XIV Jornadas de Avances en Hepatología. Malaga 22 y 23 de Mayo de 2015

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1 XIV Jornadas de Avances en Hepatología Malaga 22 y 23 de Mayo de 2015 Nuevas dianas terapéuticas en la enfermedad grasa no alcohólica Juan Caballería Unidad de Hepatologia. Hospital Clinic. CIBERehd. IDIBAPS. Barcelona

2 Hígado graso no alcohólico: Avances importantes en: - Epidemiología - Relación con el síndrome metabólico - Fisiopatología - Diagnóstico invasivo y no invasivo - Historia natural Ningún tratamiento farmacológico aprobado

3 Tratamiento del hígado graso no alcohólico Conceptos erróneos: -Enfermedad considerada benigna y sin necesidad de tratamiento - Relacionada con la diabetes tipo 2 - Los cambios del estilo de vida son suficientes - Ensayos clínicos difíciles por la necesidad de biopsias repetidas Dificultades objetivas: - Fisiopatología compleja y no totalmente conocida - Múltiples posibles dianas terapéuticas - Falta de buenos modelos experimentales -Tratamientos prolongados y con resultados a largo plazo

4 Diagnóstico de hígado graso no alcohólico en AP Remitidos al especialista Cambios estilo de vida Diagnóstico de NAFLD/NASH Registro elevación ALT Ninguna medida % Blais P et al, Am J Gastroenterol 2015

5 Riesgo de progresión del HGNA Pais R et al., J Hepatol 2013

6 Influencia de la fibrosis en la evolución del HGNA Angulo P et al., Gastroenterology 2015

7 Efectos de la pérdida de peso en el HGNA Promrat et al., Hepatology 2010

8 Tratamiento del hígado graso no alcohólico: Dianas terapéuticas Sanyal A.

9 Tratamiento farmacológico del hígado graso no alcohólico Tratamientos potencialmente beneficiosos: - Pioglitazona - Vitamina E Tratamientos sin beneficios claros o poco evaluados: - Metformina - Estatinas - Acido ursodesoxicólico - Acidos grasos poliinsaturados - Bloqueadores de los receptores de la angiotensina - Pentoxifilina - Probióticos - Silimarina Tratamientos en fase de ensayo clínico

10 TRATAMIENTO DEL NASH CON PIOGLITAZONA, VITAMINA E O PLACEBO Sanyal et al, N Engl J Med 2010

11 TRATAMIENTO DEL NASH CON PIOGLITAZONA, VITAMINA E O PLACEBO Cambios histológicos mejoria esteatosis inflamación fibrosis placebo vitamina E pioglitazona Sanyal et al, N Engl J Med 2010

12 Tratamiento farmacológico del hígado graso no alcohólico Tratamientos potencialmente beneficiosos: - Pioglitazona - Vitamina E Tratamientos sin beneficios claros o poco evaluados: - Metformina - Estatinas - Acido ursodesoxicólico - Acidos grasos poliinsaturados - Bloqueadores de los receptores de la angiotensina - Pentoxifilina - Probióticos - Silimarina Tratamientos en fase de ensayo clínico

13 Tratamiento farmacológico del hígado graso no alcohólico Tratamientos en fase de ensayo clínico: - Inhibidores de las caspasas (GS-9450) - PPAR agonistas (GPT-505) - Agonistas del receptor FX (ácido obeticólico) - Aramchol - Anticuerpos anti-lisiloxidasa 2 (simtuzimab) - Antagonistas de los receptores de CR2 y CR5 (cenicriviroc) - Metadoxina - Agonistas del péptido-1 semejante al glucagon (liraglutide) - Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (Sitagliptin)

14 Caspase-inhibitor GS-9450 in NASH Ratziu et al., Hepatology 2012

15 Dianas terapeuticas del PPARd en el S.M. Barish GD et al, J Clin Invest 2016

16 Efectos de un agonista dual PPARa/d en el HGNA Staels et al., Hepatology 2013

17 Mecanismo de acción del ácido obeticólico en el HGNA Adorini L et al., Drug Disc Today 2013

18 Tratamiento del HGNA con ácido obeticólico Neuschwander-Tetri BA et al., Lancet 2015

19 Tratamiento del HGNA con ácido obeticólico % p<.0.01 P=0.001 p<.0.05 p<.0.01 Neuschwander-Tetri BA et al., Lancet 2015

20 Mecanismo de acción del Aramchol Molécula sintética formada por un ácido biliar conjugado y un ácido graso saturado Disminuye el depósito hepático de grasa mediante dos mecanismos: - Inhibe la actividad de SCD1 - Activa la movilización del colesterol estimulando ABCA1 Safardi R et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2014

21 GS-6624 (Simtuzumab): A monoclonal antibody directed at the Lysyl Oxidase-like 2 (LOXL2) Efectos antifibróticos Mejora las pruebas de función hepática Seguro y bien tolerado Ensayos clínicos en cirróticos y no cirróticos Talal el al., Hepatology 2013

22 Mecanismo de acción del Cenicriviroc Antagonista dual CCR2 y CCR5 CCR2 y CCR5 son receptores de quimocinas que modulan la respuesta inmune CCR2 tiene efectos proinflamatorios, proangiogénicos y profibróticos CCR5 tiene efectos proinflamatorios y profibróticos Cenicriviroc ha mostrado actividad antifibrótica en modelos animales Marra F et al., Gastroenterology 2014

23 Mecanismo de acción de la Metadoxina Metadoxine is the ion pair between pyridoxine (vitamin B6) and pirrolidon carboxylate (cyclic amid from glutamic acid, responsible for synthesis and catalysis of gluthatione). Acts as antioxidant: The ion-pair molecule can dissociate to N-oxide, capable to act as scavengers to trap reactive oxygen species (ROS) and free radicals. Prevents liver steatosis: inhibition of the synthesis of fatty acid esters in the hepatocytes. Reduces the amount of triglycerides in the liver. Prevents lipoperoxidation and associated injury. Fehér J, et al. CEMED 2009;3:65-79

24 Mecanismo de acción de los nuevos antidiabéticos Olaywi M et al., Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2013

25 Resumen Es necesario identificar y controlar a los pacientes con hígado graso no alcohólico, especialmente entre poblaciones de riesgo. El hígado graso no alcohólico es una enfermedad progresiva y el pronóstico depende de la presencia de esteatohepatitis y del grado de fibrosis. En el tratamiento del hígado graso no alcohólico las modificaciones del estilo de vida no suelen ser suficientes. En la actualidad varios agentes están siendo evaluados en ensayos clínicos en fase II, incluyendo un número elevado de pacientes y valorando los cambios histológicos.

26 Conclusión Es necesario optimizar el tratamiento integral del hígado graso no alcohólico combinando los cambios del estilo de vida, tratamiento de los componentes del síndrome metabólico y nuevos fármacos basados en un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad.

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