Efectos Reproductivos en Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico

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1 1 Series de Especialidad Clínica Efectos Reproductivos en Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico Melissa M. Hudson, MD Debido a los notables avances en la terapéutica se espera una supervivencia a largo plazo de 80% en los niños y adolescentes quienes se les diagnostica cáncer. La infertilidad sigue siendo una de las complicaciones más comunes que alteran la vida de los adultos tratados por cáncer durante la infancia. La cirugía, la radiación, o la quimioterapia, que afectan negativamente cualquier componente del eje hipotálamo pituitaria gónadas pueden comprometer los resultados reproductivos en los sobrevivientes de cáncer pediátrico. El riesgo de infertilidad generalmente se relaciona con los tejidos u órganos comprometidos en el cáncer y el tipo, dosis y combinación específicos de terapia citotóxica. Además de la terapia, anticáncer la edad durante el tratamiento, el sexo, y la influencia de posibles factores genéticos afectan el riesgo de infertilidad permanente. Cuando es posible, los protocolos contemporáneos limitan las dosis acumulativas de terapia citotóxica con el fin de hacer un esfuerzo para optimizar el potencial reproductivo. Si para controlar el cáncer se requiere una terapia que produzca esterilidad, deben explorarse medidas de conservación de la fertilidad antes del inicio del tratamiento. Para los sobrevivientes de cáncer pediátrico que conservan la fertilidad, los riesgos a la salud de su descendencia como resultado del tratamiento contra el cáncer son una preocupación primordial. Se ha vinculado la radiación que afecta la función ovárica y uterina con complicaciones durante el embarazo, incluyendo aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro, mala posición fetal, y bajo peso al nacer. El riesgo de malformaciones congénitas, trastornos genéticos, y cáncer parece ser bajo, con excepción del riesgo de cáncer en los descendientes de sobrevivientes con mutaciones de líneas germinales que predisponen al cáncer. Esta revisión resume los estudios de investigación acerca de los factores del tratamiento contra el cáncer pediátrico que afectan la fertilidad y los efectos en los embarazos de los sobrevivientes. Los datos presentados deben facilitar la asesoría preventiva y las intervenciones apropiadas de acuerdo a edad y sexo para optimizar los resultados reproductivos en los pacientes que superan el cáncer pediátrico. Del Hospital de Investigación Pediátrico St. Jude, Departamento de Oncología, División de Supervivencia al Cáncer, Memphis, Tenesee. Existe educación médica continua disponible relacionada con este artículo, en La Dra. Hudson es apoyada en parte por el fondo de Apoyo del Centro de Cáncer (CORE) CA del Instituto Nacional del Cáncer y por las Instituciones Asociadas de Beneficencia Sirio Líbano Americanas (ALSAC). Autor a quien se puede remitir correspondencia: Melissa M. Hudson, MD, St. Jude Children s Research Hospital, Department of Oncology, Division of Cancer Survivorship, 262 Danny Thomas Place, Mailstop 735, Memphis, TN 38105; e mail:melissa.hudson@stjude.org. Declaración Financiera La autora no reportó ningún conflicto potencial de interés por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: /10 C ada año se diagnostica cáncer en más de 12,000 niños y adolescentes. 1 Gracias a los avances en la terapéutica contra el cáncer pediátrico, logrados en los últimos 40 años, se espera una supervivencia a largo plazo en 80% de esta población. 2 En los Estados Unidos se estimó que la presencia de sobrevivientes de cáncer pediátrico en enero de 2005 era de 328,652; y para veinticuatro por ciento de ellos ya habían transcurrido más de 30 años desde su diagnóstico. 3 Junto con la mejora en la supervivencia lograda durante este periodo, ha ocurrido un aumento significativo en las tendencias de incidencia ajustadas a la edad (tasas por 100,000) para muchos subtipos histológicos de cáncer pediátrico, incluyendo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin, neuroblastoma, tumores de tejido blando y

2 2 células germinales. 3 Debido al aumento constante de la incidencia de cáncer pediátrico y de las tasas de supervivencia a largo plazo se puede preveer un mayor número de sobrevivientes. 3 En consecuencia, los médicos clínicos que atienden a adultos tratados durante la infancia por cáncer deben estar conscientes de los riesgos particulares sobre la salud que son resultado de la experiencia del cáncer, y de la necesidad de proporcionar vigilancia e intervenciones apropiadas con el fin de reducir la morbilidad y mortalidad. La investigación ha establecido que un número significativo de sobrevivientes de cáncer pediátrico experimenta secuelas crónicas de salud como resultado de la enfermedad, su tratamiento, o ambos. 4 Los efectos tardíos o las complicaciones relacionadas con el cáncer que persisten o se desarrollan 5 años o más después de completar la terapia, representan el costo primario de la curación para los sobrevivientes a largo plazo. 5 Los efectos tardíos incluyen un espectro de condiciones clínicas que pueden afectar adversamente el crecimiento y desarrollo, funciones de los órganos, fertilidad y reproducción, riesgo de carcinogénesis secundaria, y funciones psicosociales. 6 Asimismo, es común que se reporten efectos tardíos en adultos que han sobrevivido al cáncer pediátrico, lo cual muestra una creciente prevalencia asociada a mayor tiempo transcurrido desde el diagnóstico del cáncer. 4 En el Childhood Cancer Survivor Study [Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico], una investigación retrospectiva multi céntrica de cohorte que ha estado monitoreando los resultados de salud de más de 20,000 sobrevivientes de cáncer pediátrico a largo plazo por más de 15 años, los investigadores estimaron una incidencia acumulativa de 73.4% de por lo menos un problema crónico de salud hacia los 40 años de edad entre los 10,397 adultos participantes (edad media 26.6 años); y se prevé que más del 40% experimente una condición crónica severa que amenace la vida o que sea fatal. 4 En un esfuerzo para intentar mejorar la supervivencia y reducir los efectos tardíos, los protocolos de tratamiento de cáncer pediátrico han cambiado significativamente durante las últimas décadas. El reconocimiento de morbilidad y mortalidad excesivas asociadas a modalidades específicas de tratamiento, además de un mayor conocimiento de la biología del cáncer, y los avances en la terapéutica, ciencias radiológicas, y atención de apoyo, han dado como resultado un cambio en la prevalencia y espectro de los efectos de tratamiento. A excepción de los sobrevivientes que requieren terapia multimodal intensiva para padecimientos malignos agresivos, refractarios o recidivantes, los efectos terapéuticos severos y que ponen la vida en peligro son relativamente poco comunes después de utilizar la terapia contemporánea. Sin embargo, con frecuencia los sobrevivientes aún experimentan morbilidad relacionada con los efectos del tratamiento de cáncer que afectan la función endocrina, reproductiva, músculo esquelética, y neurológica. Por ejemplo, las mujeres tratadas con radiación torácica por cáncer pediátrico tienen un aumento sustancial de riesgo de cáncer de mama a una edad temprana, que no parece estabilizarse en el seguimiento prolongado de cohortes de sobrevivientes a largo plazo, 7 por lo que estas podrían beneficiarse con la vigilancia del cáncer de mama y su detección temprana. La consciencia del personal de salud sobre el cáncer de mama y en relación a otros riesgos a los que predisponen el cáncer pediátrico y su tratamiento pueden aumentar las oportunidades de llevar a cabo intervenciones que reduzcan la morbilidad. 8 Es necesario contar con una información detallada acerca de las modalidades de tratamiento contra el cáncer, incluyendo procedimientos quirúrgicos específicos, tipo y dosis acumulativas de agentes quimioterapéuticos, y volúmenes y dosis de radioterapia para estimar los riesgos a la salud asociados al cáncer pediátrico. Idealmente, el centro de cáncer pediátrico proporcionará un resumen de esta información que hace posible a los subsiguientes profesionales de la salud anticipar los riesgos de salud con base en el valor de los datos de investigación que vinculan una exposición terapéutica específica a efectos tardíos. Al resumen comprensivo de tratamiento a menudo se le llama plan de atención del sobreviviente porque proporciona información acerca de la fecha del diagnóstico de cáncer, histología del mismo, sitios comprometidos, modalidades de tratamiento y dosis acumulativas, riesgos potenciales relacionados con el cáncer, y recomendaciones de vigilancia para la salud. Un plan de atención basado en el riesgo, recomendado para todos los sobrevivientes de cáncer pediátrico, debe incluir un régimen sistemático de estudios, vigilancia, y prevención por el resto de la vida, que incorpore estimaciones de riesgo basadas en el cáncer previo, terapia contra el cáncer, predisposiciones genéticas, estilo de vida, y condiciones de comorbilidad. 5 El Children s Oncology Group [Grupo de Oncología Pediátrica] ha desarrollado, y periódicamente actualiza, un recurso para facilitar la atención al sobreviviente de acuerdo al riesgo: 9 The Children s Oncology Group Long Term Follow Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers, y sus materiales educativos complementarios para el paciente

3 3 llamados Health Links, se encuentran disponibles para descargar sin costo en La infertilidad sigue siendo uno de los efectos más comunes del tratamiento para quienes superan el cáncer en la infancia, que alteran su vida a largo plazo. 10 Algunos informes recientes del Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico comentan que, en comparación con una cohorte de hermanas, las participantes tenían menos posibilidades de embarazarse (riesgo relativo [RR] de embarazarse alguna vez 0.81, 95% de intervalo de confianza [IC] ); 11 y los participantes masculinos tuvieron menos posibilidades de engendrar (índice de riesgo 0.56, 95% IC ). 12 Estos datos no son sorprendentes ya que el daño a las gónadas es una consecuencia bien establecida de la quimioterapia citotóxica y la radioterapia. Sin embargo, la estimación del potencial de fertilidad en un individuo dado en relación a las modalidades de tratamiento anticáncer, y exposición a dosis específicas, puede ser un reto. La conservación, recuperación de la función, o ambas, son posibles para algunos individuos tratados con la terapia contemporánea que limita las dosis acumulativas de terapia citotóxica. Además de la terapia contra el cáncer, la edad durante el tratamiento, sexo, y posibles factores genéticos influencian el riesgo de infertilidad permanente. En consecuencia, se han llevado a cabo muchas investigaciones de los efectos en la salud para identificar factores individuales relacionados con el cáncer que caractericen a los grupos en riesgo de daño permanente a las gónadas que podrían recibir el beneficio de intervenciones para conservar la fertilidad antes de iniciar la terapia. Para muchos niños y adolescentes con cáncer, la conservación de la fertilidad no es factible por su costo o por la naturaleza de su investigación; y en algunos casos, preservarla puede relegarse a una prioridad más baja por el deseo o necesidad de iniciar con urgencia el tratamiento contra el cáncer. Muchos sobrevivientes de cáncer pediátrico que conservan la fertilidad tienen inquietudes acerca de los efectos potenciales del tratamiento contra el cáncer sobre su salud durante el embarazo y la salud de su descendencia. 10 Ciertas intervenciones terapéuticas específicas tales como la radiación abdominal o pélvica se han asociado con un riesgo creciente de efectos adversos en el embarazo. 13 Adicionalmente, la descendencia de sobrevivientes con mutaciones de línea germinal que predisponen al cáncer tiene un riesgo sustancial de padecerlo. 14 El objetivo de esta revisión es resumir la investigación respecto a factores clínicos y de tratamiento contra el cáncer que afectan la fertilidad, y su efecto en los embarazos de sobrevivientes de cáncer pediátrico, para mejorar el consejo preventivo y las intervenciones apropiadas de acuerdo a edad y sexo, con el fin de optimizar los resultados reproductivos en los sobrevivientes de cáncer pediátrico.. Efectos Adversos del Tratamiento de Cáncer en la Función Reproductiva La cirugía, radiación, o quimioterapia que afectan negativamente cualquier componente del eje hipotálamopituitaria gónadas pueden comprometer los resultados reproductivos en los sobrevivientes de cáncer pediátrico (Tabla 1). 6 Los protocolos de tratamiento pediátrico contra el cáncer a menudo prescriben una terapia de modalidad combinada; por lo tanto, puede ser necesario considerar los efectos acumulativos de las exposiciones gonadotóxicas al evaluar el potencial reproductivo. Cirugía que Afecta la Reproducción Los tumores gonadales y extragonadales de células germinales constituyen sólo el 1% de tumores primarios en niños menores de 15 años y sólo 10% de los sitios de cáncer primario en adolescentes y adultos jóvenes en edades entre los 15 y 29 años. 15 La orquiectomía o la ooforectomía llevada a cabo para el manejo de estos cánceres pediátricos relativamente poco comunes puede reducir el número de células germinales. Los regímenes de tratamiento contemporáneos para tumores pediátricos de células germinales utilizan procedimientos quirúrgicos conservadores de la fertilidad y de los órganos, combinados con quimioterapia sistémica. 16,17 Es importante señalar que la adición de quimioterapia puede evitar la necesidad de mayor resección quirúrgica radical pero también puede aumentar el riesgo de infertilidad, especialmente si los agentes alquilantes son componentes del régimen. 16 Los agentes alquilantes clásicos incluyen fármacos contra el cáncer como la mecloretamina (mostaza nitrogenada), las oxazafosforinas (ciclofosfamida e ifosfamida), clorambucil, melfalan, las nitrosoureas (lomustina y carmustina), busulfan, y procarbazina (Cuadro 1). Estos fármacos se usan para tratar diversas condiciones pediátricas de malignidad hematológica y de masas sólidas malignas. La fertilidad también puede verse afectada de manera adversa en sobrevivientes con daño neurológico autonómico, lesión vascular, o ambos, como resultado de una cirugía pélvica o espinal. La

4 4 disfunción sexual asociada a estos procedimientos puede exacerbarse en sobrevivientes con insuficiencia de andrógenos o estrógenos. Quimioterapia que Afecta la Reproducción Los agentes alquilantes son los principales agentes quimioterapéuticos asociados a un alto riesgo de infertilidad que se usan en el tratamiento de cánceres pediátricos. Estos agentes, que dañan el ADN e inducen la apoptosis mediante la unión covalente de grupos alquilos con macromoléculas celulares, representan un riesgo bien establecido de carcinogénesis y gonadotoxicidad en relación a la dosis. Los protocolos vigentes de tratamiento de cáncer pediátrico restringen proactivamente las dosis acumulativas de estos agentes y preferiblemente incorporan agentes alquilantes con perfiles más favorables en cuanto a toxicidad; sin embargo, cabe hacer notar que pueden prescribirse de rutina combinaciones de agentes alquilantes para tratar cánceres pediátricos en etapas avanzadas o con riesgos adversos, por ejemplo, el régimen de ciclofosfamida, Oncovin (vincristina), procarbazina, y prednisona usado en el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La literatura que evalúa la toxicidad asociada a los agentes alquilantes (por ejemplo, leucemia secundaria o infertilidad) a menudo analiza los efectos dentro del contexto de un puntaje de dosis de agente alquilante obtenido de la distribución de las dosis, de acuerdo a la suma de la dosis acumulativa por metro cuadrado en un individuo para cada agente alquilante. 18 Por lo general, las distribuciones de dosis de agentes alquilantes se dividen en terciles, siendo los puntajes más altos los que reflejan una exposición total más alta al agente y mayor riesgo de toxicidad potencial del mismo. 11,12 Al utilizar los datos publicados para orientar a los pacientes, los médicos clínicos deben estar concientes de que los investigadores han usado métodos variables para calcular los puntajes de las dosis de agentes alquilantes, por lo que, para evaluar el riesgo con exactitud, se recomienda correlacionar la exposición a la dosis acumulativa de un paciente individual con la exposición a la dosis acumulativa por tercil de un estudio publicado. 11,12,19,20 Se considera que las combinaciones de agentes alquilantes son más gonadotóxicas que el tratamiento con agentes alquilantes únicos, debido a que las combinaciones están vinculadas con puntajes mayores de dosis de agente alquilante. Los factores que influencian el riesgo de daño a las gónadas en niños tratados con quimioterapia de agentes alquilantes incluyen dosis acumulativa, agente alquilante específico, duración del tratamiento, edad durante el tratamiento y sexo. 21,22 Los resultados de investigaciones que evalúan los efectos de dosis acumulativas en hombres tratados por cáncer durante la infancia, adolescencia, o edad adulta temprana son limitados debido al hecho de que abarcan los efectos en cohortes relativamente pequeñas, y no han correlacionado consistentemente las medidas clínicas y de laboratorio con los resultados de análisis de semen En general, se conserva la función de las células de Leydig, pero es común la insuficiencia de las células germinales en hombres tratados con dosis acumulativas altas de ciclofosfamida (7,500 mg/m 2 o más) 25,26 y más de 3 meses de terapia de combinación de agentes alquilantes. 23,24,28 El estado prepuberal no proporciona protección contra el daño gonadal. 29,30 Por otra parte, el tratamiento con una terapia de modalidad combinada que incluye agentes alquilantes y radiación pélvica o gonadal puede producir disfunción subclínica de las células de Leydig, caracterizada por niveles limítrofes inferiores de testosterona, hormona luteinizante elevada, composición corporal alterada, y déficits de la densidad mineral ósea. 25,27,31,32 La insuficiencia de células germinales y células de Leydig es común después de terapias específicas, incluyendo el acondicionamiento para transplante de células hematopoyéticas, radiación testicular, y terapia de modalidad combinada, que incluye quimioterapia con un agente alquilante, y radiación hipotálamopituitaria o gonadal. 21 Puesto que la producción de hormonas ováricas está vinculada a la maduración de los folículos primordiales, la disminución de los folículos causada por quimioterapia de agentes alquilantes es capaz de afectar tanto la fertilidad como la producción de hormonas del ovario. 33 En general, las niñas mantienen la función ovárica con dosis acumulativas de agentes alquilantes más altas en comparación con los niños. Debido a su mayor dotación de folículos primordiales, la reserva ovárica de las niñas en la pre pubertad y adolescencia es más robusta que en las adultas. 33 La conservación o recuperación de la función ovárica es la norma para la mayoría de las pacientes con cáncer pediátrico que son tratadas inicialmente con quimioterapia de combinación adaptada al riesgo. Sin embargo, el peligro de insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura es sustancial si el tratamiento incluye terapia de modalidad combinada con quimioterapia de agente alquilante y radiación abdominal o pélvica, o agentes alquilantes de dosis intensiva

5 5 para acondicionamiento mieloablativo antes de un transplante de células hematopoyéticas. 19,20,34,35 De entre 3,390 mujeres elegibles (mediana de 31 años de edad) que participaron en una investigación del Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico respecto a los efectos en la salud femenina, 6.3% reportaron el desarrollo de insuficiencia ovárica aguda, que se define como pérdida de la función ovárica dentro de un periodo de 5 años a partir del diagnóstico. 19 Los factores de riesgo significativo de insuficiencia ovárica aguda incluyeron exposición de los ovarios a radiación de alta dosis (especialmente más de 10 Gy); tratamiento con procarbazina; y tratamiento con ciclofosfamida entre aquéllas pacientes que tenían 13 a 20 años de edad al momento del diagnóstico. La menopausia prematura no quirúrgica, definida como cesación de la menstruación antes de la edad de 40 años, ocurrió en 8% de las participantes elegibles, comparadas con 0.8% de un grupo de control de hermanas. 20 Los factores de riesgo para menopausia prematura incluyeron una mayor edad alcanzada, exposición a dosis acrecentadas de radiación a los ovarios, puntaje más alto de agente alquilante, y un diagnóstico primario de linfoma de Hodgkin. La figura 1 ilustra la incidencia acumulativa de menopausia prematura no quirúrgica entre las sobrevivientes en la cohorte del Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico de acuerdo a tratamiento con agentes alquilantes, radiación abdominal o pélvica, o terapia de modalidad combinada que incluye ambas exposiciones. La incidencia acumulativa de menopausia prematura no quirúrgica entre sobrevivientes tratadas con agentes alquilantes y radiación abdominal o pélvica alcanzó un 30% en esta cohorte. Radiación que Afecta la Reproducción El riesgo de daño por radiación al eje hipotálamo pituitaria gónadas se relaciona con el volumen del tratamiento, edad durante el mismo, dosis total y esquema de dosis fraccionadas. La radiación craneal deteriora la función hipotálamo pituitaria de acuerdo con la dosis. 36,37 Se han observado alteraciones en la aparición de la pubertad (temprana, precoz, o de ritmo acelerado) después de 18 a 24 Gy (dosis históricamente usadas para tratar o prevenir la leucemia del sistema nervioso central). 37 El retraso en la aparición de la pubertad relacionada con la insuficiencia o deficiencia de gonadotropinas se puede desarrollar cuando las dosis exceden 30 Gy (dosis utilizadas para tratamiento de padecimientos malignos del sistema nervioso central). Las deficiencias de hormona folículo estimulante y de secreción de hormona luteinizante pueden dar como resultado una reducción significativa de los niveles circulantes de hormonas sexuales capaces de afectar la fertilidad. 36,38 Los efectos retardados de la radiación craneal de baja dosis (18 24 Gy) en pacientes femeninas incluyen disminución en la secreción de hormona luteinizante, un qumento atenuado de la misma, y fases lúteas más cortas que se han vinculado a una insuficiencia ovárica incipiente y a la interrupción temprana del embarazo. 36 Entre los hombres tratados por cáncer pediátrico, existe el potencial de daño gonadal primario si los campos de la radioterapia incluyen la pelvis, gónadas, o el cuerpo entero. De manera similar a la toxicidad producida por quimioterapia, las células de Leydig son más resistentes al daño por radiación que el epitelio germinal. La producción de esperma se reduce después de la radiación dependiendo de la dosis. La azoospermia puede ser reversible con dosis de 1 a 3 Gy, pero las dosis que sobrepasan los 3 Gy habitualmente producen azoospermia irreversible. 39 El daño por radiación a las células de Leydig se relaciona con la dosis administrada y la edad durante el tratamiento. 32 La producción de testosterona puede ser normal en los niños prepúberes tratados con menos de 12 Gy de radiación testicular fraccionada, pero las concentraciones plasmáticas elevadas de hormona luteinizante observadas en este grupo sugieren un daño subclínico. Típicamente se presenta insuficiencia gonadal cuando los niños prepúberes son tratados mediante radiación de más de 20 Gy a los testículos; siendo necesaria la terapia androgénica para la masculinización; sin embargo, la función de las células de Leydig por lo general se conserva en los pacientes sexualmente maduros si las dosis de radiación no exceden los 30 Gy. 40 En las mujeres tratadas por cáncer pediátrico, existe el potencial de daño gonadal primario si los campos de tratamiento abarcan la región sacro lumbar de la columna, el abdomen, la pelvis, o el cuerpo entero. Al igual que en el daño gonadal inducido por quimioterapia, los ovarios de las pacientes más jóvenes son más resistentes al daño por radiación que los de las mujeres mayores. La insuficiencia ovárica permanente ocurre uniformemente en pacientes con cáncer pediátrico tratadas con dosis de radiación ovárica mayores que 20 Gy. 22 La terapia de modalidad combinada, con quimioterapia de agentes alquilantes y volúmenes de radioterapia que abarcan los ovarios, aumenta el riesgo tanto de insuficiencia ovárica aguda como de menopausia prematura. 19,20 En las niñas prepúberes tratadas con 20 a 30 Gy de radiación abdominal

6 6 cabe la posibilidad de no desarrollar la pubertad o de no completarla. La transposición ovárica a una región lateral o medial al volumen en el que se planea aplicar la radiación puede conservar la función ovárica en jóvenes y adolescentes que requieran radioterapia pélvica por linfoma. 41 Reproducción después de Transplante de Células Hematopoyéticas Los individuos tratados con transplante de células hematopoyéticas generalmente tienen un riesgo sustancial de presentar disfunción gonadal e infertilidad, relacionado con el acondicionamiento mediante radiación de cuerpo entero (TBI, por sus siglas en inglés), quimioterapia de altas dosis de agentes alquilantes, o ambos. Debido a que el transplante a menudo se lleva a cabo por recidivas de cáncer o cáncer refractario, el tratamiento previo con quimioterapia mediante agentes alquilantes o radiación hipotálamo pituitariagónadas puede representar riesgos adicionales. La edad durante el tratamiento también afecta el riesgo de daño gonadal. Los niños y adolescentes tratados con ciclofosfamida a dosis altas (200 mg/kg) por lo general conservarán la función de las células de Leydig y la producción de testosterona, pero es común la insuficiencia de células germinales Por otro lado, después del acondicionamiento con TBI, la mayoría de los pacientes conservan su habilidad para producir testosterona pero experimentan insuficiencia de las células germinales. 44 Las mujeres tratadas mediante una alta dosificación de agentes alquilantes se encuentran en un riesgo mayor de insuficiencia ovárica y menopausia prematura. 19,20,45 El riesgo de insuficiencia ovárica es alto después del acondicionamiento con busulfan y ciclofosfamida, independientemente de la etapa de la pubertad, siendo necesaria la terapia de reemplazo hormonal de largo plazo en la mayoría de los casos. 42,46 Por otra parte, la función ovárica puede conservarse en un 50% de las niñas prepúberes acondicionadas con TBI, en contraste con las niñas mayores de 10 años, quienes uniformemente experimentan insuficiencia ovárica aguda Efectos en el Embarazo de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico Complicaciones del embarazo en sobrevivientes de cáncer pediátrico Los sobrevivientes de cáncer pediátrico que conservan la fertilidad a menudo experimentan una considerable ansiedad respecto al efecto potencial de la radiación y la quimioterapia sobre su salud durante el embarazo, y la salud de su descendencia. Numerosas investigaciones han evaluado la prevalencia y factores de riesgo de complicaciones del embarazo en adultas tratadas por cáncer durante la infancia. Se han observado complicaciones del embarazo relacionadas con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento tales como hipertensión, mala posición fetal, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto pretérmino, y bajo peso al nacer. 13,34,50 62 Muchos estudios iniciales se enfocaron en la descendencia de sobrevivientes de tumor de Wilms, y especularon que el exceso de riesgo de recién nacidos pretérmino y de bajo peso estaba relacionado con disfunción uterina asociada a radiación abdominal y a una alta prevalencia de anormalidades uterinas congénitas. 50,53,58 Los estudios subsiguientes de cohortes mayores proporcionaron datos precisos respecto a que la radiación de los flancos aumentaba el riesgo de amenaza de trabajo de parto o trabajo de parto temprano, mala posición fetal, y bajo peso al nacer. 51,55 Un informe reciente del Estudio Nacional de Seguimiento a Largo Plazo del Tumor de Wilms que evaluó 1,021 embarazos (955 partos únicos nacidos vivos) observó nuevamente que los porcentajes de los recién nacidos de bajo peso (menos de 2,500 g) y pretérmino (menos de 37 semanas de gestación) nacidos de mujeres en la cohorte aumentaron de acuerdo a la dosis de radiación en flancos. Además de esto, las mujeres tratadas con radioterapia en flancos por tumor unilateral de Wilms tuvieron un mayor riesgo de hipertensión que complicó el embarazo, mala posición fetal, y trabajo de parto prematuro. 54 La tabla 2 resume la incidencia de estas complicaciones en relación con la dosis de radiación. Critchley et al 13,63,64 han llevado a cabo estudios para evaluar la fisiopatología del daño por radiación que predispone a complicaciones durante el embarazo, y han demostrado que la radiación pélvica puede afectar la función reproductiva, dificultando el crecimiento, desarrollo y flujo sanguíneo del útero. Las dosis más altas de radiación, campos de tratamiento que incluyen mayores volúmenes uterinos, y la edad prepuberal durante el tratamiento aumentaron el riesgo de daño uterino. Se ha observado un volumen uterino reducido, falta de respuesta endometrial a la terapia estrogénica, y ausencia de flujo sanguíneo en la arteria uterina detectada mediante ultrasonografía de Doppler, en mujeres tratadas durante la infancia con dosis de radiación pélvica entre 14 y 30 Gy. 13 Los efectos adversos en el embarazo, incluyendo pérdida temprana del embarazo, nacimiento pretérmino, y parto de neonatos de bajo o muy bajo peso se han

7 7 atribuido a la disfunción uterina inducida por la radiación y a la insuficiencia vascular en mujeres tratadas con TBI y radiación pélvica por cáncer pediátrico. 63,65 Las mujeres acondicionadas mediante TBI para transplante de células hematopoyéticas también tienen un mayor riesgo de pérdida temprana del embarazo, embarazo pretérmino, y parto de neonatos de bajo peso. 66 Sanders et al 66 reportaron recuperación de la función ovárica normal en solamente 110 de 708 mujeres postpuberales que se sometieron a transplante de células hematopoyéticas por un cáncer pediátrico. Entre ellas, 32 se embarazaron, y nueve niñas prepúberes con función gonadal normal se embarazaron posteriormente. El aborto espontáneo que puso fin al embarazo fue significativamente más alto en pacientes acondicionadas mediante TBI, en comparación con tasas que se presentaron en aquellas acondicionadas con ciclofosfamida (37% comparadas con 7%, P=.02). El parto pretérmino también fue más alto que la incidencia esperada en la población de 8% a 10% (P<.001) y se presentó con tasas significativamente más altas en pacientes acondicionadas mediante TBI en comparación con aquellas acondicionadas mediante ciclofosfamida (63% comparadas con 18%, P=.01). Todos los partos pretérmino dieron como resultado neonatos de bajo o muy bajo peso con una incidencia general de 25%, que es más alta que la incidencia esperada de 6.5% para la población general (P<.001). El riesgo de complicaciones durante el embarazo entre otros grupos más diversos de pacientes femeninas sobrevivientes de cáncer pediátrico se ha evaluado mediante estudios de registro y de cohorte, 56,60 62,67,68 todos los cuales implican radiación pélvica, uterina, u ovárica como factor significativo de predicción para exceso de riesgo de aborto espontáneo, nacimiento pretérmino, recién nacidos de bajo peso, y neonatos pequeños para la edad gestacional. Un informe del Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico que comparó 2,201 partos únicos de 1,264 sobrevivientes con 1,175 nacimientos de 601 hermanas observó una probabilidad más alta de nacimientos pretérmino entre hijos de sobrevivientes en comparación con los hijos de sus hermanas (21.1% comparados con 12.6%; cociente de probabilidades [OR] 1.9, 95% IC , P<.001). Así mismo, las mujeres tratadas con radiación uterina de dosis alta (más de 500 Gy) se encontraron en mayores probabilidades de tener neonatos pretérmino (50.0% comparados con 19.6%, OR 3.5, 95% IC , P=.003), recién nacidos de bajo peso (36.2% comparados con 7.6%, OR 6.8, 95% IC , P=.001), y neonatos pequeños para la edad gestacional (18.2% comparados con 7.8%, OR 4.0, 95% IC , P=.003) en comparación con las mujeres que no recibieron radiación. 68 Varios estudios extensos han determinado que los agentes quimioterapéuticos no afectan de manera adversa el crecimiento y desarrollo fetal ni la función uterina durante el embarazo. 55,61 Sin embargo, los profesionales de la obstetricia deben estar conscientes de que los informes anecdóticos indican que el embarazo puede precipitar una descompensación cardiaca en mujeres tratadas con antibióticos de la antraciclina (ejemplo: doxorubicina, daunorubicina) por cáncer pediátrico. 69 Las antraciclinas tienen un riesgo bien establecido de cardiotoxicidad que puede manifestarse como disfunción ventricular izquierda asintomática, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva y muerte La cardiotoxicidad por antraciclina se caracteriza por alteraciones en el crecimiento miocárdico que conduce a una disfunción ventricular izquierda progresiva a lo largo del tiempo. 70 Hasta 5% de sobrevivientes en riesgo pueden tener insuficiencia cardiaca congestiva 15 años después del tratamiento. 71 La cardiotoxicidad se ha reportado a todo nivel de dosificación, pero el riesgo de cardiomiopatía inducida por antraciclina aumenta significativamente cuando las dosis acumulativas exceden los 300 mg/m 2, 72 Cabe hacer notar que los efectos de las antraciclinas pueden ser asintomáticos en casi 60% de los sobrevivientes, volviéndose aparentes sólo con otras fuentes de estrés fisiológico tales como infección o embarazo. 72 Un estudio realizado en Holanda 75 no observó ningún caso de insuficiencia cardiaca congestiva perinatal relacionada con antraciclina en 53 sobrevivientes de cáncer pediátrico que habían tenido uno o más hijos (media de 20.3 años de tiempo de seguimiento luego de la primera administración de terapia de antraciclina), pero la dosis acumulativa media recibida por la cohorte del estudio fue de sólo 267 mg/m 2. Estos investigadores enfatizaron la necesidad de estudios posteriores con capacidad adecuada y seguimiento a largo plazo para evaluar de manera confiable la incidencia acumulativa de cardiotoxicidad perinatal inducida por la antraciclina y sus factores de riesgo asociados. Debido a la alta prevalencia de toxicidad subclínica y el potencial de exacerbación de una disfunción cardiaca inducida por el embarazo, se aconseja una evaluación de línea de base de la función sistólica del ventrículo izquierdo mediante ecocardiograma, o estudio comparable de imagen cardiaca, para las mujeres expuestas a quimioterapia con antraciclina que estén planeando un embarazo o que se embaracen, con seguimiento periódico, especialmente durante el tercer trimestre.

8 8 Diversos estudios que han evaluado la prevalencia de complicaciones del embarazo en las parejas de sobrevivientes masculinos de cáncer pediátrico no han proporcionado colectivamente evidencia de un exceso de riesgo de efectos adversos en el embarazo. 54,57,61,76 Una investigación anterior al Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico observó una diferencia significativa de la razón hombre/mujer en 2,323 descendientes nacidos de 1,227 sobrevivientes. 57 Estos investigadores especularon acerca de que el déficit de neonatos masculinos nacidos de sobrevivientes en la cohorte pudiera ser el resultado de un nivel más bajo de testosterona; sin embargo, una investigación de seguimiento del Estudio Británico de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico puso a prueba esta hipótesis evaluando el efecto de la radiación gonadal sobre la razón de sexo en 9,685 descendientes nacidos de sobrevivientes de cáncer pediátrico. Los resultados del estudio no demostraron diferencia en la descendencia de sobrevivientes masculinos y femeninos. La exposición a radiación gonadal de dosis alta comparada con dosis baja tampoco se asoció a una alteración significativa en la razón de sexo; ni hubo evidencia de que ésta variara en relación al tiempo transcurrido desde el diagnóstico del cáncer en sobrevivientes tratados con radiación comparados con aquellos que no la recibieron. Riesgos a la Salud en los Descendientes de Sobrevivientes de Cáncer Pediátrico Varias investigaciones han estudiado el tema del riesgo en los descendientes en cuanto a cáncer, desórdenes cromosómicos, y malformaciones congénitas asociadas con mutaciones de células germinales relacionadas con el tratamiento del cáncer El Five Center Study [Estudio de Cinco Centros], que evaluó la descendencia de adultos sobrevivientes tratados por cáncer pediátrico antes de 1976, no observó diferencias estadísticamente significativas en la proporción de descendencia con síndromes citogenéticos, defectos de genes únicos, o malformaciones simples. 78 Se presentaron enfermedades genéticas en 3.4% de 2,198 descendientes de sobrevivientes, comparados con 3.1% de 4,544 descendientes de controles (P=.33). Un estudio de población realizado a través del Registro Danés del Cáncer comparó la prevalencia de cariotipos anormales diagnosticados en 2,630 descendientes de 4,676 niños tratados por cáncer, con 5,504 nacidos de 6,441 hermanos. Las proporción de hijos con cariotipos anormales, nacidos de sobrevivientes (5.5/2,631.5 [0.21%]) y hermanos (11.8/5,505.8 [0.21%]) fue similar. 82 La prevalencia de síndrome de Down (RR 1.07, 95% IC ) y síndrome de Turner (RR 1.32, 95% IC ) tampoco fue diferente entre los hijos de sobrevivientes de cáncer y sus hermanos. Otro estudio basado en el Registro Danés del Cáncer evaluó la relación entre la radiación gonadal y las malformaciones congénitas en los descendientes de sobrevivientes de cáncer pediátrico, estimando las dosis de radiación gonadal y uterina de los regímenes estándar de radioterapia. La prevalencia de malformaciones congénitas entre 1,715 descendientes de 3,963 sobrevivientes de cáncer pediátrico fue comparada con la observada en 6,009 descendientes de 5,657 hermanos. Al nacer, la presencia de malformaciones congénitas en la descendencia de los sobrevivientes (44 casos, 2.6%) no difirió significativamente de aquella de la descendencia de los hermanos (140 casos, 2.3%, proporción de prevalencia 1.1, 95% IC ) ni de la de la población general (cociente observado/esperado 1.2, 95% IC ). 81 Las razones no cambiaron al incluir las malformaciones diagnosticadas más adelante durante la vida. Sin embargo, la descendencia de padres sometidos a radiación sí tuvo un riesgo ligeramente más alto de malformaciones comparado con los nacidos de padres que no recibieron radiación (proporción de prevalencia 1.2 en comparación con 1.0), pero no se asoció a una dosis más alta de radiación gonadal. Otro estudio de población que utilizó datos nacionales de registro en Finlandia evaluó el tratamiento contra el cáncer en cuanto a su potencial para causar mutaciones de línea germinal que pueden aumentar el riesgo de cáncer en la descendencia. La prevalencia de cáncer entre los niños nacidos de 26,331 sobrevivientes de cáncer (diagnóstico a una edad menor a los 35 años, entre 1953 y 2004) se comparó con la de 58,155 hijos de hermanos. 80 El riesgo de cáncer aumentaba (cociente de incidencia estandarizado 1.67, 95% IC ) entre los 9,877 niños nacidos después del diagnóstico de cáncer de su progenitor, pero este aumento desaparecía (cociente de incidencia estandarizado 1.03, 95% IC ) después de la exclusión de casos de cáncer hereditario. El riesgo de cáncer entre la descendencia de hermanos no fue diferente de la descendencia de los individuos con cáncer no hereditario (cociente de incidencia estandarizado 1.07, 95% IC ). Conjuntamente. estos estudios no respaldan un exceso de riesgo de malformaciones congénitas mayores, trastornos de gen único, o síndromes cromosómicos, en niños nacidos de sobrevivientes de cáncer pediátrico. La descendencia de estos sobrevivientes tampoco se encuentran en

9 9 un riesgo mayor de cáncer excepto en el caso poco común de una mutación de línea germinal que predisponga al mismo. 14 Los síndromes oncológicos hereditarios comunes que se presentan en pacientes de cáncer pediátrico se encuentran resumidos en la Tabla CONCLUSIÓN Debido a la extensa investigación que evalúa la relación de las exposiciones terapéuticas con las complicaciones de tratamientos específicos, es posible anticipar los efectos adversos del cáncer pediátrico y su terapia en los resultados reproductivos, y atenderlos proactivamente para reducir la morbilidad relacionada con el cáncer. La remoción quirúrgica de los órganos reproductivos, la radioterapia hipotálamopituitaria gónadas, y la quimioterapia con agentes alquilantes, ponen en riesgo de infertilidad al sobreviviente, por lo que siempre que sea posible deben considerarse medidas de conservación de la fertilidad si se anticipa que un tratamiento planeado para cáncer pediátrico pueda representar un riesgo de infertilidad significativo o irreversible. Las mujeres tratadas con radiación que pueda afectar la función ovárica y uterina se encuentran en un alto riesgo de insuficiencia ovárica aguda, menopausia prematura, y complicaciones durante el embarazo, incluyendo aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro, mala posición fetal, y neonatos de bajo peso. Estos datos son importantes para la planificación familiar y el manejo obstétrico. Por otro lado, se debe reafirmar a los pacientes que la investigación a la fecha no respalda un exceso de riesgo de malformaciones congénitas, trastornos genéticos, ni síndromes cromosómicos en la descendencia de sobrevivientes de cáncer pediátrico. La incidencia de cáncer en la descendencia tampoco aumenta, excepto en los sobrevivientes con mutaciones de línea germinal. Para consultar un resumen conciso de posibles efectos reproductivos tardíos y otros efectos relacionados con el cáncer, los médicos clínicos pueden referirse a Children s Oncology Group Long Term Follow Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers disponible en REFERENCIAS 1. Linabery AM, Ross JA. Trends in childhood cancer incidence in the U.S. ( ). Cancer 2008;112: Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, Ries LA, Melbert DL, O Leary M, et al. Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty first century. J Clin Oncol 2010;28: Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR, Scoppa S, Hachey M, Ries L, et al. Long term survivors of childhood cancers in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18: Diller L, Chow EJ, Gurney JG, Hudson MM, Kadin Lottick NS, Kawashima TI, et al. Chronic disease in the Childhood Cancer Survivor Study cohort: a review of published findings. J Clin Oncol 2009;27: Oeffinger KC, Hudson MM. Long term complications following childhood and adolescent cancer: foundations for providing risk based health care for survivors. CA Cancer J Clin 2004;54: Hudson MM. Survivors of childhood cancer: coming of age. Hematol Oncol Clin North Am 2008;22:211 31, v vi. 7. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, Hudson MM, Meadows AT, Neglia JP, et al. Systematic review: surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med 2010;152:444 55; W Nathan PC, Ford JS, Henderson TO, Hudson MM, Emmons KM, Casillas JN, et al. Health behaviors, medical care, and interventions to promote healthy living in the Childhood Cancer Survivor Study cohort. J Clin Oncol 2009;27: Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, Forte KJ, Sweeney T, Hester AL, et al. Development of risk based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children s Oncology Group Long Term Follow Up Guidelines from the Children s Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 2004;22: Schover LR. Patient attitudes toward fertility preservation. Pediatr Blood Cancer 2009;53: Green DM, Kawashima T, Stovall M, Leisenring W, Sklar CA, Mertens AC, et al. Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2009;27: Green DM, Kawashima T, Stovall M, Leisenring W, Sklar CA, Mertens AC, et al. Fertility of male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2010;28: Critchley HO, Wallace WH. Impact of cancer treatment on uterine function. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:64 8.

10 Travis LB, Rabkin CS, Brown LM, Allan JM, Alter BP, Ambrosone CB, et al. Cancer survivorship genetic susceptibility and second primary cancers: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst 2006;98: Bleyer A, Viny A, Barr R. Cancer in 15 to 29 year olds by primary site. Oncologist 2006;11: Huddart RA, Norman A, Moynihan C, Horwich A, Parker C, Nicholls E, et al. Fertility, gonadal and sexual function in survivors of testicular cancer. Br J Cancer 2005;93: Tangir J, Zelterman D, Ma W, Schwartz PE. Reproductive function after conservative surgery and chemotherapy for malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 2003;101: Tucker MA, Meadows AT, Boice JD Jr, Stovall M, Oberlin O, Stone BJ, et al. Leukemia after therapy with alkylating agents for childhood cancer. J Natl Cancer Inst 1987;78: Chemaitilly W, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Yasui Y, et al. Acute ovarian failure in the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2006;98: Muller J. Impact of cancer therapy on the reproductive axis. Horm Res 2003;59(Suppl 1): Thomson AB, Critchley HO, Kelnar CJ, Wallace WH. Late reproductive sequelae following treatment of childhood cancer and options for fertility preservation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;16: Gerres L, Bramswig JH, Schlegel W, Jurgens H, Schellong G. The effects of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin s disease. Cancer 1998;83: Hobbie WL, Ginsberg JP, Ogle SK, Carlson CA, Meadows AT. Fertility in males treated for Hodgkins disease with COPP/ABV hybrid. Pediatr Blood Cancer 2005;44: Kenney LB, Laufer MR, Grant FD, Grier H, Diller L. High risk of infertility and long term gonadal damage in males treated with high dose cyclophosphamide for sarcoma during childhood. Cancer 2001;91: Meistrich ML, Wilson G, Brown BW, da Cunha MF, Lipshultz LI. Impact of cyclophosphamide on long term reduction in sperm count in men treated with combination chemotherapy for Ewing and soft tissue sarcomas. Cancer 1992;70: Ridola V, Fawaz O, Aubier F, Bergeron C, de Vathaire F, Pichon F, et al. Testicular function of survivors of childhood cancer: a comparative study between ifosfamide and cyclophosphamide based regimens. Eur J Cancer 2009;45: van den Berg H, Furstner F, van den Bos C, Behrendt H. Decreasing the number of MOPP courses reduces gonadal damage in survivors of childhood Hodgkin disease. Pediatr Blood Cancer 2004;42: Mackie EJ, Radford M, Shalet SM. Gonadal function following chemotherapy for childhood Hodgkin s disease. Med Pediatr Oncol 1996;27: Whitehead E, Shalet SM, Jones PH, Beardwell CG, Deakin DP. Gonadal function after combination chemotherapy for Hodgkin s disease in childhood. Arch Dis Child 1982;57: Bramswig JH, Heimes U, Heiermann E, Schlegel W, Nieschlag E, Schellong G. The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin s disease during childhood or adolescence. Cancer 1990;65: Sklar C. Reproductive physiology and treatment related loss of sex hormone production. Med Pediatr Oncol 1999;33: Johnston RJ, Wallace WH. Normal ovarian function and assessment of ovarian reserve in the survivor of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer 2009;53: Green DM, Sklar CA, Boice JD Jr, Mulvihill JJ, Whitton JA, Stovall M, et al. Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer treatment: results from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2009;27: Sklar C. Maintenance of ovarian function and risk of premature menopause related to cancer treatment. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34: Bath LE, Anderson RA, Critchley HO, Kelnar CJ, Wallace WH. Hypothalamic pituitary ovarian dysfunction after prepubertal chemotherapy and cranial irradiation for acute leukaemia. Hum Reprod 2001;16:

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12 Kalapurakal JA, Peterson S, Peabody EM, Thomas PR, Green DM, D Angio GJ, et al. Pregnancy outcomes after abdominal irradiation that included or excluded the pelvis in childhood Wilms tumor survivors: a report from the National Wilms Tumor Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: Mueller BA, Chow EJ, Kamineni A, Daling JR, Fraser A, Wiggins CL, et al. Pregnancy outcomes in female childhood and adolescent cancer survivors: a linked cancer birth registry analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163: Reulen RC, Zeegers MP, Wallace WH, Frobisher C, Taylor AJ, Lancashire ER, et al. Pregnancy outcomes among adult survivors of childhood cancer in the British Childhood Cancer Survivor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18: Winther JF, Boice JD Jr, Svendsen AL, Frederiksen K, Stovall M, Olsen JH. Spontaneous abortion in a Danish population based cohort of childhood cancer survivors. J Clin Oncol 2008;26: Bath LE, Critchley HO, Chambers SE, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace WH. Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in childhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: Critchley HO. Factors of importance for implantation and problems after treatment for childhood cancer. Med Pediatr Oncol 1999;33: Holm K, Nysom K, Brocks V, Hertz H, Jacobsen N, Muller J. Ultrasound B mode changes in the uterus and ovaries and Doppler changes in the uterus after total body irradiation and allogeneic bone marrow transplantation in childhood. Bone Marrow Transplant 1999;23: Sanders JE, Hawley J, Levy W, Gooley T, Buckner CD, Deeg HJ, et al. Pregnancies following high dose cyclophosphamide with or without high dose busulfan or total body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996;87: Madanat Harjuoja LM, Malila N, Lahteenmaki P, Boice JD Jr, Gissler M, Dyba T. Preterm delivery among female survivors of childhood, adolescent and young adulthood cancer. Int J Cancer 2010;127: Signorello LB, Cohen SS, Bosetti C, Stovall M, Kasper CE, Weathers RE, et al. Female survivors of childhood cancer: preterm birth and low birth weight among their children. J Natl Cancer Inst 2006;98: Pan PH, Moore CH. Doxorubicin induced cardiomyopathy during pregnancy: three case reports of anesthetic management for cesarean and vaginal delivery in two kyphoscoliotic patients. Anesthesiology 2002;97: Adams MJ, Lipshultz SE. Pathophysiology of anthracycline and radiation associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention. Pediatr Blood Cancer 2005;44: Kremer LC, van Dalen EC, Offringa M, Voute PA. Frequency and risk factors of anthracycline induced clinical heart failure in children: a systematic review. Ann Oncol 2002;13: Kremer LC, van der Pal HJ, Offringa M, van Dalen EC, Voute PA. Frequency and risk factors of subclinical cardiotoxicity after anthracycline therapy in children: a systematic review. Ann Oncol 2002;13: Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Dalton VM, Mone SM, Gelber RD, et al. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005;23: van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE, Caron HN, Kremer LC. Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long term follow up study. Eur J Cancer 2006;42: van Dalen EC, van der Pal HJ, van den Bos C, Kok WE, Caron HN, Kremer LC. Clinical heart failure during pregnancy and delivery in a cohort of female childhood cancer survivors treated with anthracyclines. Eur J Cancer 2006;42: Chow EJ, Kamineni A, Daling JR, Fraser A, Wiggins CL, Mineau GP, et al. Reproductive outcomes in male childhood cancer survivors: a linked cancer birth registry analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163: Boice JD Jr, Tawn EJ, Winther JF, Donaldson SS, Green DM, Mertens AC, et al. Genetic effects of radiotherapy for childhood cancer. Health Phys 2003;85: Byrne J, Rasmussen SA, Steinhorn SC, Connelly RR, Myers MH, Lynch CF, et al. Genetic disease in offspring of long term survivors of childhood and adolescent cancer. Am J Hum Genet 1998;62: Kenney LB, Nicholson HS, Brasseux C, Mills JL, Robison LL, Zeltzer LK, et al. Birth defects in offspring of adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. A Childrens Cancer Group/National Institutes of Health Report. Cancer 1996;78: Madanat Harjuoja LM, Malila N, Lahteenmaki P, Pukkala E, Mulvihill JJ, Boice JD Jr, et al. Risk of cancer among children of cancer patients a nationwide study in Finland. Int J Cancer 2010;126:

13 Winther JF, Boice JD Jr, Frederiksen K, Bautz A, Mulvihill JJ, Stovall M, et al. Radiotherapy for childhood cancer and risk for congenital malformations in offspring: a population based cohort study. Clin Genet 2009;75: Winther JF, Boice JD Jr, Mulvihill JJ, Stovall M, Frederiksen K, Tawn EJ, et al. Chromosomal abnormalities among offspring of childhood cancer survivors in Denmark: a population based study. Am J Hum Genet 2004;74: Strahm B, Malkin D. Hereditary cancer predisposition in children: genetic basis and clinical implications. Int J Cancer 2006;119:

14 14 Cuadro 1. Agentes Alquilantes Utilizados para Tratamiento de Cáncer Pediátrico Alquilantes Clásicos Busulfan Carmustina (BCNU) Clorambucil Ciclofosfamida Ifosfamida Lomustina (CCNU) Mecloretamina Melfalan Procarbazina Tiotepa Alquilantes de Metales Pesados Carboplatino Cisplatino Alquilantes No Clásicos Dacarbazina (DTIC) Temozolomida

15 15 Sólo AA Sólo A-P RT No Menopáusicas (proporción) No Menopáusicas (proporción) No Menopáusicas (proporción) Edad (Años) Edad (Años) Edad (Años) Fig. 1. Curvas de incidencia acumulativa de menopausia prematura no quirúrgica en sobrevivientes, de acuerdo a exposición al tratamiento. A. Sobrevivientes tratadas con agentes alquilantes (AA) pero sin radioterapia abdomino pélvica (A P RT). B. Sobrevivientes tratadas con A P RT pero sin AA. C. Sobrevivientes tratadas con AA y A P RT. Green DM et al. Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer treatment: results from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 27(14), 2009: Reimpreso con permiso American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Hudson. Reproductive Outcomes for Childhood Cancer Survivors. Obstet Gynecol 2010.

16 16 Tabla 1. Terapia contra el Cáncer Pediátrico que Afecta los Tejidos Reproductivos Sexo Ambos Efecto Reproductivo Terapia Predisponente Factores Modificantes Alteraciones en la aparición de la pubertad (precoz, temprana, de ritmo acelerado), retraso en la pubertad, insuficiencia o deficiencia de gonadotropinas Radiación hipotálamo hipofisiaria Alteraciones en la aparición de la pubertad más comunes después de radiación de dosis baja Gy, insuficiencia de gonadotropinas más común después de radiación mayor que 30 Gy Femenino Insuficiencia ovárica aguda (insuficiencia ovárica dentro de un periodo de 5 años después del diagnóstico) Menopausia prematura (cesación de la menstruación antes de los 40 años de edad) Insuficiencia vascular uterina, alteración en el crecimiento uterino Quimioterapia con agente alquilante, radiación que afecta el sistema reproductor femenino (todo el abdomen, pelvis, columna lumbosacra, cuerpo entero), ooforectomía Radiación que afecta el útero (todo el abdomen, pelvis, Edad más avanzada durante el tratamiento en mayor riesgo Historia de tumor de Wilms y anomalías Müllerianas asociadas columna lumbosacra, cuerpo entero) Fibrosis o estenosis vaginal Radiación que afecta la vagina Historia de hipogonadismo (insuficiencia de estrógeno), historia de enfermedad crónica de injerto contra huésped Disfunción sexual, dispareunia Aborto espontáneo, muerte neonatal, trabajo de parto prematuro, neonato de bajo peso, mala posición fetal Cirugía pélvica, histerectomía, radiación que afecta útero o vagina Radiación que afecta el útero (todo el abdomen, pelvis, columna lumbosacra, cuerpo entero) Historia de hipogonadismo (insuficiencia de estrógenos) Historia de tumor de Wilms y anomalías Müllerianas asociadas Masculino Azoospermia oligospermia Eyaculación retrograda, aneyaculación disfunción eréctil Quimioterapia con agente alquilante, radiación que afecta el sistema reproductor masculino (pélvica, testicular, cuerpo entero), orquiectomía (bilateral) Cirugía pélvica (disección de nodo o tumor retroperitoneal, cistectomía, prostatectomía radical), radiación a la pelvis, vejiga o columna Estado prepuberal durante el tratamiento no reduce el riesgo Historia de hipogonadismo (insuficiencia androgénica) Modificación tomada de Hudson MM. Survivors of childhood cancer: coming of age. Hematol Oncol Clin North Am 2008;22: , con permiso de Elsevier. Ver riesgos a la salud de otros órganos y tejidos como resultado del tratamiento contra el cáncer pediátrico en

17 17 Tabla 2. Relación Entre Radiación en Flancos y Efectos en los Embarazos de Mujeres Sobrevivientes de Tumor de Wilms Dosis de Radiación (Gy) No. de Descendientes Neonato de Bajo Peso (Menos de 2,500 g) Proporción (%) Con Efecto Adverso en el Embarazo Amenaza de Trabajo de Parto o Trabajo de PartoTemprano Neonato Pretérmino (20 36 sem. de Gestación) Embarazo Complicado por Hipertensión Ninguna Más de Todo el abdomen Mala Posición Fetal Datos tomados de Green DM, Lange JM, Peabody EM, Grigorieva NN, Peterson SM, Kalapurakal JA, et al. Pregnancy outcome after treatment for Wilms tumor: a report from the national Wilms tumor long term follow up study. J Clin Oncol 2010;28: Epub 2010 May 10.

18 18 Tabla 3. Síndromes de Predisposición Heredada al Cáncer Síndrome Principales Tipos de Tumor Modo de Herencia Padecimientos gastrointestinales hereditarios malignos Poliposis adenomatosa del colon Colon, estómago, cánceres intestinales Cáncer de tiroides Hepatoblastoma Poliposis juvenil Gastrointestinal Síndrome de Peutz Jeghers Cánceres intestinales Carcinoma ovárico Carcinoma pancreático Genodermatosis con predisposición al cáncer Síndrome del carcinoma nevoide de células basales Carcinoma de células basales Meduloblastoma Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibroma Glioma de vías ópticas Tumor de vaina de nervios periféricos Neurofibromatosis tipo 2 Schwannoma vestibular Esclerosis tuberosa Hamartoma Angiomiolipoma renal Carcinoma de células renales renales Xeroderma pigmentosum Melanoma Recesivo Leucemia Síndrome de Rothmund Thomson Piel, hueso Recesivo Síndromes de predisposición a leucemia o linfoma Síndrome de Bloom Anemia de Fanconi Síndrome de ruptura de Nijemegen Ataxia telangiectasia Síndromes de predisposición a cáncer genitourinario Síndrome de Simpson Golabi Behmel Leucemia Linfoma Cáncer de piel Leucemia Carcinoma de células escamosas Tumores ginecológicos Linfoma Meduloblastoma Glioma Leucemia Linfoma Tumores embrionarios Tumor de Wilms Recesivo Recesivo Recesivo Recesivo Ligados al cromosoma X Síndrome de Von Hippel Lindau Tumores de retina y del sistema nervioso central, hemangioblastoma Feocromocitoma Carcinoma de células renales Síndrome de Beckwith Wiedemann Tumor de Wilms Hepatoblastoma Carcinoma de glándula suprarrenal Rabdomiosarcoma Síndrome de tumor de Wilms Tumor de Wilms Síndrome de WAGR Tumor de Wilms Gonadoblastoma Retinoblastoma Retinoblastoma Osteosarcoma Síndrome de predisposición rhabdoide Tumor rhabdoide Meduloblastoma Tumor de plexo coroideo Predisposición a meduloblastoma Meduloblastoma (continúa)

19 19 Tabla 3. Síndromes de Predisposición Heredada al Cáncer (continuación) Síndrome Principales Tipos de Tumor Modo de Herencia Síndromes de predisposición a sarcoma o cáncer óseo Síndrome de Li Fraumeni Sarcoma de tejido blando Osteosarcoma Carcinoma de mama Carcinoma adrenocortical Leucemia Tumor cerebral Exostosis múltiple Condrosarcoma Síndrome de Werner Osteosarcoma Recesivo Meningioma Síndrome de predisposición a cáncer endocrino Neoplasia endocrina múltiple 1 Neoplasia endocrina múltiple 2 Tumor de las células de los islotes pancreáticos Adenoma pituitario Adenoma paratiroideo Carcinoma medular tiroideo Feocromocitoma Modificado de Strahm B, Malkin D. Hereditary cancer predisposition in children: genetic basis and clinical implications. Int J Cancer 2006;119: