OBSERVACIÓN ESTADÍSTICA DE ADENOMAS HIPOFISARIOS EN EL HCAM, Y A

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1 OBSERVACIÓN ESTADÍSTICA DE ADENOMAS HIPOFISARIOS EN EL HCAM, Y A ESTE PROPÓSITO UNA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DEL TEMA Dr. Juan Francisco Lasso, Lic. Gloria Bautista, Lic. Mariana Costa Resumen Los adenomas hipofisarios son tumores benignos generados a partir de la glándula hipófisis, representan el 10 a 20% de los tumores intracraneales, en uno de cada diez estudios de RMN es posible hallar tumores hipofisarios, lo cual es congruente con los estudios de necropsia que muestran una frecuencia de 10 a 20% de este tipo de neoplasias, su fisiopatología permanece desconocida, es necesaria al hacer el diagnóstico dosificar titulaciones de hormonas en sangre y realizar RMN con Gadolineo para diferenciarlos de muchos otros tipos de tumores del área sellar. El tratamiento de elección de el quirúrgico ayudado por la farmacoterápia y la radioterapia misma que queda limitado para las lesiones invasivas no susceptibles de extirpación quirúrgica. Palabras clave: adenoma, hipófisis, hormonoterapia, cirugía, epidemiología Glosario de abreviaturas AH: Adenomas hipofisarios, GH: Hormona de crecimiento, ACTH: hormona adrenocorticotrópica, PRL: Prolactina, FSH: Foliculoestimulante, LH: hormona luteinizante, TSH: hormona tiroestimulante RMN: resonancia magnética nuclear, TAC: tomografía axial computadorizada, SPECT tomografía computadorizada por emisión de fotón único Introducción n la consulta médica general y de E especialidad vemos con frecuencia enfermos ansiosos, con cefaleas opresivas muchas veces en vertex, asociado a insomnio, irritabilidad, depresión, intolerancia al frío o al calor pérdida de cabello y con problemas visuales. En su mayoría estas personas serán tratadas por cefaleas tensionales, les colocarán lentes correctivos, o serán diagnosticados de Stress sin haber sospechado y menos investigado un origen endocrinológico y de haberlo hecho pocas veces habrá sido estudiada la glándula hipófisis en busca de un probable adenoma; cambiar esta realidad es lo que perseguimos con este trabajo. El presente artículo recopiló en un estudio retrospectivo los adenomas hipofisarios de 1994 a 1996 tratados en el Servicio de Neurocirugía del Hospital Carlos Andrade Marín que es un centro de tercer grado de complejidad, al mismo tiempo efectuamos una revisión del Bibliográfica del tema acentuando las consideraciones para un diagnóstico adecuado. Ecuatoriano de Seguridad Social y las historias clínicas del archivo general. Todo lo cual fue completado con una extensa revisión bibliográfica. Resultados Reclutamos 42 enfermos con diagnóstico de adenoma hipofisario que fueron intervenidos quirúrgicamente que correspondieron al 20.3% de todos los tumores cerebrales que corresponde al segundo lugar en frecuencia. En cuanto a la distribución por sexo no hubo diferencia 50% varones y 50% mujeres. La vía transesfenoidal fue la de preferencia para el abordaje del tumor (ver tabla1 y figura 1) tabla 1 Vía % n S.Frontal 24% 10 Transesfenoidal 76% 32 figura 1 Material y métodos Realizamos un estudio retrospectivo desde enero de 1994 a diciembre de 1996 usando como fuentes el archivo de epicrisis del Servicio de Neurocirugía del Hospital Carlos Andrade Marín(HCAM) del Instituto

2 El tipo tumoral más frecuente fue el no secretor, seguido del secretor de PRL y luego del de HGH (ver tabla y gráfico #2) tabla # 2 Hormona % n HGH 14% 6 PRL 19% 8 TSH 2% 1 Mixtos 12% 5 No secretor 26% 11 No fue medida 26% 11 gráfico #2 En la campimetría los campos visuales estuvieron comprometidos en el 55%, fue normal en el 31% y no fue realizada en el 14% (ver tabla y gráfico #3) tabla3 Campimetría % n Hemianopsia 55% 23 Normal 31% 13 No fue medida 14% 6 gráfico 3 Fueron realizados estudios histopatológicos en el 29% de los enfermos, de ellos 5% fueron adenomas mixtos, 19% cromófilos, 5% eosinófilos y 71% no se efectuaron Discusión Los adenomas hipofisarios son tumores benignos generados a partir de la glándula hipófisis, representan el 10 a 20% de los tumores intracraneales, en uno de cada diez estudios de RMN es posible hallar tumores hipofisarios, lo cual es congruente con los estudios de necropsia que muestran una frecuencia de 4,8 al 27% de este tipo de neoplasias.(18) (17) En el Servicio de Neurocirugía del HCAM los AH ocupan el segundo lugar en frecuencia, siendo el primer lugar para los Meningiomas con un 25.7% del total de casos de tumores cerebrales ingresados, seguido por los AH con un 20.3% y en tercer lugar los Astrocitomas con un 16.6%, Su fisiopatología permanece desconocida, no hay datos que nos permitan sustentar un origen genético, heredofamiliar o relacionado a factores de crecimiento. Hay una débil relación con la exposición prolongada a estrógenos, pero aquello no pasa de ser un hallazgo experimental. Fue establecida relación con factores genéticos en neoplasia endocrina múltiple con asociación de patología pancreática y paratiroidea. Se clasifican según su tamaño en macroadenomas y microadenomas, según su localización en parasellar, suprasellar, intrasellar e infrasellar e histopatológicamente según las hormonas que generan, siendo los más frecuentes los prolactinomas (ver cuadro #1). De otro lado existen varias lesiones que pueden ubicarse y parecerse a los AH y consecuentemente deberán descartarse mediante diagnóstico diferencial (ver cuadro #2) Cuadro #1 Los AH producen problemas endocrinológicos, oftalmológicos, de hipertensión endocraneana e imagenológicos con toda la variedad de síntomas y signos que estos presuponen.: Rev. Neurociencias Vol. 1 Num. 2 Septiembre

3 TIPO Porcentaje Secretores de Prolactina 40% (prolactinomas) Secretores de hormona de 15% crecimiento (GH) Secretores de hormona 10% adenocortictrópica (ACTH) Secretores de hormona 2-3% folículoestimulante(fsh) o luteinizante(lh) Secretores de hormona 2-3 % tiroestimulante (TSH) Problemas endocrinológicos: Podemos identificar cinco síndromes principales(1): Hiperprolactinemia: Es el más frecuente, sobretodo en mujeres expresado por el complejo galactorrea - amenorrea mientras que en los varones lo más frecuente es la pérdida de la potencia y de la libido Acromegalia Por aumento en la producción de GH, en los adultos determina la aparición de senos frontales grandes, prognatismo, aumento del tamaño de manos y pies, nariz ancha, cejas gruesas, y problemas internos como hipertensión, cardiomiopatía, hepatoesplenomegalia, artritis, síndrome del túnel carpiano, diabetes y poliposis colónica Cushing Por aumento en la secreción de ACTH o cortisol, se caracteriza por presentar redistribución de las grasas que le dan al enfermo aspecto de búfalo: obesidad del tronco, giba de búfalo, facies de luna llena, hirsutismo facial, y por otro lado cataratas, osteoporosis, diabetes, hipertensión, inmunosupresión, cambios psíquicos, miopatía. Hiperprolactinemia Generada por hiperproducción de TSH, caracterizado por taquicardia, hiperhidrosis, perdida de peso e hipertensión Adenomas no funcionales Pueden manifestarse como hipopituitarismo, en orden de frecuencia tenemos: LH, FSH, GH, TSH y por último ACTH. Lo más grave es si se produce insuficiencia suprarrenal que como sabemos puede amenazar la vida misma por hipotensión y muerte. Otros signos menores son la Alopesia, pérdida de cabello e imposibilidad de reacción ante el Stress. (17) I. Tumores A. Benignos 1. Adenoma hipofisario 2. Meningioma 3. Craneofaringioma 4. Hamartoma B. Cancerosos 1. Metástasis 2. Glioma 3. Germinoma 4. Dermoide y epidermoide II. III. IV. 5. Cordoma Quistes A. Aracnoideo B. de la henidura de Rathke Inflamación e infección A. Sarcoidosis, B. Granuloma eosinófilo C. Absceso bacteriano D. Tuberculosis E. Micosis F. Hipófisis linfocítica y autoinmunitaria vascular A. Aneurisma B. Fístula carótido - cavernosa Es necesario acotar sin embargo que hasta el 20% de los AH pueden producir más de una hormona(epd). La asociación PRL- GH es la más frecuente, y la mayor parte de AH plurihormonales producen ACTH. Problemas visuales Principalmente hemianopsia homónima bitemporal por compresión de las vías visuales cruzadas afectadas en mayor o menor grado según el quiasma sea preformado o retroformado respecto a la hipófisis(19) Otros signos neurológicos Producidos por afectación de los nervios que atraviesan el seno cavernoso que se manifestarán como pérdida de agudeza visual,, atrofia unilateral del nervio óptico, oftalmoplejía, insensibilidad de la cara y síndrome de Horner;(17) este tipo de problemas puede observarse en el 10-20% de los pacientes (epd) Hipertensión endocraneana Su exponente más conocido es la cefalea que en este caso inicia en el vertex y de allí a toda la cabeza Apoplejía hipofisaria Evento brusco, paroxístico como consecuencia de infarto o sangrado intra sellar lo cual constituye una emergencia médica.(17) Su cuadro clínico es caracterizado por cefalea intensa acompañado por pérdida brusca de la visión, alteración de otros nervios craneales, hipotensión e hipertermia (epd)(15) El diagnóstico se realiza en base a titulación de niveles hormonales, examen oftalmológico y sobretodo a estudios de imagen dentro de los cuales la RMN ocupa un papel preponderante. Titulación de niveles hormonales En la actualidad pueden medirse los niveles de todas las hormonas producidas por la Rev. Neurociencias Vol. 1 Num. 2 Septiembre

4 hipófisis, incluso en adenomas no secretantes es posible identificar fracciones y precursores hormonales aumentados (ver cuadro #3) Diagnóstico oftalmológico Está reservado para el caso de macroadenomas (mayor de 10mm.) que son los que comprimen el quiasma óptico, sin embargo algunos microadenomas podrían dar síntomas cuando el quiasma es retroformado. El examen debe ser completo y comprenderá campimetría, examen de fondo de ojo, y medición de agudeza visual. Diagnóstico imagenológico La resonancia magnética nuclear es sin duda el de elección, pues tiene una sensibilidad del 100% para macroadenomas, y del 60 a 90 % para los microadenomas (18) (17). Deben realizarse cortes sagital (para ver su extensión suprasellar, pre y post sellar e infrasellar), coronal (para ver su extensión parasellar y compromiso de estructuras vecinas como los senos cavernosos) y axial (para estudios comparativos con TAC. Es muy importante incluir en las secuencias el T1 y T1 más Gadolinio para diferenciar correctamente el área tumoral y no tumoral. Solo cuando no se disponga de la RMN o existan contraindicaciones claras para no realizarla (el uso de marcapasos por ej.) se realizara un tomografía computadorizada con cortes axiales y coronales con y sin contraste. En la actualidad ha despertado interés el uso de la tomografía computadorizada por emisión de fotón único SPECT con el uso de péptidos marcados con radionúclidos para localizar adenomas hipofisarios ectópicos. En base a los conceptos de Guiot s, Hardy y colab. Elaboraron una clasificación de los adenomas que es la siguiente GradoI: La silla turca tiene un tamaño normal: 16 x 13mm y 208mm 2 en la Rx lateral de cráneo. En estudios de TAC y RMN existe una ligera modificación del piso que puede mostrar una ligera depresión, el techo hipofisario puede estar ligeramente abombado y el tallo hipofisario ligeramente lateralizado. Todos estos hallazgos corresponden a un microadenoma (menor a 10mm) Rev. Neurociencias Vol. 1 Num. 2 Septiembre

5 TUMOR EXAMEN DE LABORATORIO RESULTADOS Prolactinomas Medición de Prolactina sérica Tumor secretor de GH Tumor secretor de ACTH Tumor secretor de TSH Tumores secretores de gonadotropina Medición del factor- 1 insuliniforme de crecimiento (somatomedina- C) Supresión de la hormona de crecimiento, por medio de glucosa ingerida Medición de cortisol plasmático ACTH en plasma Dexametasona administrada durante la noche (medición de cortisol a las 8:00horas después de administrar 1mg de dexametasona a las 23 horas de la noche anterior) Cortisol libre en orina de 24 horas Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona Medición de TSH Pruebas de función tiroidea (T4, THBR) Medición de LH, FSH Subunidad alfa Grado II: La silla turca puede estar alargada, pero el piso está intacto Grado III: Existe erosión o destrucción del piso sellar lo que sugiere en la TAC herniación del tumor hacia el seno esfenoidal lo cual puede ser verificado en la RMN. Grado IV: La silla turca está destruida y solo quedan rastros de ella en el mejor de los casos, este hallazgo indica una lesión difusa e invasiva. Por otra parte en tumor puede extenderse y ocupar el área suprasellar, para lo que deberá agregarse: > 250ng/ml: se confirma el diagnóstico 100 a 250 ng/ml: diagnóstico ambiguo (es necesario incluir, entre otros factores, la función renal; medicamentos como fenotiacinas, y compresión del infundíbulo hipofisiario) Cifra mayor del límite superior de lo normal (más de 465 ng/ml; varía, con el método de cuantificación) GH> 5ug/l como valoración inicial y más de 2 ug./ml a la hora y a las dos horas después de una carga de 100 g de glucosa ingerida Mayor nivel de cortisol con pérdida de la variación diurna ACTH detectable o elevado > 5ug/dl denotan supresión inadecuada (resultados positivos falsos como la depresión. limitan la utilidad de la prueba) Cifras mayores de límite superior de lo normal (como>100ug/24 horas) Cortisol plamático > 5ug/dl; cortisol libre de orina y 17- hidroxicorticosteroides > 50% y las cifras iniciales Cortisol plasmático < 5ug/dl; cortisol libre en orina y 17 hidroxicorticosteroides, menos de 50% de las cifras iniciales (la incapacidad de supresión sugiere síndrome extrahipofisiario de Cushing como sería un tumor suprarrenal) Mayores cifras en las pruebas de función tiroidea con TSH normal o elevada (> 1.0 mm/l) Incremento de las cifras LH o FSH con cifras normales o mayores de testosterona (varón) o estradiol (mujer) Tipo A: La expansión suprasellar solamente muestra un abombamiento que comprime la cisterna quiasmática sin tocar el piso del tercer ventrículo. Tipo B: La expansión suprasellar protruye hacia el tercer ventrículo dando una imagen de cúpula invertida en el receso del ventrículo en mención. Tipo C: la expansión suprasellar oblitera la porción anterior del Tercer ventrículo. Tipo D: La expansión suprasellar oblitera el agujero de Monroe o se ha expandido hacia la fosa temporal o frontal. Rev. Neurociencias Vol. 1 Num. 2 Septiembre

6 Según esta clasificación un adenoma se nominaría Grado IA, Grado IIIC, etc. según afecte a la silla turca o tenga extensión suprasellar. Tratamiento Su tratamiento en términos generales es quirúrgico cuando se trata de macroadenomas y clínico cuando microadenomas, pero existen consideraciones específicas(7)(13): En los Prolactinomas: La simple observación cuando el microadenoma es menor a 5mm y/o la amenorrea y la posibilidad de osteoporosis no le interesan a la mujer así afectada(8). Para el resto de los microadenomas y de algunos macroadenomas (aquellos que no producen sintomatología visual o que el enfermo no acepta la cirugía) está indicada la farmacoterápia mediante el uso de agonistas de la dopamina como la bromocriptina(4)(17). La bromocriptina normaliza los niveles de prolactina y la fecundidad en el 80% de los microadenomas y en el 60 a 80% de los macroadenomas asociado a una reducción importante del volumen del tumor en el 60% de los enfermos; la dosis inicial es de 1,25mg/día que será incrementado progresivamente, en la mayor parte de los casos es suficiente hasta 2,5 a 7,5 mg. El tratamiento con bromocriptina en algunos casos puede presentar hemorragias.(18) En la actualidad existen nuevos agonistas de la dopamina con menos efectos colaterales (náusea, hipotensión) como son la pergolida, mesulergida, CV ,(14) fquinagolida y carbegolida siendo la última la de mejores resultados(17). La alternativa quirúrgica será planteada en todo macroadenoma con compromiso ocular, si la mujer afectada decide embarazarse, cuando no tolera la farmacoterapia o en el caso de apoplejía hipofisaria(9). Los resultados muestran normalización de la Prolactina en un 70% de los casos con un 20% de recidiva a los cinco años(14)(17). Tumores secretantes de hormona de crecimiento El uso de el ocreótido, un análogo de la somatostatina ha demostrado mejoría sintomática con normalización de GH y somatomedina - C en el 80% de los casos, sin embargo la necesidad de administrarlo vía subcutánea tres veces al día es una gran limitación, existen otros fármacos como el lanreótido de liberación lenta que puede administrarse cada 14 días. Los agonistas dopaminérgicos son mucho menos eficaces y solo en el 20% de los enfermos logran remisión. La alternativa quirúrgica es el tratamiento de elección consiguiendo remisión sintomática en el 80% o más si el tumor no es invasivo y si este último es el caso requerirá de radioterapia en el postoperatorio. Enfermedad de Cushing Su tratamiento farmacológico es muy limitado(16), se han usado substancias como la ciproheptadina, el OPDDD, Ketaconazol y mifepristona con pocos resultados. La cirugía es el tratamiento de elección(5), en caso de no detectar el tumor durante la exploración imagenológica se planteará una resección en cuña de la parte media de la glándula(3). Adenomas secretantes de TSH La terapia farmacológica es ineficaz, el ocreótido y el lancreótido tienen una acción muy limitada por lo que el tratamiento quirúrgico es el de elección(17)(10)(11). Adenomas no secretores El tratamiento farmacológico es ineficaz, pueden observarse mediante RMN anual si su tamaño es menor a 5mm, y deberán extirparse quirúrgicamente si existe crecimiento o síntomas iniciales, cuando la extirpación total no es posible está indicada la radioterapia para el tumor residual(20). Tratamiento Quirúrgico Es el de elección en todos los adenomas hipofisarios(14)(8) (17)(12) excepto en algunos prolactinomas menores a 5mm de diámetro, podemos reconocer dos vías de abordaje principales(17): Vía Trasesfenoidal: Es sin lugar a dudas la de elección, su efectividad ya fue comentada en los párrafos anteriores a propósito del tratamiento de los diferentes tipos de adenomas. Su morbilidad es del 5 al 10%, y una mortalidad prácticamente nula. Las complicaciones son menores al 10% siendo la más frecuente la fístula de LCR cuya ocurrencia depende del tamaño de la silla, del tumor y de la técnica quirúrgica, también podemos anotar pérdida visual en menos del 1%, sinusitis en 2-3%, hipopituitarismo en 2-3% y lesión de Carótida o Seno Cavernoso en casos excepcionales.(13)(17) Rev. Neurociencias Vol. 1 Num. 2 Septiembre

7 Técnica Quirúrgica: Previo a la cirugía es conveniente administrar una dosis de 300mg de Hidrocortisona (17)(16) en caso de insuficiencia de ACTH, algunos centros prefieren agregar profilaxis antibiótica. Se posicionará al enfermo en decúbito dorsal con la cabeza flexionada 20grados y lateralizada 40 grados hacia el hombro izquierdo, se colocará además de los instrumentos comunes a la sala de operaciones un intensificador de imágenes que permita lograr radiografías laterales de cráneo y su pantalla esté en un sitio accesible a los ojos del cirujano. Luego de haber colocado el tubo endotraqueal, deberá empaquetarse la cavidad faringea para prevenir aspiración bronquial. La cara, la boca y la cavidad nasal serán preparadas con solución antiséptica y se procederá de la siguiente manera: Infiltración de la mucosa nasal y del labio superior con una solución de procaina mas epinefrina a una dilución de 1:200000, insición horizontal en la raíz de la mucosa del labio superior desde la línea media hasta la fosa canina en cada lado, con desperiostizador exponer el hueso de las fosas nasales y elevar la mucosa, resecar el borde del maxilar superior y la espina maxilar, introducir un disector a lo largo del cartílago nasal hasta el piso del seno esfenoidal y separar la mucosa septal verificando mediante fluoroscopía e intensificador de imágenes que su orientación esté correcta se lujará entonces el cartílago septal hacia la izquierda, colocar el espéculo nasal de Hardy, perforar el piso del senos esfenoidal y resecar la mucosa del mismo hasta exponer el piso sellar, abrir el piso sellar y exponer la duramadre sellar, realizar una durotomía cruciforme, identificar el tumor y resecarlo mediante curetas, controlar una adecuada hemostasia y cerrar por planos anatomo quirúrgicos, será necesario colocar tapones nasales lubricados en cada fosa nasal y suturar la mucosa con hilo reabsorbible.(6)(7)(9) Vía subfrontal: Generalmente se prefiere el lado derecho, sus indicaciones están limitadas a tumores parasellares con extensión temporal importante, obstrucciones en la vía transesfenoidal que no permitan acceso, sillas turcas muy pequeñas. Su uso es limitado por no permitir una resección completa del tumor y por la morbilidad importante que puede dejar, caracterizada por déficits visuales, convulsiones y panhipopituitarismo por lesión del tallo hipofisario(7). Radioterapia Sus indicaciones son tumores residuales, tumores recurrentes o en enfermos que no pueden operarse o rechazan la intervención.(2) Su efectividad es del 77 a 88% para tratamiento primario y mayores en enfermos que fueron tratados primariamente con cirugía. Las complicaciones a largo plazo son del 3 a 7% expresada por deterioro visual post radiación y aparición de otros tumores cerebrales. El uso de radiocirugía es peligroso por el alto riesgo de dañar las áreas vecinas como los nervios ópticos, la combinación de cirugía esterotáctica mas radioterapia es una alternativa prometedora pues reduce la toxicidad de la radioterapia fraccionada corriente.(7)(17)(14) Su pronóstico es bueno a corto y largo plazo Conclusiones Los adenomas hipofisarios son tumores intracraneales frecuentes Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios más frecuentes La resección quirúrgica del tumor es el tratamiento de elección La vía transesfenoidal debe preferirse a las demás excepto cuando existe extensión parasellar hacia fosa temporal, la silla turca es muy pequeña o existe un tumor que no permite el acceso de la vía. Bibliografía 1. Abrams Gary M. M.D. and Hyman M. Schipper, M.D. C.M.,Ph.D. NEUROENDOCRINES SYNDROMES OF THE HYPOTHALAMUS Neurologic Clines vol.4 N.4 Año Adans William H. M.D., James A., Haper M.D.,Roger S. Rittmaster M.D. Roger C. Grimson PITUITARY TUMORS FOLLOWING FALLOUT RADIATION EXPOSURE Vol.252 N.5 Año Boggan James E. M.D. Blake Tyrrell, M.D. and Charles B. Wilson, M.D. TRANSSPHENOIDAL MICROSURGICAL MANAGEMENT OF CUSHING S DISEASE vol. 59 Año Flemming Wollesen,M.D. Birgitte Bjerg Bendsen, M.D.EFFECT RATES OF DIFFERENT MODALITIES FOR TRATMENT OF PROLACTIN ADENOMASThe American Journal of Medicinevol.78 Año GriwsolFrancois i,m.d. Toussaint Leclerq, M.D.,Philippe Jaquet, M.D., Micvhael Guibout, M.D., Jean Pierre Winteler, M.D.,Jacques Hassoun, M.D., and Francois Vincentelli,M.D. TRASSPHENOIDAL SEGERY FOR ACROMEGALY LONG- TERM RESULTS IN 100 PATIENTS Surg NeurolAño h)hardy J, y colab: HYPERSECRETING ADENOMA: TRANSSPHENOIDAL SURGERY, Modern Technics in Surgery 20, Futura Publishing Company Kalmon D. Post, M.D. and Karin Muroszko. M.D.MANAGEMENT OF PITUITARY Y TUMORS Neurologic Clines vol.4 N.4 Año Maira and C.Anile PITUITARY ADENOMAS IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCE Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques vol. 17 N.l Año Maira Giulio, Carmelo Anile, Laura De Marines and Antonino Barbarino PROLACTIN- SECRETING ADENOMAS- SURGICAL RESULTS Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques vol. 17 N.1 año 1990 Rev. Neurociencias Vol. 1 Num. 2 Septiembre

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