1.Introducción. 2.Fisiopatología del Cushing

Transcripción

1 1.Introducción El Síndrome de Cushing (hiperadrenocorticismo), o también denominado PPIS (Disfunción de la pars intermedia de la Pituitaria), es una de las consultas endocrinas más habituales en la medicina veterinaria equina. Suele estar asociada a neoplasias (de las cuales el adenoma hipofisario es la más frecuente) o a hipertrofia o hipoplasia de las pars intermedia, lo que hace que sea una patología de curso lento y progresivo, que tiende a cronificarse y por lo tanto a aparecer en animales de edad avanzada, situándose la edad de aparición de la misma entre los 18 y los 19 años. No suele producirse por causa de tumores adrenales, pero aunque pocos, si que han sido reportados algunos casos. Los ponis presentan una mayor predisposición a la aparición de este tipo de patología, debido a los desajustes metabólicos que presentan estos animales en ocasiones, como es el caso de la hiperlipemia. 2.Fisiopatología del Cushing -La pars intermedia de la Pituitaria se encuentra muy poco vascularizada, por lo que el control de la secreción de hormonas, que está controlada por las células melanotrófas, depende de la inervación procedente de las neuronas dopaminérgicas generadas en el hipotálamo. La Dopamina, que es el principal neurotransmisor de este proceso, cumple su función inhibitoria. -En condiciones fisiológicas, estos melanotrofos sintetizan el precursor proteico anteriormente nombrado (POMC), que posteriormente, debido a la acción de una hormona denominada Convertasa I, es procesado en forma de ACTH y por acción de la Convertasa II, se transforma en otros péptidos activos derivados de la POMC, como es el caso de los péptidos beta relacionados con la producción de endorfinas o la hormona estimulante de los melanocitos (alfa- MSH) así como al CLIP, un péptido intermedio con acción similar a las corticotrofinas. Como consecuencia del exceso de ACTH, se produce un incremento de los corticosteroides a nivel de la corteza adrenal. -El mecanismo por el cual se origina éste síndrome, podría deberse alternativamente a una lesión primaria en la pars intermedia, o a la pérdida de

2 la inhibición hipotalámicas. podría deberse alternativamente a una lesión primaria en la pars intermedia, o a la pérdida de la inhibición hipotalámicas. -Por lo tanto, un pequeño incremento en la ACTH, acompañado con un gran aumento de la concentración de los péptidos potenciadores es suficiente para estimular la esteroidogénesis adrenocortical, lo que genera la elevación de la concentración plasmática de cortisol, y más importante aún la pérdida del patrón circadiano de su secreción. En los últimos años, la teoría más apoyada por diferentes estudios sostiene que la PPID se debe a una pérdida de inhibición dopaminérgica a nivel de la pars intermedia de la pituitaria, como consecuencia de la degeneración de neuronas dopaminérgicas hipotalámicas, encargadas de regular la actividad de la pars intermedia, producida dicha degeneración por un estrés oxidativo crónico en dichas neuronas. Esta degeneración, produce un descenso en la secreción de dopamina, que provoca una desinhibición de los melanotrofos hiposfisarios, dando como resultado hipertrofia, hiperplasia o desencadena la formación de adenomas. La producción de estos adenomas, va a provocar una serie de efectos: -Presión sobre el hipotálamo: Responsable de las alteraciones sobre el centro de la termorregulación, que va a provocar un crecimiento excesivo del pelo y sudoración marcada -Presión sobre la neurohipófisis: Responsable de los síntomas de poliuria/polidipsia por producir alteraciones en la secreción de hormona ADH. -Presión del quiasma óptico: Aunque es poco frecuente, puede darse este síntoma, unido a un aumento de la presión intraocular, que puede dar lugar a la pérdida del ojo o ceguera. Otra de las causas conocidas por las que se produce un Síndrome de Cushing, es el denominado, hiperadrenocorticismo secundario, producido por un incremento del cortisol, derivado de un aumento en la secreción de POMC, que da lugar a: -Hiperglucemia ( por inhibición de la insulina) -Acción antagónica con la hormona ADH ( responsable de los síntomas de poliuria/polidipsia) -Inmunosupresión -Desarrollo de laminitis

3 3. Síntomas clínicos La presentación clínica del Síndrome de Cushing, engloba a una gran cantidad de síntomas y signos clínicos, que en combinación pueden hacernos sospechar de la existencia de esta patología incluso antes de realizar las pruebas concluyentes para el diagnóstico, que posteriormente se explicarán con detalle. Entre todas estas manifestaciones, cabe destacar las siguientes: -Hirsutismo: El animal presenta un pelaje largo, espeso y denso. Es uno de los síntomas mas tempranos de aparición de la enfermedad, siendo el que primero suelen visualizar los propietarios cuando se encuentra en un estado avanzado. Este síntoma en especial en ocasiones pasa desapercibido en épocas de frío, al confundirse con la aparición del pelo de invierno, siendo mucho mas evidente en verano. (1) -Pérdida de peso y masa muscular: En la exploración clínica del caballo con Cushing, observamos una pérdida de peso evidente, con disminución de la condición corporal (algunos de ellos rozando la caquexia) a pesar de mantener el apetito intacto. Es uno de los motivos principales de consulta por parte de un propietario, cuando el caballo "come su ración habitual, pero esta cada vez más delgado". (2) -Depresión y letargia: observamos animales con dolor al movimiento y resistencia a permanercer estáticos por dolor en la extremidades anteriores, generalmente asociado ya a la aparición de un grado avanzado de laminitis. -Poliuria/polidipsia: Los animales beben cantidades ingentes de agua de forma muy superior a la habitual, orinando por tanto mas veces a lo largo del día. Este síntoma es uno de los primeros que nos suelen remitir los propietarios por noticia del encargado del cuidado del caballo. En la analítica bioquímica, los parametros correspondientes a urea y creatinina aparecen sin variaciones significativas. -Laminitis: El clínico de caballos, deberá de permanecer atento a la aparición de este síntoma, ya que es uno de los mas preocupantes y uno de los signos que empeoran ostensiblemente el pronóstico de un caballo con Cushing. Consiste en una inflamación de las láminas del casco (7), producido por una pérdida de irrigación en la zona por causas multifactoriales, con posible rotación de P3. Es esencial un diagnóstico precoz de laminitis cuando tengamos un caballo diagnosticado de Cushing, con el objetivo de poder administrar un tratamiento lo más rápido posible de esta patología. En el caballo con laminitis vamos a observar una rigidez de las extremidades anteriores, con resistencia a ceder las manos para un examen de cascos rutinario. El caballo presentará dificultades para caminar, cargando todo su

4 peso en las extremidades posteriores y la grupa, pudiendo presentar una sobrecarga de los menudillos por este motivo. (3) (5) (6) -Sudoración persistente -Infecciones secundarias por inmunosupresión, que deberán de ser tratadas. -Acúmulos excesivos de grasa infiltrada a nivel del cuello, por redistribución de la misma. (8) (9) -Posibles fracturas -Otros: Podemos encontranos, aunque la frecuencia es baja, casos de hiperglucemia o glucosuria. 4. Diagnóstico -Existen diferentes protocolos de diagnósticos posibles a la hora de evaluar un Cushing. El primero estaría basado en las diferentes pruebas complementarias que según los síntomas podemos realizar, como el el escaso del hemograma y la bioquímica, que no van a arrojar datos significativos para el diagnóstico ( aparte de un aumento de la glucemia en algunos casos) y un análisis de orina, que tampoco nos va a permitir realizar exlusivamente con esta prueba un diagnóstico certero, ya que la única alteración observable en algunos de los pacientes será glucosuria, al realizar la prueba de las tiras de orina. -El diagnóstico principal estará basado en una serie de determinaciones hormonales y endocrinas: A.Test de supresión con dexametasona: Utilizado para valorar la funcionalidad del eje hipófisis-corteza adrenal, basado en una reacción de feedback negativo entre un glucocorticoide y la corteza adrenal. La pauta consiste en medir el cortisol, antes de la administración de 20 mg de dexametasona. Cuatro horas más tarde, volvemos a medir el cortisol e idealmente, a las 19 horas post administración de la dósis realizaremos otra medición. En caballos sin Cushing, el cortisol basal habrá descendido hasta más de un 30 % incluso en las 19 horas posteriores a la administración de la dexametasona. Sin embargo en caballos con Cushing, este descenso será mucho menos significativo, encontrandose valores por encima de los basales en las sucesivas mediciones realizadas. B.Combinación de supresión con dexametasona y estimulación con TRH: Basado en la inhibición del eje hipófisis-corteza adrenal, mediante la acción de feed-back negativo y la posterior activación de dicho eje por la acción de la TRH. El protocolo de administración consiste en medir el cortisol basal y posteriormente administrar 20 mg de dexametasona intramuscular. Después de

5 las primeras 3 horas, volver a medir el cortisol y administrar una dósis de 1,1 mg de TRH intravenosa y terminar con la medición del cortisol a los 30 minutos y a las 24 horas. En animales sanos no produce estimulación ninguna, pero en enfermos el aumento del cortisol a las 24 horas se sitúa por encima del 66% de los valores iniciales, con un valor de TRH superior a los 10 microgramos/dl. C.Test de respuesta a la TRH: Se basa en una respuesta de incremento de la ACTH y por ende, del cortisol, del tumor al ser estimulado con la TRH. El protocolo en este caso es muy simple; consistiría en la medición del cortisol basal y posteriormente administrar una dósis de 1 mg de de TRH y medir el nivel de cortisol a la media hora. Los resultados son muy significativos y de fácil interpretación ya que en los animales sin esta patología no presentarán variaciones en el cortisol, sin embargo en los caballos afectados por Cushing el cortisol aumentará entre un 50% y un 100% sobre el cortisol basal. D.Test de estimulación con ACTH: En caso de Cushing producido por hipertrofia de la corteza adrenal, que provoca una respuesta exagerada del cortisol tras la administración de ACTH. La pauta sería medir el cortisol basal e inyectar una dósis intravenosa de 100 UI de ACTH sintética y mediremos el cortisol a las 2 horas después. En caballos sin Cushing, los niveles de cortisol aumentan alrededor del 80% y en caballos afectados, el aumento de cortisol sería mas de un 80% superior a los niveles iniciales. E.Test combinado de dexametasona y ACTH: Presenta en incoveniente de que no permite detectar ni evaluar un aumento sostenido del cortisol. Se inicia con una medición del cortisol basal y una posterior administración de 10 mg de dexametasona y mediremos el cortisol a las 3 horas. Después de este procedimiento inyectamos 100 UI de ACTH intravenosa y mediremos el cortisol a las 2 horas. El cortisol estará ligeramente aumentado en caballos con Cushing a las 3 horas, con una diferencia escasa entre sanos y enfermos. Sin embargo a las 6 horas (coincidiendo con la administración de la dósis de ACTH), el cortisol de dispara y la diferencia entre los valores entre afectados y sanos será mas significativa. - Otros ensayos posibles en esta situación, que son menos utilizados por presentar una eficacia diagnóstica menor serían: medición de las concentraciones basales de ACTH, medición de las concentraciones plasmáticas de MSH, concentración de insulina o relación corticoide/creatinina en orina.

6 Entre los diagnósticos posibles, también cabe destacar el examen postmortem, en caso de no haber podido establecer un tratamiento precoz y eficaz frente a la enfermedad. Los signos que nos encontraremos en el examen interno de un caballo con Cushing serín fundamentalmente dos, un tumor no encapsulado localizado en el lóbulo intermedio de la hipófisis, unido a una corteza adrenal hipertriofiada, como signos principales y característicos de esta patología. 5. Tratamiento: - El tratamiento del Cushing, se centra principalmente en los síntomas este enfermedad provoca, siendo el principal la laminitis, para cuyo tratamiento pueden utilizarse DMSO, a dósis antiendotóxicas, Fenilbutazona, para el tratamiento del dolor y de la inflamación, terapia con ozono (para aumentar y facilitar la irrigación al casco, aunque es una terapia aún no muy extendida en la práctica clínica habitual), aplicar frío en el casco afectado, para reducir la temperatura del mismo, en forma de duchas de agua fría o bolsas de hielo. También será util la aplicación de un herraje correctivo con platilla (4) o bien una colocar la herradura del casco afectado al revés, para mejorar y facilitar el aplomo del animal, de forma que permita que alivie la tensión sobre tendones y ligamentos. - Otras medidad que pueden tomarse sería el esquilado del animal, para facilitar la evacucación de calor y por tanto reducir la sudoración del caballo. - En ocaciones y dependiendo del estadío de la enfermedad y de los signos clínicos que presente, se opta por la eutanasia, de carácter humanitario, cuando el sufrimiento del animal es elevado, o por motivos económicos, ya que el tratamiento de esta patología es prolongado y costoso y el propietario no se hace cargo del caballo. - Actualmente, estan en estudio otras técnicas de tratamiento, como la aplicación de antiserotonérgicos y dopaminérgicos, aunque son aún técnicas muy novedosas que en la práctica no se aplican, al no estar demostrada al 100% su eficacia como tratamiento.

7 6. Bibliografía Medicina Interna de Grandes Animales. Bradford P. Smith. Elsevier Mosby. 4ª Ed Equine Veterinary Journal (2001) 33 (1) Equine Veterinary Journal (2001) 33 (2) Journal of Veterinary Internal Medicine 2006; 20: Journal of Veterinary Internal Medicine 2005; 19: Hirsutismo característico