Perspectivas para el uso clínico de las células madre

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1 Perspectivas para el uso clínico de las células madre Cátedra UAM-Cellerix de Terapia Celular y Medicina Regenerativa. Unidad de Terapia Celular. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España. Puntos clave Las células madre se describieron inicialmente en el embrión, pero desde el año 2001 se han detectado células con características semejantes en diferentes tejidos del organismo adulto. Se conoce como terapia celular la posibilidad de curar enfermedades con el uso de células vivas. El concepto de medicina regenerativa sugiere la posibilidad de obtener en el laboratorio, a partir de células madre, órganos con todas sus funciones. El uso de células autólogas (del mismo sujeto) o alogénicas (de la misma especie) obtenidas de sujetos adultos supone un camino más sencillo y seguro para la terapia celular. Actualmente hay 5 fuentes de células madre de uso clínico: la médula ósea, la sangre periférica, el cordón umbilical, la biopsia muscular y la grasa (lipoaspirados). La regulación normativa de la terapia celular garantizará a la sociedad que la utilización de células o tejidos con fines terapéuticos se haga conforme a las exigencias de calidad y garantías de seguridad que son necesarias. Actualmente hay al menos ensayos clínicos relacionados con el uso de células madre: 837 en Estados Unidos y 153 en Europa. Hay ensayos con células madre mesenquimales en cáncer de mama metastásico, en tumores mesenquimales en niños, en infarto agudo de miocardio, en regeneración ósea, en enfermedad de injerto contra huésped y en tratamiento de fístulas perianales complejas sin cirugía. La posibilidad de curar con células se está abriendo como una nueva era terapéutica. Las fuentes celulares del ser humano adulto progresan vertiginosamente, como si quisieran señalar que la clave de la curación está en el propio organismo. Conceptos y precisiones terminológicas Concepto de célula madre El término célula madre o célula troncal (stem cell) se utiliza para definir una célula indiferenciada con capacidad de autorregeneración que a su vez puede dar lugar a diferentes líneas de células especializadas. Es decir, son células con capacidad de división asimétrica: producen una réplica celular exacta de sí mismas y una célula con capacidad de realizar una función más especializada (fig. 1). Estas células se describieron inicialmente en el embrión y son el origen de todas las líneas celulares somáticas y germinales que conformarán el nuevo organismo (células madre embrionarias totipotenciales), pero desde el año 2001 se está describiendo células con características semejantes en diferentes tejidos del organismo adulto (células madre adultas) 1. Células madre embrionarias y células madre adultas Las células madre embrionarias son células con las características descritas obtenidas de un blastocisto. Una vez aisladas de la masa celular interna del embrión en este estadio, pueden mantenerse en cultivo de forma indiferenciada porque se dividen indefinidamente, y constituyen una fuente de progenitores de células de las 3 capas embrionarias: endodermo, ectodermo y mesodermo (células pluripotenciales). Las células madre adultas se encuentran en tejidos organoespecíficos después del nacimiento. Al principio se pensó que las células progenitoras existentes en los tejidos adultos estaban predeterminadas para generar exclusivamente un tipo de célula especializada de ese tejido, y se les llamó células multipotenciales. Así, por ejemplo, las células progenitoras de las criptas intestinales sólo podrían formar células del epitelio intestinal. Sin embargo, sucesivos experimentos han comprobado que hay células madre en tejidos adultos con capacidad de transdiferenciación, es decir, que son capaces de dar lugar a múltiples líneas celulares de las 3 capas embrionarias, por lo que estas células pueden ser consideradas verdaderas células pluripotenciales. Un buen ejemplo de ello es que a partir de células madre de la médula ósea se han obtenido líneas celulares como condrocitos, miocitos o neuronas 2. Terapia celular y medicina regenerativa Se conoce como terapia celular a la posibilidad de curar enfermedades con el uso de células vivas. El concepto de medicina JANO 28 ABRIL-4 MAYO N.º

2 Perspectivas para el uso clínico de las células madre regenerativa sugiere la posibilidad de obtener en el laboratorio, a partir de las células madre, órganos con todas sus funciones. Esta opción teórica, y hoy en día utópica, permitiría en un futuro conseguir células, tejidos e incluso órganos que sustituyeran a los que están dañados (células β productoras de insulina en la diabetes mellitus o neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson, etc.). Sin embargo, existen todavía barreras importantes en este campo; algunas de ellas puramente técnicas o de laboratorio (desarrollo de mejores procedimientos de selección y cultivo de células), y otras que podríamos llamar fisiopatológicas o médicas (como la posibilidad de inmunotolerancia de las células, lo que supondría poder realizar trasplantes celulares alogénicos sin necesidad de inmunosupresión). Transferencia nuclear y clonación terapéutica En un intento de evitar la barrera inmunológica que supondría el uso clínico de células madre de origen embrionario, se ha propuesto el uso de clonación terapéutica, término que genera mucha confusión y que intentaremos explicar brevemente 3. La transferencia nuclear es el proceso por el cual el núcleo de una célula somática se inyecta en un oocito enucleado no fertilizado. Normalmente se realiza con la intención de crear un blastocisto. Si el blastocisto se implanta en una madre receptiva, nos hallamos ante un procedimiento de clonación reproductiva y el blastocisto dará lugar a un organismo idéntico al que donó la célula somática. Si el blastocisto se aísla, de su masa celular interna se puede obtener células madre embrionarias, de las que teóricamente se puede derivar líneas de células especializadas. Con este proceso de clonación terapéutica se pretende conseguir una fuente autóloga de células madre embrionarias inmunocompatibles con el organismo donador de la célula somática. Actualmente no se ha constatado que este proceso se haya completado con éxito en el ser humano. Conviene en este punto recordar que, aunque la barrera inmunológica pueda ser salvada con este procedimiento, aún quedaría la no menos importante (y temible) barrera oncológica, ya que estas células generan tumores (frecuentemente teratomas malignos) al ser inyectadas. Células para curar: fuentes celulares de uso clínico El uso de células autólogas (del mismo sujeto) o alogénicas (de la misma especie) obtenidas de sujetos adultos supone un camino más sencillo y seguro para la terapia celular. Por ello hay que señalar que, en el momento actual del conocimiento, el uso de células madre de origen embrionario está muy alejado de la clínica humana, por lo que la única fuente celular en la medicina regenerativa actual son los tejidos del propio ser humano adulto. La siguiente cuestión se centra en cuál es el mejor tejido dador. Hace unos años se asumía que algunos tejidos eran incapaces de regenerarse en caso de ser dañados, pues no poseían células madre endógenas. Sin embargo, investigaciones más recientes han demostrado que la mayoría de los tejidos adultos albergan células con capacidad para regenerar tejido 4. Actualmente hay 5 fuentes de células madre de uso clínico que repasaremos sucintamente: la médula ósea, la sangre periférica, el cordón umbilical, la biopsia muscular y la grasa (lipoaspirados). Médula ósea La capacidad de algunas células de la estroma de la médula ósea para diferenciarse también en otras líneas celulares no hematopoyéticas está hoy bien documentada. Varios autores 5 han demostrado que estas células pueden diferenciarse in vitro y evolucionar a osteoblastos, condrocitos o adipocitos en función de los factores de crecimiento que se utilice para estimularlas. También es interesante la posibilidad de que estas células, tras entrar en la circulación, puedan migrar a otros lugares del cuerpo donde pueden diferenciarse y reparar tejido dañado. Puede que en el futuro el tratamiento consista únicamente en usar citocinas para incrementar la salida a la circulación de las células madre de la médula ósea, tal como han mostrado prometedores resultados en modelos murinos 6. Por otro lado, no debe olvidarse que el uso de citocinas como factores estimulantes de colonias se ha visto asociado a efectos secundarios aún hoy difíciles de predecir. Sangre periférica Figura 1. Representación esquemática del concepto de reproducción asimétrica que caracteriza a las células madre. Autorrenovación Para obtener poblaciones celulares de la médula ósea es necesario realizar varias punciones bajo anestesia que comportan molestias y riesgos. Desde 1980 ha sido posible movilizar estas células a la sangre periférica, donde pueden ser recogidas por aféresis, un procedimiento que es más práctico, menos doloroso y asociado a menos riesgo que las punciones 7. Por otro lado, se ha comunicado que las células madre procedentes de sangre periférica desarrollan el injerto de neutrófilos y plaquetas más rápidamente, reduciendo el riesgo de infección o hemorragia. Célula madre Célula diferenciada Células de cordón umbilical El trasplante de células del cordón umbilical en pacientes adultos se está considerando como alternativa al trasplante de médula ósea 8, ya que supone, como éste, una fuente de células madre hematopoyéticas. Este tipo de células presenta una serie de ventajas: a) fácil disponibilidad (se pueden tener en depósito perfectamente testadas y con la tipificación de HLA 30 JANO 28 ABRIL-4 MAYO N.º

3 para su uso inmediato); b) no existe riesgo para madres y donantes; c) reducida posibilidad de transmitir infecciones, particularmente citomegalovirus; d) pocas posibilidades de desarrollar enfermedad de injerto contra huésped; e) menos criterios estrictos para el cruce de HLA, y f) el donante no padece una agresión. Este tratamiento se ha utilizado sobre todo en enfermedades hematológicas, como leucemia mieloide crónica, leucemia aguda o síndromes mielodisplásicos. El trasplante de células madre del cordón umbilical expandidas ex vivo está todavía en experimentación. Músculo El crecimiento y la regeneración del músculo tras su agresión denotan la existencia de células musculares progenitoras en este órgano 9. Se ha defendido la idea de que la miogénesis es atribuible a precursores musculares circulantes, y en algunos trabajos se ha demostrado que esta labor la realizan células madre dependientes del músculo y también de la médula ósea. Esta vía sistémica todavía se encuentra en investigación, ya que no se ha logrado evitar las pérdidas celulares para lograr que las células cumplan su objetivo. En cualquier caso, la biopsia muscular se ha mostrado como una buena fuente de células madre 10. Tejido adiposo El tejido adiposo, como la médula ósea, deriva de la hoja embrionaria mesodérmica y contiene estroma que puede ser aislada fácilmente. Aquí se han identificado células madre, denominadas células madre mesenquimales, que pueden evolucionar hacia líneas osteogénicas, adipogénicas, miogénicas y condrogénicas. Lo más sorprendente es que también pueden diferenciarse en células de características neuronales 11. Estas células muestran una caracterización muy similar a las derivadas de médula ósea, pero también algunos marcadores específicos. No se han observado diferencias significativas entre los 2 tipos de células respecto a la adherencia estromal, el crecimiento, la senescencia celular, la capacidad de diferenciarse en diferentes líneas celulares y la eficiencia en la transducción genética 12. Pueden obtenerse fácilmente mediante una liposucción del paciente, que se realiza con anestesia local o sedación y no precisa de estimulaciones farmacológicas previas 13. Realidades clínicas: ensayos clínicos en terapia celular Como se ha comentado, el uso de las células vivas como agentes terapéuticos constituye el campo de la terapia celular. En la clínica actual hay algunos ejemplos muy exitosos de su potencial clínico, tales como el trasplante de médula ósea o los implantes de piel para el tratamiento de quemaduras graves, los cuales se llevan realizando durante décadas con gran eficacia. Actualmente están en desarrollo terapias en lesiones articulares, enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedades cardíacas, regeneración nerviosa, regeneración medular, enfermedades neurodegenerativas y diabetes, entre otras. Más recientemente ha visto la luz un nuevo ámbito de la biotecnología: la ingeniería tisular, en la que se combinan varios aspectos de la medicina, la biología celular y molecular, la ciencia y la ingeniería de materiales con el fin de regenerar, reparar o sustituir tejidos humanos. Toda esta nueva medicina requiere una regulación específica que oriente hacia un uso adecuado y que a continuación repasaremos brevemente. Las células como medicamento: marco legislativo español (europeo) La regulación actual vigente de la terapia celular somática en Europa viene determinada por la existencia de 3 directivas europeas 14 sobre medicamentos de uso humano, ensayos clínicos y células y tejidos. De ellas, la Directiva Europea 2003/63 define y regula concretamente la terapia celular somática, considerándola como medicamento cuando las células hayan sido modificadas. Esta directiva define los medicamentos de terapia celular somática como la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto autólogas (procedentes del propio paciente), como alogénicas (de otro ser humano) o xenogénicas (de animales), cuyas características biológicas han sido alteradas sustancialmente como resultado de su manipulación para obtener un efecto terapéutico, de diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación de poblaciones celulares autólogas ex vivo (p. ej., inmunoterapia adoptiva), la utilización de células alogénicas y xenogénicas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo (p. ej., microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables). Así pues, los productos dirigidos a la terapia celular han sido clasificados como medicamentos, y como tales están reglamentados en la Unión Europea. Sin embargo, el marco legislativo es todavía incompleto. Por ejemplo, los derivados de la ingeniería tisular se encuentran fuera de todo marco legislativo comunitario. Esta legislación incompleta conduce a enfoques nacionales divergentes en cuanto a la clasificación jurídica y la autorización, lo que dificulta la libre circulación en Europa de los productos derivados de la ingeniería tisular e impide el acceso de los pacientes a estas terapias innovadoras, por lo que se han iniciado acciones de acuerdo legislativo. Sin duda, esta regulación que se ha iniciado en el campo de la terapia celular garantizará a la sociedad que la utilización de células o tejidos con fines terapéuticos se hace conforme a las exigencias de calidad y con las necesarias garantías de seguridad. No obstante, habrá que poner énfasis en evitar trabas burocráticas desorbitadas para el progreso en este campo. En cualquier caso, parece claro que la investigación clínica siempre habrá que realizarla siguiendo la metodología del ensayo clínico. Ensayos clínicos en desarrollo basados en terapia celular La búsqueda en la base de datos de ensayos clínicos más popular entre los investigadores clínicos el registro de ensayos clínicos del gobierno estadounidense 15 ha dado como resultado que en el mundo hay ensayos clínicos relacionados con el uso de células madre: 837 en Estados Unidos y 153 en Europa. De ellos, 466 todavía están en fase de reclutamiento de pacientes (372 se llevan a cabo en Estados Unidos y 78 en Europa). En 880 estudios el tratamiento experimental son las células madre. En su mayoría están relacionados con el tratamiento de tumores, tanto hematopoyéticos como tumores sólidos. El uso de células madre como JANO 28 ABRIL-4 MAYO N.º

4 Perspectivas para el uso clínico de las células madre tratamiento es en algunos casos aislado y en otros asociado a quimioterapia. En el caso de los linfomas, tanto de Hodgkin como no hodgkiniano, 167 están aún en fase de reclutamiento, y el resto son ensayos en fase I, II y III, en los que se usa trasplante de células madre como parte del tratamiento o se ensayan medicamentos para prevenir o tratar sus complicaciones, como la mucositis, la aspergilosis o los vómitos asociados al trasplante de células madre. Hay 122 en relación con tumores sólidos (algunos de ellos incluyen a pacientes con linfomas): tumores esofágicos, gástricos, cólicos, rectales, hepatocarcinomas, colangiocarcinomas, tumores pancreáticos, pulmonares, prostáticos, sarcomas, vesicales, adenocarcinomas de origen incierto, testiculares, renales, cerebrales, cáncer de mama, ovárico, tiroides En cada caso se usan altas dosis de la quimioterapia adecuada al tipo de tumor y trasplante de células madre. Hay ensayos en fase I, II y III, algunos sólo en niños y otros en adultos. La mayoría son en tumores irresecables, metastásicos o en recidivas tumorales. Existe un ensayo clínico en fase II en pacientes con carcinoma renal avanzado que tiene como objetivo comprobar el efecto antitumoral del trasplante de células madre de médula ósea en este tipo de tumores sólidos. Tan sólo se asociarán bajas dosis de quimioterapia para evitar los efectos adversos del trasplante, pero los investigadores atribuirán el efecto antitumoral, si existe, a las células madre más que a la quimioterapia. De todos los trasplantes con células madre, 817 ensayos clínicos utilizan células madre hematopoyéticas. Hay incluso un ensayo en marcha para evaluar la calidad de vida en pacientes mayores de 18 años que han recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas hace más de 3 años. Hay también ensayos con células madre mesenquimales: en cáncer de mama metastásico tratado con quimioterapia, en tratamiento de tumores mesenquimales en niños, en infarto agudo de miocardio, en regeneración de tejido periodontal, en enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal, en tratamiento de fístulas perianales complejas sin cirugía. En estos 4 últimos se usan las células madre como único tratamiento de la enfermedad. En el caso de la enfermedad de injerto contra huésped se usan células mesenquimales adultas y el trasplante es alogénico. En el caso de las fístulas perianales, las células madre se obtienen de lipoaspirados subdérmicos y el trasplante es autólogo. Hay un estudio en marcha en el que se implantan células madre mesenquimales autólogas obtenidas de médula ósea para tratar fracturas distales de tibia. En otro se buscan voluntarios sanos para extraer células madre mesenquimales de médula ósea y cultivarlas, probar vehículos para el trasplante de las células en expansión; en definitiva, buscar las condiciones óptimas de cultivo y trasplante. Hay 2 ensayos clínicos que usan células madre de cordón umbilical: en uno de ellos se trasplantan las células madre en pacientes que hayan recibido quimiorradioterapia intensiva para tratar tumores hematológicos, el otro tan sólo recupera estas células para poder tratar la anemia de células falciformes en un futuro. En un ensayo en voluntarios sanos mayores de edad se está obteniendo células madre movilizadas de médula ósea por aféresis. Hay 12 estudios en los que se usan células madre para tratar el infarto agudo de miocardio, la mayoría con células de médula ósea. No hemos encontrado estudios para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la diabetes o la enfermedad de Alzheimer. Perspectivas de futuro Parece que la posibilidad de curar con células está anunciando una nueva era terapéutica. Las fuentes celulares del ser humano adulto están progresando vertiginosamente, como queriendo señalar que la clave de la curación está en el propio organismo. Sin embargo, los logros alcanzados son aún muy escasos y es absolutamente necesario profundizar en la investigación sobre las bases biológicas de la comunicación celular para poder trabajar eficazmente con ellas. Una gran cantidad de investigadores está trabajando en la aplicación de las nuevas estrategias de terapia celular sobre prácticamente todas las enfermedades conocidas. Pero hay 3 órganos sobre el que se han depositado grandes esperanzas: el cerebro, el hígado y el páncreas. Fibras nerviosas La pérdida o sección de fibras nerviosas o la lesión degenerativa del sistema nervioso central (SNC) siempre ha parecido un reto insuperable de la medicina. El sistema nervioso, de hecho, ha sido considerado como una estructura rígida sin capacidad física para la reparación. Sin embargo, algunos estudios sobre el desarrollo nervioso han conseguido aislar células del SNC de mamíferos maduros con características de células madre 16. Existen 2 zonas capaces de albergar este tipo de células: el área subventricular y el giro dentado del hipocampo. Estas células pueden ser expandidas in vitro y diferenciadas a neuronas, oligodendrocitos y astrocitos. La multipotencialidad de estas células, junto a la facilidad de manipulación y la posibilidad de introducirlas de nuevo en el cerebro a modo de injerto, hacen de ellas una atractiva opción para la reparación del SNC. Hepatocitos La célula principal del hígado es el hepatocito. Normalmente estas células son no proliferativas, pero en respuesta a una pérdida celular pueden entrar en ciclo celular y dar lugar a una rápida regeneración tisular. De este modo, el hepatocito puede considerarse como una célula madre funcional del hígado. Pero cuando el daño hepático es muy grande o el sistema de proliferación a partir del hepatocito está bloqueado, puede activarse otro programa de regeneración: células del sistema biliar intrahepático que se desarrollan como células ovales bipotenciales capaces de diferenciarse tanto en hepatocitos como en células de los conductos 17. Páncreas Estudios sobre la regeneración pancreática en ratas han mostrado una regeneración masiva tras pancreatectomías parciales, incluyendo nueva formación de islotes 18. Utilizando técnicas de marcaje génico se ha comprobado la autoduplicación de las células β en ratones. Esto supone que estas células tienen una capacidad proliferativa in vivo que recuerda mucho a la célula madre adulta. Como vemos, los resultados son alentadores, pero se precisa una investigación intensa y rigurosa para hacer de las células madre una verdadera herramienta para tratar enfermedades y disminuir el sufrimiento humano. Sólo el tiempo dará la verdadera dimensión de todos estos descubrimientos. J 32 JANO 28 ABRIL-4 MAYO N.º

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Plast Reconstr Surg. 2003;111: Las células madre derivadas de lipoaspirado (CMDL) proceden de un tejido mesenquimal y, en un principio, se pensaba que sólo eran capaces de evolucionar a células de este tipo (hueso, cartílago, grasa y músculo). Este estudio demuestra que pueden ser diferenciadas a células de las otras hojas embrionarias como progenitores neurales (dependientes del ectodermo). Herreros J, Prosper F, Pérez A, Gavira JJ, García-Velloso MJ, Barba J, et al. Autologous intramyocardial injection of cultured skeletal muscle-derived stem cells in patients with non-acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2003;24: Se trata de un trabajo pionero del grupo de la Clínica Universitaria de Navarra, liderado por el profesor Prosper, dentro de la línea de tratamiento del infarto de miocardio a partir de células madre obtenidas de biopsias de músculo esquelético. Resulta muy interesante observar el sistema de obtención y procesamiento de las líneas celulares que después se usarán para la inyección intramiocárdica. Merkle FT, Tramontin AD, García-Verdugo JM, Álvarez-Buylla A. Radial glia give rise to adult neural stem cells in the subventricular zone. Proc Natl Acad Sci. 2004;101: El profesor García-Verdugo lidera un grupo de trabajo sobre el comportamiento de las células madre en el cerebro que está dando magníficos resultados. Éste es uno de los trabajos donde se describen procesos de diferenciación neuronal. Conviene seguir los trabajos de este grupo de investigación, porque sus hallazgos de los últimos meses son verdaderamente esenciales para comprender algunos conceptos como la regeneración. Orlic D. Adult bone marrow stem cells regenerate myocardium in ischemic heart disease. Ann N Y Acad Sci. 2003;996: Plantea una buena aproximación al uso clínico de las células madre mesenquimales en el infarto de miocardio. Hace un repaso de la investigación preclínica existente en ese momento y plantea las bases para futuros ensayos clínicos que se están desarrollando en este momento. Vats A, Bielby RC, Tolley NS, Nerem R, Polak JM. Stem cells. Lancet. 2005;366: Una interesante revisión y actualización de los usos de las células madre, con participación en el debate sobre las fuentes celulares. JANO 28 ABRIL-4 MAYO N.º