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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : C07K 14/ C07K 7/00 A61K 38/2 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Péptidos antagonistas de la hormona de liberación de la hormona luteinizante. k Prioridad: US k 73 Titular/es: Romano Deghenghi Chesaux Dessus B1 CH-1264 S.-Cergue, CH k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Deghenghi, Romano k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 Campo Técnico DESCRIPCION Esta invención se refiere a nuevos antagonistas peptídicos de la hormona luteinizante. Antecedentes de la Invención En los mamíferos, la glándula pituitaria anterior está localizada en la base del cerebro, pero está separada de él. Una serie especial de vasos sanguíneos de circulación cerrada conectan la pituitaria anterior con el cerebro en la región del hipotálamo. Es la actividad del hipotálamo la que regula en su mayor parte la producción de la hormona luteinizante (LH), y la hormona estimulante del folículo (FSH), por la pituitaria anterior. Dentro del hipotálamo, las células neurosecretoras fabrican y liberan hormonas de liberación gonadotrópicas tales como la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH), también conocida como hormona de liberación gonadotrópica (GnRH). La LHRH se introduce en un sistema cerrado de vasos sanguíneos que conectan directamente el hipotálamo con la pituitaria anterior. Cuando la LHRH entra en contacto con células neurosecretoras localizadas dentro de la pituitaria anterior, estas células se estimulan para liberar la hormona luteinizante a la corriente sanguínea sistémica. De una forma similar, el hipotálamo hace que la pituitaria anterior libere FSH. Un huevo de mamífero en desarrollo, un oocito, crece hasta la maduración dentro de un folículo del ovario. De forma cíclica, el hipotálamo secreta el factor de liberación de la hormona estimuladora del folículo al sistema capilar cerrado que une el hipotálamo con la pituitaria anterior. Una vez que FSHRH entra en contacto con la pituitaria anterior, estimula a las células neurosecretoras para producir FSH. La FSH hace que el folículo del mamífero crezca tanto en tamaño como en número de células. Las células de folículo, a su vez, secretan estrógenos que estimulan el crecimiento de la pared uterina en la preparación para la implantación de un embrión si se produce fertilización. Se produce un fenómeno de retroalimentación cuando aumenta la producción del nivel de estrógenos estimulada por FSH, que provoca una reducción directa de la salida de FSH por la pituitaria anterior, así como un efecto indirecto por medio de la reducción del estímulo hipotalámico de la pituitaria anterior. Cuando el folículo alcanza la madurez completa, el hipotálamo responde a los niveles crecientes de estrógenos mediante la secreción de LHRH u hormona de liberación de la hormona luteinizante en el interior del sistema capilar cerrado que conecta el hipotálamo con la pituitaria anterior. Cuando la LHRH alcanza la pituitaria anterior, estimula la liberación de la hormona luteinizante. La hormona luteinizante estimula la terminación de la maduración del folículo y del óvulo. La LH también se conoce como hormona estimuladora de células intersticiales, ya que actúa sobre las células intersticiales de los testículos en la estimulación de la producción de testosterona. Después de que el folículo maduro ha liberado un óvulo en el oviducto, el cuerpo lúteo, que procede del residuo de granulosa y de las células de la teca de las células foliculares rotas, se transforma en el equivalente de una glándula endocrina que secreta progesterona bajo la influencia de LH. Si se implanta un huevo fertilizado, los tejidos de la placenta secretan gonadotropina coriónica o CG. La CG impide que degenere el cuerpo lúteo y permite que continúe su producción de progesterona. La progesterona mantiene el crecimiento de las células del endometrio y además mantiene un suministro de sangre adecuado para nutrir a un embrión implantado. Normalmente, como se ha indicado anteriormente, la función de LH y FSH son biológicamente positivas. La FSH estimula el folículo del mamífero para producir estrógenos, mientras que la LH estimula el cuerpo lúteo para producir progesterona y las células intersticiales de los testículos y ovarios para producir testosterona y estrógenos respectivamente. La FSH y la LH tienen sinergia. Es decir, cuando se administra la LH, por si misma tiene un efecto muy pequeño o nulo, pero combinada con una pequeña dosis de FSH induce la maduración folicular. De la misma forma, una pequeña cantidad de LH aumenta en gran medida la respuesta del tejido a una pequeña cantidad de FSH. Por esta razón, los antagonistas de LHRH afectan también a la actividad de FSH. Los hormonas discutidas anteriormente pueden clasificarse como gonadotrópicas, ya que estimulan el crecimiento y la función del tejido reproductor. Sin embargo, hay ciertas situaciones en las que los efectos gonadotrópicos de estas hormonas pueden afectar perjudicialmente a la salud de un individuo. Ciertos tumores derivados de tejidos dependientes de hormonas, se estimulan por las mismas hormonas gonadotrópicas que estimulan al tejido sano. Si dichos tumores están expuestos al efecto anabólico normal 2

3 ES T3 de dichas hormonas, se estimula el crecimiento rápido y, en el caso de tumores malignos, la metástasis Han estado disponibles diversas modalidades de tratamiento para tratar enfermedades de tejidos que responden a hormonas. Básicamente, estas modalidades de tratamiento pueden clasificarse como las que incluyen estrógenos, andrógenos y terapia aditiva de progestina, o procedimientos ablativos que incluyen orquidectomía y extirpación de los ovarios. El tratamiento de patologías dependientes de hormonas tales como fibroides uterinos, cáncer de mama, prostático y de células intersticiales del testículo, endometriosis y ciertos tumores asociados con papilomavirus humanos pueden realizarse a través de la alteración de la cantidad de estrógenos, progesterona o testosterona circulante. La pubertad precoz puede tratarse mediante reducción de los niveles de hormonas gonadotrópicas circulantes. La terapia de ablación o castración se ha utilizado en el tratamiento de tumores derivados de órganos que normalmente responden o son dependientes de hormonas. Se ha usado ampliamente la cirugía ablativa en mujeres con carcinoma de mama. La extirpación de los ovarios es más beneficiosa en mujeres pre-menopáusicas en las que ha habido un largo intervalo entre la mastectomía y la recurrencia o que tienen principalmente metástasis ósea y de tejidos blandos. La orquidectomía se ha utilizado para tratar el carcinoma de la próstata. Como con otros tratamientos ablativos, algunas veces se usa la terapia con hormonas en lugar de la excisión. En el carcinoma de próstata, se ha utilizado la terapia con estrógenos con alguna medida de éxito. La castración es especialmente eficaz en hombres con cáncer de mama y da como resultado una proporción de respuesta de casi el 70%. Thorn et al., Harrison s Principles of Internal Medicine, 8 ā ed. pág. 173, (1977). Filicori et al., GnRH Agonists and Antagonists Current Clinical Status, Drugs 3: (1988) describe la aplicación clínica de análogos de GnRH. El artículo describe el uso de estos fármacos agonistas en el tratamiento satisfactorio de la pubertad precoz, cáncer prostático, cáncer de mama, contracepción en mujeres, contracepción en hombres, endometriosis, leiomioma uterino y enfermedades de ovarios poliquísticos. Sin embargo, aunque se describen resultados prometedores en el tratamiento de estas diversas patologías, se destaca fuertemente la necesidad de antagonistas de LHRH eficaces. Los fármacos antagonistas de LHRH del pasado han requerido modificaciones amplias en la LHRH nativa para obtener un efecto antagonista potente en comparación con los cambios relativamente minoritarios requeridos para la formulación de agonistas de GnRH superactivos. Se cree que es el número y el tipo de sustituciones de aminoácidos y la conformación resultante del antagonista lo que afecta a la unión del receptor de LHRH. Actualmente hay muchas investigaciones dirigidas al uso de antagonistas gonadotrópicos tales como antagonistas de LHRH, en el tratamiento de trastornos patológicos que normalmente responden a una reducción de los niveles en plasma de hormonas gonodotrópicas, tales como fibromas uterinos, pubertad precoz, endometriosis y carcinomas dependientes de hormonas. Estos péptidos antagonistas inhiben fuertemente las secreción de LH y tienen algún efecto, como se ha explicado anteriormente, en la disminución de la actividad de la FSH. Son ejemplos bien conocidos de antagonistas de LHRH los descritos por A. V. Schally y otros en Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), Vol 8, pág (1988). K. Folkers y otros en Tetrahedron, Vol 46. pág (1990), también en Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) Vol. 8, pág (1988). El documento WO 89/01944 describe un péptido antagonista de LHRH que tiene la secuencia peptídica (compuesto 4 de la Tabla 1): N-Ac-D-2-Nal-D-pClPhe-D-3-Pal-Ser-Tyr-D-NicLys-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2 donde NicLys es N E -nicotinoil-lisina. Este compuesto difiere del antagonista de la Reivindicación 1 solamente en la naturaleza del sustituyente de la lisina en la posición 6. Aunque los antagonistas de LHRH ofrecen una alternativa prometedora en el tratamiento de enfermedades que responden a hormonas, los antagonistas peptídicos sintetizados hasta ahora han demostrado deficiencias y efectos secundarios graves. En el momento actual, no se ha demostrado suficiente poten- 3

4 ES T3 1 2 cia in vivo para los péptidos antagonistas. Además, se producen efectos secundarios graves tales como liberación de histamina, reacciones anafilactoides e hipotensión. Los antagonistas de LHRH también han provocado cambios locales de permeabilidad vascular y efectos edematogénicos asociados, una solubilidad en agua deficiente y una duración inadecuada de la acción. Lo que se necesita es un péptido antagonista de LHRH soluble en agua que presente suficiente potencia como para conseguir un efecto terapéutico eficaz, mientras que se minimizan las reacciones anafilactoides de los antagonistas del pasado descritos anteriormente. Resumen de la Invención Ahora, de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto un antagonista de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) que reduce eficazmente la cantidad de hormona luteinizante y de hormona estimuladora de folículo producida por la glándula pituitaria anterior. El antagonista de LHRH de la presente invención reduce el nivel de estrógenos, progesterona y testosterona circulantes en mamíferos que se tratan con una dosis terapéuticamente eficaz de dicho antagonista. La realización preferida del péptido antagonista de LHRH de la presente invención se caracteriza por la siguiente fórmula: SEC ID NO.: 1 donde el resto de Alanina de la posición 1 de la SECUENCIA es N-acetil-D-3-(2- naftil)-ala; El resto de Fenilalanina de la posición 2 de la SECUENCIA es D-3-(4-clorofenil)-alanina; el resto de Alanina de la posición 3 de la SECUENCIA es D-3-(3-piridil)-Ala; el resto de Lisina de la posición 6 de la Secuencia es D-6-carbamoíl lisina; el resto de Lisina de la posición número 8 de la SECUENCIA es N-isopropil-Lys; y el resto de Alanina de la posición de la SECUENCIA es D-Ala-NH 2. Una realización alternativa de la presente invención se caracteriza por la siguiente fórmula: SEC ID NO.: 2 donde el resto de Alanina de la posición 1 de la SECUENCIA es N-acetil-D-3-(2- naftil)-ala; el resto de Fenilalanina de la posición 2 de la SECUENCIA es D-3-(4-clorofenil)-alanina; el resto de Alanina de la posición 3 de la SECUENCIA es D-3-(3-piridil)-Ala; el resto de Lisina de la posición 6 de la Secuencia es 6-carbamoíl lisina; el resto de Lisina de la posición número 8 de la SECUENCIA es N-isopropil-Lys; y el resto de Prolina de la posición 9 de la SECUENCIA es Pro-NHCH 2 CH 3. En otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para reducir los niveles circulantes de estrógenos, progesterona y testosterona, en el que se administra un antagonista de LHRH de acuerdo con la presente invención a un mamífero, a una dosis terapéuticamente eficaz, de forma que se reducen dichos niveles. Como es bien conocido en la técnica, la dosis terapéuticamente eficaz para cualquier antagonista de hormona dado es dependiente de diversos factores identificados con cada sujeto que se va a tratar, tales como el peso del sujeto, la edad, la velocidad metabólica y los niveles en plasma de hormonas gonadotrópicas. Sin embargo, la dosis humana para los antagonistas de LHRH de la presente invención generalmente varía entre aproximadamente 0,1 y 1,0 mg/día para conseguir un nivel de castración de estradiol o testosterona. Los péptidos antagonistas de LHRH de la presente invención pueden utilizarse como una alternativa para el tratamiento de ablación en el tratamiento de enfermedades de tejidos que responden a estrógenos y andrógenos, que normalmente responden a la reducción de los niveles en plasma de estas hormonas. Cuando se utilizan para este fin, en los sujetos individuales deben valorarse los niveles de ablación de la testosterona o estrógenos (estradiol) en plasma. Como se ha descrito anteriormente, se usa una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 1,0 mg para conseguir el nivel de castración requerido. Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas Los péptidos antagonistas de LHRH de la presente invención puede utilizarse en el tratamiento de cáncer prostático. El antagonista se valora a una dosis necesaria para estimular los niveles de castración con el fin de reducir sustancialmente el nivel de andrógenos circulantes. Los péptidos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con anti-andrógenos tales como flutamida, acetato de ciproterona y cetoconazol. Estas preparaciones anti-andrógenos son necesarias cuando aparece una producción significativa de andrógenos en la glándula adrenal. Como la producción adrenal de andrógenos no se ve afectada por LHRH, pueden combinarse anti-andrógenos con los péptidos de la presente invención para bloquear la actividad de los andrógenos de origen adrenal. 4

5 ES T Los péptidos antagonistas de LHRH de la presente invención pueden usarse como una alternativa a la ovariectomía en el tratamiento paliativo del cáncer de mama de mujeres pre-menopáusicas. A causa del nivel relativamente bajo de estrógenos en las mujeres post-menopáusicas y en las mujeres que han sufrido ovariectomías, cualquier reducción de esta hormona a través de la utilización del péptido antagonista de LHRH de la presente invención, sería de un valor limitado. Los péptidos de la presente invención tienen que valorarse de forma que se consiga una supresión profunda en la pituitaria y en las gónadas. Dicha supresión se produce, como se ha descrito anteriormente, con un intervalo de dosificación medio diario de aproximadamente 0,1 a 1,0 mg/día. Los péptidos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de la endometriosis; la aparición ectópica de tejido endometrial generalmente dentro de la cavidad abdominal. Mediante la supresión de la secreción de esteroides gonadales, disminuye el crecimiento de tejido endometrial hasta el nivel de la atrofia, reduciendo así eficazmente la formación de islas de tejido endometrial dentro del miometrio o en la cavidad pélvica fuera del útero. Así pues, se proporciona una alternativa para fármacos de la pituitaria anterior tales como Danazol (pregna-2, 4-dien--ino[2,3-d]isoxazol-17-ol), y excisiones quirúrgicas de implantes a través de laparoscopía, en un procedimiento de tratamiento de endometriosis en la que se evitan los efectos cardiovasculares secundarios y los efectos androgénicos suaves asociados con dichos fármacos y se elimina o reduce la necesidad de la excisión quirúrgica. Los péptidos antagonistas de LHRH de la presente invención proporcionan adicionalmente un procedimiento para tratar un leiomioma uterino en mujeres pre-menopáusicas. Mediante la valoración de los niveles de estrógenos del pacientes a los niveles encontrados en mujeres pos-menopáusicas, es posible el control del crecimiento del tumor y la regresión. Así pues, los péptidos de la presente invención proporcionan una alternativa al único tratamiento médico existente conocido (no quirúrgico) del leiomioma uterino; la terapia con agonistas de LHRH. Es necesaria la supresión completa de la pituitaria anterior para asegurar un tratamiento eficaz del leiomioma uterino. Los péptidos antagonistas de LHRH de la presente invención proporcionan un procedimiento para tratar la enfermedad de ovarios poliquísticos. El aumento de la secreción de andrógenos asociado con esta enfermedad puede asociarse con secreción ovárica o adrenal. Como la secreción adrenal no responde a variaciones de los niveles de hormonas gonadotrópicas, el antagonista de LHRH de la presente invención puede usarse alternativamente como una herramienta de diagnóstico en la diferenciación de la fuente de los niveles en plasma elevados de andrógenos. Mediante la administración de un nivel de castración de los péptidos de la presente invención a un sujeto con enfermedad de ovarios poliquísticos, el nivel de andrógenos disminuirá profundamente si el tejido del ovario (el tejido que responde a LH) es responsable de los niveles inusualmente altos de andrógenos. Si, por otra parte, no se detecta ninguna disminución sustancial en el nivel de andrógenos, es la glándula adrenal la que es responsable del nivel elevado de andrógenos. Si el tejido del ovario es responsable de los niveles elevados de andrógenos, puede utilizarse el péptido antagonista de LHRH de la presente invención (a un nivel de castración) para controlar la enfermedad poliquística y el acné y el hirsutismo asociados. Los péptidos antagonistas de LHRH de la presente invención pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis de péptidos automáticas bien conocidas en la técnica. Los siguientes ejemplos describen dos procedimientos que utilizan técnicas convencionales, sin embargo, un especialista en la técnica puede adaptar fácilmente otras técnicas a diferentes sintetizadores. Ejemplo 1 Se llevo a cabo una síntesis de un péptido antagonista de LHRH de acuerdo con la presente invención, mediante el procedimiento en fase sólida sobre una resina de benzhidrilamina en un soporte de poliestireno usando el Sintetizador de péptidos LABORTEC (SP, LABORTEC AG, 4416-Bubendorf, Suiza) usando Fmoc-aminoácidos (FMOC = 9-Fluorenilmetiloxicabonilo) y siguiendo las instrucciones de los fabricantes. Opcionalmente, pueden usarse Boc-aminoácidos (Boc-t-butiloxicarbonilo). Se obtuvieron aminoácidos tanto naturales como no naturales de Bachem AG, Bubendorf, Suiza. La purificación del péptido bruto se realizó por cromatografía de exclusión molecular en Sephadex G 2 seguida por purificación en HPLC preparativa sobre gel de sílice. Así pues, se obtuvo el siguiente péptido.

6 ES T3 SEC ID NO.: 1 donde el resto de Alanina de la posición 1 de la SECUENCIA es N-acetil-D-3-(2- naftil)-ala; el resto de Fenilalanina de la posición 2 de la SECUENCIA es D-3-(4-clorofenil)-alanina; el resto de Alanina de la posición 3 de la SECUENCIA es D-3-(3-piridil)-Ala; el resto de Lisina de la posición 6 de la Secuencia es D-6-carbamoíl lisina; el resto de Lisina de la posición número 8 de la SECUENCIA es N-isopropil-Lys; y el resto de Alanina de la posición de la SECUENCIA es D-Ala-NH 2. El peso molecular del antagonista del LHRH así sintetizado es de 149,2 g/mol. El análisis de aminoácidos produjo los siguientes resultados: Serina 0,92, Prolina 1,07, Alanina 0,98, Tirosina 1,03. El producto se disuelve fácilmente en agua. Ejemplo 2 1 Usando sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el siguiente antagonistadelhrhdelapresenteinvención. SEC ID NO.: 2 donde el resto de Alanina de la posición 1 de la SECUENCIA es N-acetil-D-3-(2-naftil)-Ala; el resto de Fenilalanina de la posición 2 de la SECUENCIA es D-3-(4-clorofenil)alanina; el resto de Alanina de la posición 3 de la SECUENCIA es D-3-(3-piridil)-Ala; el resto de Lisina de la posición 6 de la Secuencia es 6-carbamoíl lisina; el resto de Lisina de la posición número 8 de la SECUENCIA es N-isopropil-Lys; y el resto de Prolina de la posición 9 de la SECUENCIA es Pro-NHCH 2 CH 3. Ejemplo Se convirtió el péptido antagonista de LHRH del Ejemplo 1 en una sal pamoato ligeramente soluble. Se mezcló una solución acuosa del péptido del Ejemplo 1 con una solución acuosa de pamoato sódico. A continuación, se filtró la mezcla resultante de forma que se pudo recoger una sal pamoato del péptido, poco soluble, que se había formado de esta forma. Ejemplo 4 El péptido soluble en agua del Ejemplo 2 se convirtió en una sal estearato poco soluble mediante mezcla de una solución acuosa de dicho péptido con una solución alcohólica (etanol) de ácido esteárico y filtrando la sal estearato resultante así formada. Ejemplo Se utilizaron seis ratas para ensayar el péptido antagonista de LHRH del Ejemplo 1 de la presente invención con respecto a las propiedades anafilactoides. A cada una de las seis ratas se les inyectaron mg/kg del péptido de ensayo. No se observó mortalidad ni ningún otro signo de reacción anafilactoide durante un período de 24 horas. El efecto de un péptido antagonista de LHRH del Ejemplo 1 de la presente invención se comparó con el efecto de Antide, cf. A. Ljungqvist et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 148, (1987)., un antagonista de LHRH de la técnica anterior. Los dos antagonistas de LHRH se inyectaron por vía intramuscular en 6 ratas a una dosis de 0 mcg/kg. Se obtuvieron los siguientes resultados: TABLA 1 0 Grupo 0 h 24 h 48 h Solución Salina 3,±2,04 2,74±1,0 3,41pm2,14 i. m. Antide 3,3±2,1 0,78±0,37 1,96pm0,9 0 µg/kg i. m. 6

7 ES T3 TABLA 1 (Continuación) Grupo 0 h 24 h 48 h Péptido de Ejemplo 1,46±3,32 0,067±0,03 0 0,84pm0,28 0 µg/kg i. m Como puede verse por los datos anteriores de la Tabla 1, el péptido antagonista de LHRH del Ejemplo 1 es aproximadamente veces más eficaz que Antide, un antagonista de LHRH de la técnica anterior, en la supresión de 24 horas de testosterona en ratas. Los datos de las 48 horas indican que el péptido del Ejemplo 1 es dos veces más eficaz que Antide. Para los usos terapéuticos a los que están destinados, los péptidos de la invención se formulan en composiciones farmacéuticas adecuadas usando técnicas bien conocidas y excipientes tales como los descritos, por ejemplo, en Remington s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y. USA, XVII ed. Las composiciones de la invención se adecuarán preferiblemente para la liberación parenteral o intranasal: para las administraciones parenterales, se prefieren particularmente sistemas farmacéuticos de liberación que constan de un polímero biodegradable y biocompatible como matriz, mientras que para la liberación intranasal se prefiere el uso combinado de inhibidores de peptidasa farmacéuticamente aceptables y/o potenciadores de la penetración en la mucosa farmacéuticamente aceptables (tensoactivos, sales de amonio cuaternario, derivados de betaína y similares). La dosis diaria de los péptidos variará entre0,1y1mgdelospéptidos de la invención, formulados de forma adecuada. LISTA DE SECUENCIAS (1) INFORMACIÓN PARA SEC ID NO:1 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA (A) LONGITUD : (B) TIPO: aminoácido (C) CADENA : sencilla (D) TIPOLOGÍA : lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA : péptido (iii) HIPOTÉTICA : Si (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO :1 Ala 1 Phe Ala Ser Tyr Lys Leu Lys Pro Ala (2) INFORMACIÓN PARA SEC ID NO : 2 0 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA (A) LONGITUD : 9 (B) TIPO: aminoácido (C) CADENA : simple (D) TIPOLOGÍA : lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA : péptido (iii) HIPOTÉTICA : Si (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO :2 Ala 1 Phe Ala Ser Tyr Lys Leu Lys Pro 7

8 ES T3 REIVINDICACIONES Unprocedimientoparalapreparación de un péptido antagonista de la hormona de liberación de la hormona luteinizante cuya estructura es la SEC ID NO.: 1 donde el resto de Alanina de la posición 1 de la SECUENCIA es N-acetil-D-3-(2-naftil)-Ala; el resto de Fenilalanina de la posición 2 de la SECUENCIA es D-3-(4-clorofenil)-alanina; el resto de Alanina de la posición 3 de la SECUENCIA es D-3-(3-piridil)- Ala; el resto de Lisina de la posición 6 de la SECUENCIA es 6-carbamoíl lisina; el resto de Lisina de la posición número 8 de la SECUENCIA es N-isopropil-Lys; y el resto de Alanina de la posición de la SECUENCIA es D-Ala-NH 2 ; que comprende la síntesis por el procedimiento en fase sólida sobre una resina de benzhidrilamina en un soporte de poliestireno, usando Fmoc-aminoácidos o, como alternativa, Boc-aminoácidos, y posteriormente purificación. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura del péptido es la SEC ID NO.: 1 donde el resto de Alanina de la posición 1 de la SECUENCIA es N-acetil-D-3-(2-naftil)-Ala; el resto de Fenilalanina de la posición 2 de la SECUENCIA es D-3-(4-clorofenil)alanina; el resto de Alanina de la posición 3 de la SECUENCIA es D-3-(3-piridil)-Ala; el resto de Lisina de la posición 6 de la SECUENCIA es D-6-carbamoíl lisina; el resto de Lisina de la posición número8delasecuenciaes N-isopropil-Lys; y el resto de Alanina de la posición de la SECUENCIA es D-Ala-NH Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el péptido posteriormente se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal pamoato o estearato.. Un procedimiento para la preparación de un péptido antagonista de la hormona de liberación de la hormona luteinizante cuya estructura se representa por la fórmula SEC ID NO.: 2 donde el resto de Alanina de la posición 1 de la SECUENCIA es N-acetil-D-3-(2-naftil)-Ala; el resto de Fenilalanina de la posición 2 de la SECUENCIA es D-3-(4-clorofenil)alanina; el resto de Alanina de la posición3delase- CUENCIA es D-3-(3-piridil)-Ala; el resto de Lisina de la posición 6 de la SECUENCIA es D-6-carbamoíl lisina; el resto de Lisina de la posición número 8 de la SECUENCIA es N-isopropil-Lys; y el resto de Prolina de la posición 9 de la SECUENCIA es Pro-NHCH 2 CH 3 ; que comprende la síntesis por el procedimiento en fase sólida sobre una resina de benzhidrilamina sobre un soporte de poliestireno, usando Fmoc-aminoácidos o, como alternativa, Boc-aminoácidos, y posteriormente purificación. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación, en el que el péptido se transforma posteriormente en una sal farmacéuticamente aceptable. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal pamoato o estearato. 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 8