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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 31/ A61K 9/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Colirio a base de indometacina listo para su uso. k Prioridad: FR 9 k 73 Titular/es: Laboratoire Chauvin S.A. Parc Millenaire II, 416 Rue Samuel Morse 309 Montpellier Cédex 1, FR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Maurin, Florence; Pages, Bernard y Coquelet, Claude k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La presente invención se refiere a un colirio a base de indometacina listo para la utilización Se sabe que la indometacina es un producto prácticamente insoluble en agua y que experimenta una hidrólisis en presencia de agua en medio alcalino. Para solubilizar la indometacina se ha preconizado ya utilizar diferentes agentes tensioactivos pero la estabilidad de las soluciones obtenidas no es suficiente (Suleiman y col., Drug Development and Industrial Pharmacy 16, 69, 1990) para permitir la fabricación de colirios listos para la utilización. Para resolver esta dificultades se ha propuesto utilizar formas liofilizadas que contienen fracciones de mezclas tampones que son redisueltas en agua conteniendo el resto mezclas tampones en el momento de la utilización (Patente FR ). Se han descrito igualmente composiciones acuosas que contienen indometacina y una ciclodextrina. Así, la Patente EP-A describe un hidrogel que comprende indometacina y β-ciclodextrina sensiblemente en una relación molar de 1/1 así como L-arginina, y la Patente JP-A describe una composición del mismo tipo con una relación molar β-ciclodextrina/indometacina de aproximadamente 2/1. Por otro lado se ha propuesto utilizar para solubilizar los principios activos inestables o poco solubles en agua complejos de inclusión con β-ciclodextrinas eterificadas (WO 8/02767), particularmente a unos ph próximos a 7. Las β-ciclodextrinas eterificadas se utilizan en una relación molar de principio activo/ciclodextrina de 4/1 a 1/6. Ahora se ha descubierto que es posible solubilizar en agua indometacina y obtener soluciones estables con la ayuda de proporciones importantes de β o γ-ciclodextrinas eterificadas y utilizando ph de 4 a 6. Sin querer limitar la invención se ha permitido pensar que con fuertes concentraciones en β o γ-ciclodextrinas eterificadas no se forma complejo sino se rodean las moléculas de indometacina de varios núcleos de β o γ-ciclodextrina eterificada. La presente invención tiene también por objeto un colirio de indometacina lista para la utilización incluyendo en solución acuosa - indometacina - una β o γ-ciclodextrina eterificada por grupos alquilo de C 1 -C 4 o hidroxialquilo de C 1 -C 4, encontrándose la indicada ciclodextrina presente en una relación molar con respecto a la indometacina de al menos /1, y siendo el ph de la solución de 4,0 a 6, Las β y γ-ciclodextrinas eterificadas son compuestos ampliamente conocidos y comercializados. Se trata de estructuras cíclicas constituidas respectivamente por 7 u 8 unidades de anhidroglucosa. Cada una de las unidades glucosa contiene 3 grupos hidroxi que son en parte eterificados por grupos alquilo de C 1 -C 4 o hidroxialquilo de C 1 -C 4. El grado de sustitución por unidad de anhidroglucosa varía generalmentede0,0a2,particularmentede0,2a2. En la presente invención se prefiere muy particularmente la hidroxipropil-β-ciclodextrina, pero se puede igualmente utilizar en particular la hidroxietil-β-ciclodextrina, la hidroxibutil-β-ciclodextrina y la hidroxipropil-γ-ciclodextrina. Para obtener la mejor estabilidad se prefiere utilizar las β y γ ciclodextrinas eterificadas, y muy particularmente la hidroxipropil-β-ciclodextrina, en una relación molar de al menos 2 con respecto a la indometacina. El ph se ajusta preferentemente entre 4, y,. Para preparar los colirios según la invención, se puede particularmente disolver la indometacina en presencia de la β o γ-ciclodextrina eterificada en una solución acuosa de un agente alcalino luego ajustar elphaunvalorde4a6medianteadición de un agente ácido. 2

3 Como agente alcalino para preparar la solución alcalina se puede utilizar particularmente la arginina, el borato de sodio, el citrato de sodio o el acetato de sodio. Como agente ácido se puede utilizar particularmente el ácido clorhídrico,elácido fosfórico, el ácido bórico, el ácido glutamico, el ácido cítrico, el ácido acético, el dihidrogenofosfato de sodio. El colirio según la invención puede además contener un conservante antimicrobiano tal como un derivado de mercurio, un derivado de tipo amonio cuaternario o la clorhexidina. Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención. Ejemplo 1 1 Se preparó la composición cuya fórmula se facilita en la tabla dada a continuación disolviendo la indometacina y la hidroxipropil-β-ciclodextrina (con un grado de sustitución medio mediante grupos hidroxipropilo de 0,4) en una solución acuosa de arginina luego ajustando el ph con el ácido: 2 Composición Indometacina Hidroxipropil-β-diclodextrina Arginina 0,0 g,00 g 0,1 g Acido clorhídrico concentrado en forma de solución N cs ph,0 Agua purificada csp 0,000 ml La relación molar HPβCD/indometacina es de aproximadamente 27,. Se obtuvo en estas condiciones una disolución completa de la indometacina a 2 C y la solución es estable varios meses. Ejemplo 2 Se operó como en el ejemplo 1 utilizando los constituyentes siguientes: Ejemplo comparativo 1 Indometacina... 0,1 g Hidroxipropil-γ-ciclodextrina (con un grado de sustitución medio de 0,6)...,0 g Arginina y ácido clorhídrico 1N csp... ph =,0 Agua destilada csp... 0,00 ml Se operó como en el ejemplo 1 pero utilizando la composición siguiente,. β-ciclodextrina... 0, g. Arginina - Acido clorhídrico... cs... ph =,0. Agua destilada... csp... 0,0 ml Se observó una recristalización en el transcurso de la fabricación, es decir que no es posible obtener una solución al 0, 1 % (p/v) de indometacina. 3

4 Ensayos de estabilidad de los colirios según la invención 1. Estabilidad después del sometimiento en autoclave: Se prepararon composiciones como en el ejemplo 1 con diferentes concentraciones en hidroxipropil-βciclodextrinas. 1.HPβCD (grado de sustitución 0,4)... de a g. Arginina - Acido clorhídrico... cs... ph =,0. Agua purificada... csp... 0,0 ml Se estudió la estabilidad después del sometimiento en autoclave minutos a 1 C. Los resultados se facilitan en la tabla siguiente: Concentraciones en HPβCD (g/0ml) 1 97,% 0 % 0 % 0 % 0 % 2 3 Esta tabla evidencia la excelente estabilidad de las composiciones, sobre todo para concentraciones a partir de g de hidroxi-β-ciclodextrina por 0,1 g de indometacina, o sea aproximadamente 27, veces molar con relación a la indometacina. 2. Estabilidad, a largo plazo a 2 y C a) Se comprobó la estabilidad de la composición siguiente:.hpβcd (grado de sustitución 0,4)...,0 g. Arginina - Acido clorhídrico... cs... ph =,0. Agua purificada... csp... 0,0 ml Los resultados se facilitan en la tabla dada a continuación: T=(mes) Temperatura de conservación 2 C C ,6 % 97,6 % 6 99,0 % 94,0 % 0 b) Se comprobó la estabilidad de la composición del ejemplo 2. Los resultados son los siguientes al cabo de 2 meses. Temperatura de conservación Porcentaje de indometacina 2 C 9 % C 94 % Ensayos comparativos de estabilidad a un ph de 7 Se prepararon composiciones con la fórmula siguiente: 4

5 . Hidroxipropil-β-ciclodextrina (grado de sustitución de 0,4)... 0,a0g. Borato de sodio - ácido bórico... cs... ph 7. Agua purificada... csp... 0,0 ml Los resultados de estabilidad a C son los siguientes: T(mes) Concentración en hidroxipropil-β-ciclodextrina 0, g 2, g g g 0 g ,3 % 89,7 % 90,7 92,7 % 93,0 % 2 70,7 % 82, % 8,0 % 8,0 % 87,0 % Estos resultados muestran que la hidroxipropil-β-ciclodextrina no permite obtener una estabilidad suficiente incluso a concentraciones relativamente elevadas para soluciones a un ph de

6 REIVINDICACIONES 1. Colirio de indometacina listo para la utilización que comprende en solución acuosa: - indometacina, - una β o γ-ciclodextrina eterificada por grupos alquilo de C 1 -C 4 o hidroxialquilo de C 1 -C 4, caracterizado porque la indicada ciclodextrina está presente en una relación molar con respecto a la indometacina de al menos /1, y siendo el ph de la solución de 4,0 a 6, Colirio según la reivindicación 1, en el cual la indicada ciclodextrina está presente en una relación molar de al menos 2 con respecto a la indometacina. 3. Colirio según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la cual la indicada ciclodextrina es el hidroxipropil-β-ciclodextrina. 4. Colirio según la reivindicación 3, en el cual la hidroxipropil-β-ciclodextrina tiene un grado de sustitución por los grupos hidroxipropilo de 0,4.. Colirio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el ph es de 4, a, NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6