DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA CELULAR

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1 DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA CELULAR

2 LABORATORIO DE NEUROBIOLOGIA Y CELULAS MADRES Líneas de Investigación Función de transportadores de vitamina C y glucosa en células normales y tumorales. Las células de mamíferos expresan dos sistemas transportadores con la capacidad de transportar vitamina C. Los transportadores de la forma reducida de la vitamina C, el ácido ascórbico, son conocidos como SVCT1 y SVCT2. Los transportadores de la forma oxidada de la vitamina C, ácido deshidroascórbico, son conocidos como GLUTs, descritos originalmente como transportadores de glucosa. Se ha postulado que diferentes moléculas que participan en reacciones de oxidoreducción (antioxidantes), como la vitamina C, pueden ser muy importantes en la protección contra enfermedades cerebrales como Alzheimer, Parkinson, infarto cerebral, shock y tumores cerebrales. Además, se ha postulado que vitamina C participaría en la diferenciación de células troncales. En los últimos años hemos realizado estudios cinéticos para comparar los mecanismos de incorporación de vitamina C en neuronas aisladas de corteza cerebral y células gliales. La diferenciación pre y post-natal de neuronas está asociada al aumento en la expresión de SVCT2, transportador que se induce durante el periodo postnatal, durante la conectividad sináptica. Además, hemos analizado la expresión de SVCT2 y la incorporación de vitamina C en diferentes tumores cerebrales y células troncales humanas. Hemos definido que los astrocitos están involucrados en el reciclaje de vitamina C en el cerebro. En células tumorales, nuestra hipótesis indica que las células que no transportan ácido ascórbico (diferentes tumores cerebrales) pueden adquirir vitamina C por un efecto denominado bystander (Nualart y col., JBC 2003), que consiste en la producción local de superóxidos por células activadas (microglia) y la oxidación local de la vitamina C. Una característica común de los gliomas astrocíticos es la infiltración microglial. La baja recuperación de pacientes con astrocitomas se debe en gran parte a esta propiedad. Utilizando cocultivos de células de defense (activables) con células tumorales (incapaces de transportar vitamina C reducida) hemos definido que la entrada de vitamina C oxidada a través de transportadores de glucosa es central para la incorporación de esta molécula en tumores cerebrales y para la resistencia a tratamientos de radiación. Es importante indicar, que todos los intentos convencionales (radiación y quimioterapia) para sanar a los pacientes con gliomas astrocíticos han fallado. Células Madres y regeneración. Se han desarrollado diferentes métodos para aislar células madres mesenquimáticas de médula ósea de animales de experimentación y humanas para realizar estudios de diferenciación a téjido cartilaginoso, óseo, muscular y nervioso. En un primer proyecto Innova Bio Bio hemos logrado diferenciar in vitro cartílago para ser transplantado en articulaciones con daño tisular del cartílago. Nombre: Francisco Nualart Santander Área principal de investigación: Neurobiología, cáncer y células madres Lista de publicaciones indexadas en los últimos 5 años (indique índice: ISI, Scielo u otra). Garcia MA, Salazar K, Millan C, Rodriguez F, Montecinos H, Caprile T, Silva C, Cortes C, Reinicke K, Vera JC, Aguayo LG, Olate J, Molina B, Nualart F. (2005). Sodium vitamin C cotransporter SVCT2 is expressed in hypothalamic glial cells. Glia, 50: Astuya A, Caprile T, Castro M, Salazar K, García ML, Reinicke K, Rodriguez F, Vera JC, Millan C, Ulloa V, Low M, Martinez F, Nualart F. (2005). Vitamin C uptake and recycling among normal and tumor cells from the central nervous system. J Neurosci Res, 79:

3 Yanez AJ, Bertinat R, Spichiger C, Carcamo JG, Garcia MA, Concha II, Nualart F, Slebe JC. (2005). Novel expression of liver FBPase in Langerhans islets of human and rat pancreas. J Cell Physiol, 205: Cuevas ME, Carrasco MA, Fuentes Y, Castro P, Nualart F, Roa J, Aguayo LG. The presence of glia stimulates the appearance of glycinergic synaptic transmission in spinal cord neurons. (2005). Mol Cell Neurosci 28: Silva-Alvarez C, Carrasco M, Balmaceda-Aguilera C., Pastor P, García MA, Reinicke K, Aguayo L, Molina B, Cifuentes M, Medina R, Nualart F. (2005). Ependymal cell differentiation and GLUT1 expression is a synchronous process in the ventricular wall. Neurochem Res. 30: Godoy A, Ulloa V, Rodriguez F, Reinicke K, Yanez AJ, Garcia Mde L, Medina RA, Carrasco M, Barberis S, Castro T, Martinez F, Koch X, Vera JC, Poblete MT, Figueroa CD, Peruzzo B, Perez F, Nualart F. (2006). Differential subcellular distribution of glucose transporters GLUT1-6 and GLUT9 in human cancer: ultrastructural localization of GLUT1 and GLUT5 in breast tumor tissues. J Cell Physiol. 207: Ehrenfeld P, Millan C, Matus CE, Figueroa JE, Burgos RA, Nualart F, Bhoola KD, Figueroa CD. (2006). Activation of kinin B1 receptors induces chemotaxis of human neutrophils. Journal of Leukocyte Biology 80: Martinez S, Pasten P, Suarez K, García A, Nualart F, Montecino M, Hinrichs MV, Olate J. (2007). Classical Xenopus laevis progesterone receptor associates to the plasma membrane through its ligand-binding domain. Journal of Cellular Physiology. 211: Castro, M., Pozo, M., Cortés, C., García, MA., Concha, I., Nualart, F. (2007) Intracellular ascorbic acid inhibits transport of glucose by neurons, but not by astrocytes. Journal of Neurochemistry 102: Meneses, A, Medina, R., Kato, S., Pinto, M., Jaque, M., Lizama, I., García, MA., Nualart, F., Owen, G. (2008). Regulation of GLUT3 and glucose uptake by the camp signalling pathway in the breast cancer cell line ZR-75. Journal of Cellular Physiology. 214: Castro T, Low M, Salazar K, Montecinos H, Cifuentes M, Yáñez AJ, Slebe JC, Figueroa CD, Reinicke K, García MA, Henríquez JP, Nualart F. (2008) Differential distribution of the Sodium-vitamin C cotransporter-1 along the proximal tubule of the mouse and human kidney. Kidney International 74(10): Castro, M., Angulo, C., Brauchi, S., Nualart, F and Concha, I. (2008) Ascorbic acid participates in a general mechanism for concerted glucose transport inhibition and lactate transport stimulation. Pflugers Archiv. European Journal of Physiology 457: Godoy A, Salazar K, Figueroa C, Smith GJ, García MA, Nualart F. (2009). Nutricional channels in breast cancer. Journal and Cellular Molecular Medicine 12(6): Caprile T, Salazar C, Astuya A, Cisternas P, Montecinos H, Millán C, García MA, Nualart F. (2009). The Na+-dependent L-ascorbic acid transporter SVCT2 expressed in brain stem cells, neurons and neuroblastoma cells is inhibited by flavonoids. Journal of Neurochemestry 108: Low M., Sandoval D., Avilés, E., Pérez F., Nualart, F., Henríquez JP. (2009). The ascorbic acid transporter SVCT2 is expressed in slow-twitch skeletal muscle fibres. Histochemistry and Cell Biology 131: Nualart F, García MA., Medina R., Owen, G. (2009). Glucose transporters in sex steroid

4 hormone related cancer. Journal of Vascular Pharmacology. (in press, invited review). Ehrenfeld P., Molina L., Matus CE., Astroza A., Pavicic F., Perez JA., Nualart F., Gonzalez CB., Burgos RA., Figueroa CD.,Poblete MT (2009). Stimulation of the bradykinin B1 receptor induces the proliferation of oestrogen-sensitive breast cancer cells through the extracellular-regulated kinase pathway. Breast Cancer Research Treatment (in press). Proyectos de investigación en los últimos 10 años (indique título del proyecto, fuente de financiamiento, duración y año de adjudicación) FONDECYT Expresión y función de transportadores de hexosas multifuncionales en glia ependimaria normal y neoplastica. Inv. Responsable FONDECYT Cambios de las propiedades del receptor de glicina en neuronas espinales. Efecto en la maduracion neuronal. Coinvestigador FONDECYT Papel central de radicales superóxido en la captación de vitamina c en células humanas normales y neoplásicas. Coinvestigador FONDECYT Caracterización molecular y funcional de la captación de vitamina C en células normales y tumorales del sistema nervioso central. Inv. Responsable FONDECYT Vitamina c y estres oxidativo: Mecanismo y factores moduladores. Coinvestigador FONDECYT Vitamina C, diferenciación del sistema nervioso y genesis tumoral. Coinvestigador Mejoramiento del Programa de Doctorado en Biología Celular y Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad de Concepción. Programa MECESUP Doctorado Proyecto UCH Director Alterno Fundación Andes. Implementación de un Centro de Imágenes Biológicas en el Departamento de Biología Celular de la Universidad de Concepción. Director INNOVA BIO-BIO B1. Implantación de cartílago por medio de ingeniería de tejidos. Director Integración del Programa de Doctorado en Biología Celular y Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad de Concepción con el Programa de Doctorado en Ciencias de la Universidad Austral de Chile. Programa MECESUP Doctorado Proyecto UCO Director Alterno Programa Bicentenario en Ciencia y Tecnología, Banco Mundial-Conicyt. Proyecto Anillo ACT-02. Centro de Investigación para el Estudio del Sistema Nervioso: Biología Celular y Aplicaciones Biomédicas. Director FONDECYT Role of NMDA receptors and their scaffolding proteins psd-95 and sap102 in structural plasticity in vitro and in vivo. Coinvestigador.

5 LABORATORIO DE BIOLOGIA CELULAR Mecanismo sensor de glucosa cerebral basado en la interacción metabólica glia-neurona El hipotálamo es una región cerebral central en el control del balance energético, la destrucción de algunos de sus centros altera el comportamiento alimenticio y la homeostasis de la glucosa. A través de estudios electrofisiológicos se han identificado neuronas que responden a glucosa y a lactato en esta área cerebral. Sin embargo, el mecanismo a través del cual el hipotálamo detecta y responde a cambios en la concentración de glucosa no ha sido aun dilucidado. Los aumentos en la concentración de glucosa periférica es detectado por las células beta-pancreáticas a través de un sistema que involucra el transportador de glucosa (GLUT2), glucoquinasa y canales de K+ dependientes de ATP. Nosotros hemos demostrado las células gliales ventriculares expresan moléculas implicadas en el mecanismo sensor de glucosa lo que sugiere que ellas pueden ser responsables, al menos en parte, del mecanismo sensor de glucosa hipotalámico. La exposición de áreas hipotalámicas periventriculares a glucosa, lactato y agentes que inducen glucoprivación altera varias etapas del balance energético. En este contexto, ha sido sugerido que las células gliales hipotalámicas incorporan glucosa y liberan lactato a las neuronas en respuesta a la hiperglicemia. La producción de ATP inducida por lactato en las neuronas podría regular su actividad a través del cierre de canales de K+ dependientes de ATP. De esta forma nuestra hipótesis es que el sensing de glucosa hipotalámico es mantenido por un mecanismo que involucra la interacción funcional entre tanicitos y neuronas. Usando ensayos de transporte, inmunohistoquímica, "western blot", Q-RT-PCR, silenciamiento de genes con vectores virales, estamos analizando la expresión y función de proteínas involucradas en el "sensing" de glucosa in situ y en cultivos de células gliales y neuronales. Nombre: María de los Angeles García Robles Área principal de investigación: Neuroquímica Lista de publicaciones indexadas en los últimos 5 años (indique índice: ISI, Scielo u otra). Márquez C, Villalobos C, Poblete S, Villalobos E, García MA, Duk S. (2005). Cytogenetic damage in female Chilean agricultural workers exposed to mixtures of pesticides. Environ Mol Mutagen. 45(1):1-7. Astuya A, Caprile T, Castro M, Salazar K, García MA, Reinicke K, Rodríguez F, Vera JC, Millán C, Ulloa V, Low M, Martínez F, Nualart F. (2005). Vitamin C uptake and recycling among normal and tumor cells from the central nervous system. J Neurosci Res. 79(1-2): Yañez AJ, Bertinat R, Spichger C, Cárcamo JG, García MA, Concha I, Nualart F, Slebe JC. (2005). Novel expression of liver FBPase in Langerhans islets of human and rat pancreas. J. Cell Physiol. 205: Silva C, Carrasco M, Balmaceda-Aguilera C, Pastor P, García MA, Reinicke K, Aguayo LG, Molina B, Cifuentes M, Medina R, Nualart F. (2005). Ependymal cell differentiation and GLUT1 expression is a synchronous process in the ventricular wall. Neurochemical Res. 30: García MA, Salazar K, Millán C, Rodríguez F, Montecinos H, Caprile T, Silva C, Cortes C, Reinicke K, Vera JC, Aguayo LG, Olate J, Molina B, Nualart F Sodium vitamin C cotransporter SVCT2 is expressed in hypothalamic glial cells. Glia. 50(1): Godoy A, Ulloa V, Reinicke K, García MA, Medina R, Vera JC, Carrasco M, Poblete MT, Figueroa C, Koch X, Pérez F, Nualart F. (2006). Differential subcellular distribution of

6 glucose transporters GLUT1 to GLUT6 and GLUT9 in human cancer. Ultrastructural localization of GLUT1 and GLUT5 in breast tumor tissues. J Cell Physiol 207(3): Castro MA, Pozo M, Cortés C, García MA, Concha II, Nualart F. (2007) Intracellular ascorbic acid inhibits transport of glucose by neurons, but not by astrocytes. J Neurochem. 102(3): Meneses AM, Medina RA, Kato S, Pinto M, Jaque MP, Lizama I, García MA, Nualart F, Owen GI. (2008). Regulation of GLUT3 and glucose uptake by the camp signalling pathway in the breast cancer cell line ZR-75. J Cell Physiol. 214(1): Castro T, Low M, Salazar K, Montecinos H, Cifuentes M, Yáñez AJ, Slebe JC, Figueroa CD, Reinicke K, García MA, Henríquez JP, Nualart F. (2008). Differential distribution of the Sodium-vitamin C cotransporter-1 along the proximal tubule of the mouse and human kidney. Kidney Int. 74(10): Godoy A, Salazar K, Figueroa C, Smith GJ, García MA, Nualart F. (2008). Nutricional channels in breast cancer. J. Cell. Mol. Med 12(6): 1-12 Caprile T, Salazar C, Astuya A, Cisternas P, Montecinos H, Millán C, García MA, Nualart F. (2008). The Na+-dependent L-ascorbic acid transporter SVCT2 expressed in brain stem cells, neurons and neuroblastoma cells is inhibited by flavonoids. J Neurochem. (in press). Proyectos de investigación en los últimos 10 años (indique título del proyecto, fuente de financiamiento, duración y año de adjudicación) Innova Bio-Bio 05-B Generación de cartílago articular antólogo para la reparación de lesiones osteocondrales articulares a través de métodos de ingeniería de tejidos. Investigador alterno. Anillo ACT Programa Bicentenario en Ciencia y Tecnología, Banco Mundial-Conicyt. Centro de Investigación para el Estudio del Sistema Nervioso: Biología Celular y Aplicaciones Biomédicas. IP Anillo ACI Programa Bicentenario en Ciencia y Tecnología, Banco Mundial- Conicyt Apoyo al desarrollo de colaboración Internacional para la investigación de Excelencia Centro de excelencia para el estudio del sistema nervioso, cáncer e ingeniería de tejidos. Investigador asociado FONDECYT Evaluación de la expresión de glucoquinasa y transportadores de monocarboxilatos en el hipotálamo, moléculas centrales en el mecanismo sensor de glucosa basado en la interacción glia-neurona. IP. FONDECYT Vitamina C, diferenciación del sistema nervioso y génesis tumoral. Co-I. CONICYT AT Apoyo a Tesis de Doctorado. Carola Millán G. Análisis de la localización, regulación e inhibición de la glucoquinasa en glia hipotalámica y su relación con la activación de neuronas que responden a glucosa. Co-Tutor. CONICYT AT Apoyo a Tesis de Doctorado. Christian Cortés Participación de los transportadores de monocarboxilatos en el mecanismo sensor de glucosa basado en una interacción metabólica glia-neurona. Co-Tutor

7 CONICYT AT Apoyo a Tesis de Doctorado. Fernando Martínez Buscando las bases moleculares para explicar una vía de entrada rápida de glucosa al cerebro. Co-Tutor Proyectos Semilla UDEC-PUCV S García MA., Nualart., Reyes J. Cooperación metabólica intercelular. Una visión unificada desde dos órganos: cerebro y testículo. Investigador Responsable Finalizado

8 LABORATORIO DE NEUROBIOLOGIA DEL DESARROLLO Señalización Wnt en la unión neuromuscular de vertebrados. La formación de conexiones sinápticas requiere del ensamblaje de sinapsis funcionales. Un diálogo apropiado entre los axones presinápticos y sus células blanco, sea una neurona o una célula muscular, es esencial para el ensamblaje de la maquinaria presináptica de liberación de neurotransmisores y del aparato postsináptico que recibe estas señales. Sin embargo, poco se sabe respecto de las moléculas y mecanismos involucrados en las etapas tempranas de la diferenciación sináptica. En los últimos años se ha descrito que miembros de la familia de proteínas de señalización Wnt cumplen importantes funciones en el establecimiento de la conectividad neuronal del Sistema Nervioso Central. Estudios recientes han permitido extrapolar dichos hallazgos a la sinapsis periférica formada por motoneuronas y fibras musculares esqueléticas, o unión neuromuscular. Nuestra investigación está enfocada a la identificación y posible función de proteínas que forman parte de las vías de señalización Wnt con el fin de establecer los mecanismos que expliquen los efectos antagónicos observados para distintos factores Wnt en etapas tempranas de la conectividad neuromuscular. Mediante aproximaciones de biología celular y molecular, así como en animales, esperamos aplicar dicha información en modelos de regeneración sináptica después de daño traumático o de enfermedades neurodegenerativas. Transportadores de vitamina C en plasticidad muscular. La vitamina C o ácido ascórbico (AA) es un micronutriente esencial que actúa como un poderoso antioxidante protegiendo a las células del estrés oxidativo. Para ser incorporada a las células, la vitamina C oxidada es captada por transportadores facilitativos de hexosas (GLUTs) mientras su forma reducida, el ácido ascórbico, es incorporada por co-transportadores de sodio/ascorbato (SVCTs). En el músculo esquelético co-existen fibras musculares de tipo I (o lentas) y fibras de tipo II (o rápidas), caracterizadas por su distinta tolerancia a la fatiga. Estas fibras pueden intercambiarse mediante un fenómeno conocido como plasticidad muscular. Diferentes condiciones fisiológicas incrementan el estrés oxidativo del músculo esquelético, siendo las fibras lentas las más expuestas a este daño. Sin embargo, dichas fibras han desarrollado mecanismos eficaces para adaptarse a la oxidación. En esta línea, recientemente hemos demostrado que el transportador de ascorbato SVCT2 se expresa exclusivamente en fibras musculares lentas durante el desarrollo embrionario de pollo así como en organismos adultos de otras especies. Nuestra investigación está enfocada a descifrar los mecanismos que comandan la expresión diferencial de SVCT2 en el tejido muscular. Nuestros experimentos en células en cultivo y en animales pretenden regular la expresión de SVCT2 en condiciones que aumentan la oxidación como son el ejercicio, el envejecimiento y ciertas patologías musculares. Nombre: Juan Pablo Henríquez Hohmann Área principal de investigación: Sinaptogénesis temprana de la unión neuromuscular Transportadores de vitamina C y plasticidad muscular esquelética Lista de publicaciones indexadas en los últimos 5 años (indique índice: ISI, Scielo u otra). De Ferrari GV, Papassotiropoulos A, Biechele T, Wavrant De-Vrieze F, Avila ME, Major MB, Myers A, Sáez K, Henríquez JP, Zhao A, Wollmer MA, Nitsch RM, Hock C, Morris CM, Hardy J, Moon RT. (2007) Common genetic variation within the low-density lipoprotein receptor-related protein 6 and late-onset Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: Colombres M*, Henríquez JP*, Reig GF*, Scheu J, Calderón R, Alvarez A, Brandan E, Inestrosa NC. (2008) Heparin activates Wnt signaling for neuronal morphogenesis. J. Cell. Physiol. 216: (* co-primeros autores)

9 Castro T, Low M, Salazar K, Montecinos H, Cifuentes M, Yáñez AJ, Slebe JC, Figueroa CD, Reinicke K, de los Angeles García M, Henriquez JP, Nualart F. (2008) Differential distribution of the Sodium-vitamin C cotransporter-1 along the proximal tubule of the mouse and human kidney. Kidney Int. 74: Henriquez JP*, Webb A*, Bence M, Bildsoe H, Sahores M, Hughes SM, Salinas PC. (2008) Wnt signaling promotes AChR aggregation at the neuromuscular synapse in collaboration with agrin.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (DOI: /pnas ). (* co-primeros autores) Low M, Sandoval D, Avilés E, Pérez F, Nualart F, Henríquez JP (2008) The ascorbic acid transporter SVCT2 is expressed in slow-twitch skeletal muscle fibres. Histochem. Cell Biol 131: Proyectos de investigación en los últimos 10 años (indique título del proyecto, fuente de financiamiento, duración y año de adjudicación) FONDECYT : Glipicán: determinación de sus posibles funciones durante la miogénesis. Investigador Principal (Proyecto de Tesis de Doctorado) FONDECYT : Glipicán-1: posible modulador de la actividad de FGF-2 durante la miogénesis: estudio de los requerimientos estructurales. Investigador Principal (Proyecto para Completar Tesis de Doctorado) The Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC). United Kingdom. The role of WNT signalling at the vertebrate neuromuscular junction. Becario Post-Doctoral. (Investigador Principal: Dra. Patricia Salinas) Fundación Andes de Inicio de Carrera para Jóvenes Investigadores C /28: Estudio de la función de la señalización Wnt en la diferenciación postsináptica en la unión neuromuscular de vertebrados. Investigador Principal ADI-12: Programa Bicentenario en Ciencia y Tecnología (PBCT). CONICYT y Banco Mundial. Proyecto de Colaboracion Internacional para Cientificos de Excelencia. Investigador titular. (Investigador Principal: Dr. Francisco Nualart) Anillo ACT-02: Programa Bicentenario en Ciencia y Tecnología (PBCT). CONICYT y Banco Mundial. Research Center for the study of the Nervous System: Cell Biology and Biomedical applications. Investigador titular. (Investigador Principal: Dr. Francisco Nualart).

10 LABORATORIO DE EMBRIOLOGIA Línea de Investigación 1: Guía axonal Durante la formación del sistema nervioso los axones deben viajar grandes distancias para encontrar sus contrapartes sinápticas. Durante este viaje los axones son guiados por moléculas presentes en la matriz extracelular o en la membrana de otras células, las cuales mediante señales de atracción o repulsión van guiando a los distintos tipos de axones. En el laboratorio de embriología estamos estudiando los mecanismos que guían a los axones de la comisura posterior, y la participación de diversas proteínas de matriz extracelular (SCOespondina) o proteínas transmembrana (integrinas) en este proceso. En el laboratorio hemos obtenido evidencias de que SCO-espondina es clave en el proceso de crecimiento y fasciculación axonal, de tal forma que la inhibición de esta proteína conlleva la ausencia de dicha comisura Línea de Investigación 2: Traspaso transplacentario Durante el embarazo el feto depende en forma exclusiva del aporte de nutrientes desde la madre, este aporte de nutrientes se realiza a través de un tejido transitorio altamente diferenciado conocido como placenta. El tejido placentario esta constituido de múltiples prolongaciones arboriformes que poseen capilares rodeados de un epitelio denominado sincitiotrofoblasto, el que se encuentra en contacto con la sangre materna, de modo que los nutrientes deben atravesar el sincitiotrofoblasto para acceder a la sangre fetal. En el laboratorio estamos desarrollando tres líneas de investigación: a) Captación de vitamina A en placenta normal. b) Captación de vitamina C en placentas normal y en patologías que aumentan el estrés oxidativo (Preeclampsia, Diabetes Gestacional, Hipertensión). c) Daño del tejido placentario por ingesta crónica de alcohol, y su relación con la captación de Glucosa y Vitamina A y C. Integrantes: Teresa Caprile Elola-Olaso Hernán Montecinos Palma Nombre: Teresa Caprile Elola-Olaso Área principal de investigación: Guía axonal, desarrollo del sistema nervioso, Lista de publicaciones indexadas en los últimos 5 años (indique índice: ISI, Scielo u otra). Caprile T, Osorio G, Henriquez JP, Montecinos H. Polarizad expression of integrin B1 during diencephalic roof plate, a possible receptor for SCO-spondin. (enviado) Dev. Dyn ISI Schöniger S, Caprile T, Yulis CR, Zhang Q, Rodriguez EM, Nürnberger F. Physiological response of the bovine subcommissural organ to endothelin 1 and bradykinin. Cell Tiss. Res (Manuscript No. CTR R1) ISI Caprile T, Salazar K, Astuya A, Cisternas P, Silva-Alvarez C, Montecinos H, Millán C, de Los Angeles García M, Nualart F. The Na+-dependent L-ascorbic acid transporter SVCT2 expressed in brainstem cells, neurons, and neuroblastoma cells is inhibited by flavonoids. J Neurochem Feb;108(3): Epub 2008 Nov 17. ISI Montecinos HA, Richter H, Caprile T, Rodríguez EM. Synthesis of transthyretin by the ependymal cells of the subcommissural organ.cell Tissue Res Jun;320(3):

11 Epub 2005 Apr 22. ISI García Mde L, Salazar K, Millán C, Rodríguez F, Montecinos H, Caprile T, Silva C, Cortes C, Reinicke K, Vera JC, Aguayo LG, Olate J, Molina B, Nualart F. Sodium vitamin C cotransporter SVCT2 is expressed in hypothalamic glial cells. Glia Apr 1;50(1): ISI Astuya A, Caprile T, Castro M, Salazar K, García Mde L, Reinicke K, Rodríguez F, Vera JC, Millán C, Ulloa V, Low M, Martínez F, Nualart F. Vitamin C uptake and recycling among normal and tumor cells from the central nervous system. J Neurosci Res Jan 1-15;79(1-2): ISI Proyectos de investigación en los últimos 10 años (indique título del proyecto, fuente de financiamiento, duración y año de adjudicación) : Acoplamiento entre neurona y astrocito en el reciclaje de la vitamina C. FONDECYT post-doctorado Investigador responsable Participación de OSC-espondina en el desarrollo correcto de la comisura posterior. DIUC Investigador responsable Estudio in Vitro del rol de OSC-espondina en guía axonal. DIUC Coinvestigador Nov 2006-Nov 2009: Participación de OSC-espondina en la guia de axones de la comisura posterior. FONDECYT de Iniciación Investigador responsable.

12 Nombre: Hernán Andrés Montecinos Palma Área principal de investigación: Traspaso de nutrientes a través de la placenta en condiciones normales y patológicas Lista de publicaciones indexadas en los últimos 5 años (indique índice: ISI, Scielo u otra). Caprile T, Osorio G, Henriquez JP, Montecinos H. Polarizad expression of integrin B1 during diencephalic roof plate, a possible receptor for SCO-spondin. (enviado) Dev. Dyn ISI Caprile T, Salazar K, Astuya A, Cisternas P, Silva-Alvarez C, Montecinos H, Millán C, de Los Angeles García M, Nualart F. The Na+-dependent L-ascorbic acid transporter SVCT2 expressed in brainstem cells, neurons, and neuroblastoma cells is inhibited by flavonoids. J Neurochem Feb;108(3): Epub 2008 Nov 17. ISI Martinez S, Grandy R, Pasten P, Montecinos H, Montecino M, Olate J, Hinrichs MV. Plasma membrane destination of the classical Xenopus laevis progesterone receptor accelerates progesterone-induced oocyte maturation. J Cell Biochem Oct 15;99(3):853-9 ISI Castro T, Low M, Salazar K, Montecinos H, Cifuentes M, Yáñez AJ, Slebe JC, Figueroa CD, Reinicke K, de los Angeles García M, Henriquez JP, Nualart F. Differential distribution of the Sodium-vitamin C cotransporter-1 along the proximal tubule of the mouse and human kidney.kidney Int Nov;74(10): Epub 2008 Jul 9. ISI Montecinos HA, Richter H, Caprile T, Rodríguez EM. Synthesis of transthyretin by the ependymal cells of the subcommissural organ.cell Tissue Res Jun;320(3): Epub 2005 Apr 22. ISI García Mde L, Salazar K, Millán C, Rodríguez F, Montecinos H, Caprile T, Silva C, Cortes C, Reinicke K, Vera JC, Aguayo LG, Olate J, Molina B, Nualart F. Sodium vitamin C cotransporter SVCT2 is expressed in hypothalamic glial cells. Glia Apr 1;50(1): ISI Proyectos de investigación en los últimos 5 años (indique título del proyecto, fuente de financiamiento, duración y año de adjudicación) 1.- FONDEF D04I1326 Desarrollo de soportes sustentados en probióticos para uso intrahospitalario, que reduzcan el empleo de antibióticos y la morbimortalidad originada por las infecciones nosocomiales. Investigador colaborador. (Periodo ). Investigador Principal: Prof. Erica Castro. 2.- ANILLO ACT-02 ( ) Anillo de investigaciones para el estudio del sistema nervioso. Biología celular y aplicaciones biomédicas. Investigador colaborador. Investigador Principal: Dr. Francisco Nualart. 3.- FONDEF D07I1085 ( ) Producción de abalones monosexo mediante inactivación nuclear gamética y desarrollo de una técnica para la identificación sexual: soluciones biotecnológicas para la industria del abalón. Investigador principal. 4.- INNOVA BIOBIO 8PCS1-260 ( ) Sustituto óseo usando quitosano como matriz de crecimiento en la regeneración ósea y neurológica. Co-investigador

13 LABORATORIO DE DESARROLLO Y EVOLUCION Línea de investigación: Evolución funcional del control transcripcional de la esqueletogenesis en vertebrados. Descripción de la línea de investigación: El Laboratorio de Desarrollo y Evolucion (LADE) se abrió en Agosto 2008, en el Departamento de Biologia Celular de nuestra Facultad. Investigamos los mecanismos transcripcionales, celulares y moleculares involucrados en la formación y la evolución del esqueleto en vertebrados. Utilizamos el organismo modelo anfibio Xenopus tropicalis que ofrece varias ventajas importantes, como un desarrollo embrionario externo de fácil acceso, un genoma secuenciado y técnicas de transgénesis estable bien establecidas. Nuestras principales líneas de investigación se relacionan con: -La descripción de la expresión génica durante el desarrollo óseo (en osteoblastos y condrocitos). -El clonamiento y la caracterización funcional de secuencias capaces de conducir la expresión de genes reporteros en elementos óseos, en el contexto fisiológico de un organismo vertebrado. Comparamos nuestros resultados con lo que se ha descrito en mamíferos y en peces, para así mejorar nuestro entendimiento de los cambios evolutivos que han ocurrido durante las importantes radiaciones de los vertebrados. Además, el organismo modelo Xenopus tropicalis tiene el potencial para entender la función de genes involucrados en las numerosas enfermedades que afectan el esqueleto en humanos. Nombre: Sylvain Marcellini Liotaud Área principal de investigación: Biología de desarrollo, evolución, genética, genómica Lista de publicaciones indexadas en los últimos 5 años (indique índice: ISI, Scielo u otra). Marcellini S, Gibert JM and Simpson P. (2005). achaete, but not scute, is dispensable for the peripheral nervous system of Drosophila. Dev. Biol, 285(2): Marcellini S*, Gibert JM*, Jean R. David Christian Schlötterer and Simpson P. (* co-first authorship) (2005). A major bristle QTL from a selected population of Drosophila uncovers the zinc-finger transcription factor Poils-au-dos, a repressor of achaete-scute. Dev. Biol. 288(1): Marcellini S. Evolution of bilaterian gastrulation: when Brachyury meets Smad1. (2006). BioEssays, 28(4): Simpson P. and Marcellini S. (2006). The origin and evolution of stereotyped patterns of macrochaetes on the nota of cyclorrapous Diptera. Heredity, 97(3): Marcellini S. and Simpson P. (2006). Two or four bristles: functional evolution of an enhancer of scute in drosophilids. PLoS Biology, 4(12): e386 Montecino M, Stein GS, Cruzat F, Marcellini S, Stein JL, Lian JB, van Wijnen AJ, Arriagada G. (2007). An architectural perspective of vitamin D responsiveness. Arch. Biochem. Biophys. 460(2): Montecino M, Stein J, Stein G, Lian J, van Wijnen A, Cruzat F, Gutierrez S, Olate J, Marcellini S and Gutiérrez J. (2007). Nucleosome organization and targeting of ATPdependent chromatin remodeling complexes: contributions of the DNA sequence. Biochem. Cell Biology, 85(4):

14 Bielen H, Oberleitner S, Marcellini S, Gee L, Lemaire P, Bode H, Rupp R, and Technau U. (2007). Divergent functions of two ancient Hydra Brachyury paralogs suggest specific roles for their C-terminal domains in tissue fate inductions. Development, 134(23), Montecino M, Stein G, Stein J, Lian J, van Wijnen A, Carvallo L, Marcellini S, Cruzat F and Arriagada G. Vitamin D control of gene expression: temporal and spatial parameters for organization of the regulatory machinery. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression, in press Proyectos de investigación en los últimos 10 años (indique título del proyecto, fuente de financiamiento, duración y año de adjudicación) FONDECYT de Postdoctorado (Nº ). Function and evolution of the Runx2-VDR interaction in vertebrate osteoblasts FONDECYT Functional evolution of the transcriptional control of skeletogenesis.