. ASCO GI San Francisco 2016

10 Everolimus mtor inhibitor P. III GRANYTE-1 1 Advanced Gastric Cancer, 2nd, 3rd line 656 pts Primary endpoint: OS Everolimus Placebo OS (median) 5.4 m p 0,12 4,3 m DFS(median) 1,7 m p<0,0001 1,4 m 1) Ohtsu A, et al. J Clin Oncol, 2013 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

11 Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea Guion Situación previa a 2016: irinotecan, taxanos Intentos fallidos Ramucirumab F III REGARD F III RAINBOW Otros antiangiogénicos en desarrollo Inmunoterapia Conclusiones

12 Ramucirumab es un monoclonal humano que se une de manera específica al receptor-2 del VEGF Clarke JM and Hurwitz HI. Expert Opin Biol Ther 2013;13:

13 Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) Two positive P III in second line P. III REGARD 1 Advanced Gastric Adenoca., 2nd line 355 pts (rand 2/1) Ramucirumab 8 mg/kg cada 2 sem Placebo OS (median) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m DFS(median) 2,1 m HR 0,48 p<0,0001 1,3 m PR+SD 49% p<0, % Objetivo 1º: Sv Primary endpoint: OS 1) Fuchs CS et al. Lancet 2014; 383: 31-9 Progression Free Survival SLP DFS Ramucirumab Placebo Censored Months Tox (G 3-4) Ramu / Pcb -Hypertension: 8% 3% -Haemorragia 3,4% 2,6% -Arterial TE 1,7% 0 -GI Perforation 0,7% 0

14 REGARD: análisis de subgrupos para Sv Fuchs CS et al. Lancet 2014; 383: 31-9

15 Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) Two positive P III in second line P. III RAINBOW 1 Advanced Gastric cancer, 2nd line 665 pts (rand 1/1) Primary Endpoint:OS Paclitaxel 80 mg/m2 d 1,8,15 Ramucirumab 8mg/kg d 1, 15 cada 28d Paclitaxelplacebo OS (median) 9,6 m HR 0,80 p 0,01 7,3 m DFS(median) 4,4 m HR 0,63 p<0,0001 2,8 m RR 28% p<0, % PR+SD 80% p<0, % QoL 1) Wilke H et al. Lancet Oncology 2014

16 RAINBOW: análisis de subgrupos para Sv Wilke H et al. Lancet Oncology 2014

17 RAINBOW: Análisis de la edad Sv, SLP Sv 249 pts 65 a (37%) SLP Muro K et al. ASCO-GI 2015

18 RAINBOW: Análisis de la edad Tox Muro K et al. ASCO-GI 2015

19 REGARD / RAINBOW: Análisis del nivel de exposición a Ramucirumab Tabernero J et al. ASCO-GI 2015

20 REGARD / RAINBOW: Análisis del nivel de exposición a Ramucirumab Tabernero J et al. ASCO-GI 2015

21 REGARD / RAINBOW: Análisis del nivel de exposición a Ramucirumab Tabernero J et al. ASCO-GI 2015

22 Rand P. II 14T-MC-JVCZ Advanced Gastric cancer, 2nd line 240 pts (rand 1/1) Primary Endpoint:PFS Paclitaxel 80 mg/m2 d 1,8,15 Ramucirumab 8 mg/kg d 1, 15 cada 28d Paclitaxel 80 mg/m2 d 1,8,15 Ramucirumab 12 ( 10) mg/kg d 1, 15 cada 28d

23 Ficha técnica (AEMPS)

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26 Second line Treatment in Advanced Gastric Cancer comorbidities, patient preferences appropiate for combined treatment ECOG 0-1 2? no appropiate for combined treatment no appropiate for monotherapy

27 Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea Guion Situación previa a 2016: irinotecan, taxanos Intentos fallidos Ramucirumab F III REGARD F III RAINBOW Otros antiangiogénicos en desarrollo Inmunoterapia Conclusiones

28 VEGFR TKI: Apatinib P. III chinese Advanced Gastric Cancer, 3rd line 273 pts Primary endpoint: OS Apatinib Placebo OS (median) 6,5 m HR 0,70 p 0,01 4,7 m DFS(median) 2,6 m HR 0,44 p<0,0001 1,8 m PR+SD 42% p<0, % S Qin et al, ASCO 2014, # 4003 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

29 P. II Rand. INTEGRATE (Regorafenib vs placebo) 147 pts, 2ª,3ª linea, ECOG 0-1, Rand 2:1 Estratificación: Región (37% Asia); líneas previas (1:43%) Regorafenib 1600 mg/d, d 1-21 cada 28d Prog Placebo 1º endpoint: PFS PFS (median) 2,7 m HR 0,41 p< m OS (median ) 6,2 m HR 0,68 p ,7 m OS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN Pavlakis N et al. ASCO-GI 2015

30 Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea Guion Situación previa a 2016: irinotecan, taxanos Intentos fallidos Ramucirumab F III REGARD F III RAINBOW Otros antiangiogénicos en desarrollo Inmunoterapia Conclusiones

31 Inmunocheckpoints Responsables de la tolerancia periférica Pueden ser desregulados por tumores como mecanismo de evasión inmune Manipulación induce respuestas antitumorales

32 Pembrolizumab: P I KEYNOTE 012. Gastric cancer cohort 39 pts PD-L1 + RR 22%, PR+SD: 36% (Central Review) Bang et al, ASCO USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

33 Kaplan-Meier Estimates of Survival Presented By Yung-Jue Bang at 2015 ASCO Annual Meeting

34 Dung T Le et al. ASCO GI 2016

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36 Checkpoint inhibitors in GC: ASCO 2016 (oral / poster discusion sessions) P I JAVELIN 1 : Nivolumab in 1st line manteinement or 2nd line Advanced Gastric Cancer 52 pts Tumours PD-L1 +/- RR (9% 1Lm ; 9,7% 2L) 1/3 were durable No clear predictive value of PD-L1 Rand P I/II CheckMate : Nivo vs Nivo3+Ipi1 vs Nivo1+Ipi3 in 2nd line Gastric Cancer Advanced Gastric Cancer 160 pts Tumours PD-L1 +/- RR : 16% DC: 36% Better PFS Nivo1+Ipi3 P III trial Rand P II 3 : Ipi vs Obs as manteinement after 1st line in Advanced Gastric Cancer 114 pts Negative trial (no dif in irpfs nor OS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN 1.- Chung HC et al. ASCO 2016 # 4009; 2.- Janjijian YY, et al. ASCO 2016 # Moehler M et al. ASCO 2016 #4011

37 Ongoing trials with Inmunotherapy in GC Slide 30

38 Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea Guion Situación previa a 2016: irinotecan, taxanos Intentos fallidos Ramucirumab F III REGARD F III RAINBOW Otros antiangiogénicos en desarrollo Inmunoterapia Conclusiones

39 Conclusiones Cáncer Gástrico Avanzado: alternativas en 2ª línea El % de pts que intentan 2ª línea en CG es muy variable (20-60%) Hasta el 2016 teníamos la posibilidad de taxanos o irinotecán Dos F III positivos con Ramucirumab : REGARD con ramuciruamb en monoterapia RAINBOW con ramucirumab-paclitaxel combinación más activa en pts con buen estado general Datos prometedores con apatinib y regorafenib en espera de estudios confirmatorios Actividad interesante de anti PD-1 / anti PD-L1 Necesidad de depurar biomarcadores En espera de estudios F III

40 Thank you