Resumen. Resumen en términos sencillos. Antecedentes

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1 Diferentes grados de control de la glucemia para embarazadas con diabetes preexistente Philippa Middleton, Caroline A Crowther, Lucy Simmonds, Peter Muller Cómo citar la revisión: Middleton P, Crowther C, Simmonds L, Muller P. Diferentes grados de control de la glucemia para embarazadas con diabetes preexistente (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes No queda claro cuál es el control óptimo de la glucemia en embarazadas con diabetes preexistente, aunque hay una relación evidente entre las elevadas concentraciones de glucosa y los resultados adversos durante el parto. Objetivos Evaluar los efectos de los diferentes grados de control de la glucemia en embarazadas con diabetes tipo 1 o tipo 2 preexistente. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) (7 mayo 2010). Criterios de selección Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que comparaban diferentes objetivos de control de la glucemia en embarazadas con diabetes preexistente. Obtención y análisis de los datos Dos autores de la revisión evaluaron la elegibilidad de los ensayos y el riesgo de sesgo, y extrajeron los datos. Resultados principales Se incluyeron tres ensayos que incluyeron a embarazadas con diabetes tipo 1 (223 mujeres y recién nacidos), los tres ensayos presentaban un elevado riesgo de sesgo. Dos ensayos compararon objetivos de control de la glucemia muy estrictos (3,33 a 5,0 mmol/l de glucemia en ayunas [GA]) con objetivos estrictos a moderados (4,45 a 6,38). Uno de los ensayos con 22 recién nacidos no informó casos de mortalidad perinatal ni de morbilidad perinatal grave. En el mismo ensayo, hubo dos anomalías congénitas en el grupo muy estricto y ninguno en el grupo estricto a moderado, sin diferencias significativas durante la cesárea entre los grupos (cociente de riesgos 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,49 a 1,73). En ambos ensayos, el control de la glucemia no varió significativamente entre los grupos muy estricto y estricto a moderado hacia el tercer trimestre, aunque un ensayo con 22 pacientes halló un número significativamente inferior de hipoglucemia materna en el grupo estricto a moderado. En un ensayo con 60 mujeres y recién nacidos que comparaba objetivos de control de la glucemia estrictos (# 5,6 mmol/ l de GA); moderados (5,6 a 6,7); y flexibles (6,7 a 8,9), hubo dos muertes neonatales en los grupos de control flexible y ninguna en los grupos de control estricto y moderado. Hubo un número significativamente menor de pacientes con preeclampsia, menos cesáreas y menos pesos al nacer superiores al percentilo 90 en el grupo combinado estricto a moderado, en comparación con el grupo flexible. Conclusiones de los autores En un cuerpo de evidencia muy limitado, se observaron escasas diferencias en los resultados entre los objetivos de control de la glucemia estricto a moderado en pacientes con diabetes tipo 1 preexistente, incluido el control de la glucemia efectivamente alcanzado. Existen pruebas de lesiones (aumento de la preeclampsia, cesáreas y pesos al nacer superiores al percentilo 90) con el control "flexible" (GA superior a 7 mmol/l). Los futuros ensayos que comparen intervenciones, en lugar de objetivos de control de la glucemia, podrían ser más viables especialmente para las embarazadas con diabetes tipo 2. Resumen en términos sencillos Existen muy pocas pruebas de ensayos aleatorios sobre los objetivos de glucemia óptimos en embarazadas con diabetes tipo 1 o tipo 2 Las mujeres que presentan diabetes tipo 1 o tipo 2 antes de quedar embarazadas presentan un riesgo superior de pérdida del embarazo, neonatos de alto peso al nacer y mortalidad perinatal. Los trastornos metabólicos fetales causados por los elevados niveles de glucemia y la resistencia a la insulina de la madre pueden afectar el desarrollo de los órganos; por lo tanto, las malformaciones cardiovasculares son las anomalías congénitas más frecuentes entre los neonatos de madres diabéticas. Los hijos de madres diabéticas podrían tener un mayor riesgo de obesidad y de diabetes tipo 2. En consecuencia, el tratamiento de la diabetes durante el embarazo se centra en un control estricto de la glucemia a través de combinaciones minuciosas de dieta, ejercicio, insulina u otros antidiabetógenos, visitas clínicas y monitorización. Sólo se identificaron tres ensayos pequeños (223 embarazadas con diabetes tipo 1) que investigaban diferentes grados de control de la glucemia. En dos ensayos, se hallaron muy pocas diferencias entre los objetivos de control de la glucemia muy estricto y estricto a moderado, aunque hubo un número significativamente mayor de casos de glucemia baja (hipoglucemia) y mayores estancias hospitalarias con los objetivos de control muy estrictos. Un único ensayo que comparó objetivos de glucemia estrictos, moderados y flexibles halló escasas diferencias entre los grupos estrictos y moderados, aunque un número significativamente mayor de pacientes del grupo de control estricto presentó hipoglucemia durante la primera mitad del embarazo. En el grupo de control flexible, un número significativamente mayor de mujeres presentó preeclampsia y hubo un número significativamente mayor de cesáreas y neonatos de gran tamaño. Sin duda, resulta muy difícil que las pacientes alcancen los objetivos de control de la glucemia por sí solas y las intervenciones como la monitorización podrían ayudar exitosamente a controlar la diabetes. Antecedentes Descripción de la condición Diabetes y embarazo Las cifras recientes obtenidas en EE.UU. y el Reino Unido indican que 0,5% a 0,75% de las embarazadas tienen diabetes preexistente (tipo 1 o tipo 2) (Albrecht 2010; Bell 2008). Otros estudios registraron niveles similares de diabetes tipo 1 y tipo 2 preexistente en embarazadas (McElduff 2005a; McElduff 2005b). Albrecht 2010 observó que la tasa de diabetes tipo 2 preexistente aumentó más de cuatro veces en el período de 1994 a 2004; por lo tanto, ahora es más frecuente que la diabetes tipo 1 preexistente (0,42% versus 0,33% en este estudio). El aumento de diabetes tipo 2 en embarazadas se asoció en parte al aumento de la obesidad (ACOG 2005) y otros observaron una asociación notable entre la diabetes tipo 2 y el nivel socioeconómico (Murphy 2009). La diabetes tipo 1 suele presentarse en los primeros años de vida con aparición súbita de deficiencia de insulina, probablemente debida a un ataque autoinmune contra las células beta 2

3 pancreáticas productoras de insulina (Galerneau 2004; Griffith 2004). La diabetes mellitus tipo 2 suele presentarse durante la vida adulta y no durante la niñez, y se caracteriza por una resistencia de los tejidos a la acción de la insulina, así como por anomalías en la secreción de insulina, lo que aumenta los niveles de glucemia (Dunne 2005). (La diabetes gestacional se caracteriza por intolerancia a la glucosa que comienza o se detecta por primera vez durante el embarazo y no es abordada por esta revisión. Existe una revisión en etapa de preparación sobre "Diferentes técnicas de monitorización de la glucemia en pacientes con diabetes gestacional para mejorar la salud maternoinfantil" (Pelaez-Crisologo 2009).) La presencia de diabetes aumenta el riesgo de resultados fetales y neonatales deficientes, así como empeoramiento de los resultados maternos. Las pacientes con diabetes tipo 1 presentan un elevado riesgo de pérdida del embarazo, mortalidad perinatal, macrosomía fetal (un feto grande para la edad gestacional) y malformaciones congénitas (Platt 2002). Esta afirmación también es válida para las pacientes con diabetes tipo 2 preexistente (CEMACH 2007; Inkster 2006); además, las mujeres con diabetes tipo 2 pueden presentar tasas aún mayores de desenlaces adversos que las pacientes con diabetes tipo 1 (Kinsley 2007). Una revisión sistemática reciente halló que la mortalidad perinatal era mayor en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con la tipo 1 (OR 1,50; IC del 95%: 1,15 a 1,96) (Balsells 2009). Los trastornos metabólicos provocados por un medio fetal hiperglucémico e insulino-resistente pueden afectar la organogénesis (desarrollo de los órganos) al comienzo del embarazo. Las malformaciones cardiovasculares son las anomalías congénitas más frecuentes entre los neonatos de madres diabéticas (Inkster 2006). Aparte de la macrosomía (alto peso al nacer, generalmente definida como mayor que 4000 g), otros desenlaces adversos neonatales incluyen un tamaño grande para la edad gestacional, distocia de hombros (parto dificultado por los hombros del neonato), hipoglucemia neonatal (glucemia inferior al valor normal), parto prematuro, hiperbilirrubinemia (exceso de bilirrubina), hipocalcemia (bajo nivel de calcio) e ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales (Jensen 2004; Macintosh 2006; Ray 2001; Walkinshaw 2005; Weintrob 1996). Además, el seguimiento prolongado de los neonatos de madres diabéticas sugiere que la exposición intrauterina a la diabetes materna aumenta el riesgo futuro de obesidad y diabetes tipo 2 en estos niños (Dabelea 2000). En embarazadas con diabetes tipo 1 (insulinodependientes), se utiliza insulina para controlar las fluctuaciones de la glucemia a lo largo del día (Galerneau 2004). En la diabetes tipo 2, los cambios en los hábitos (incluida la dieta y el ejercicio) son la primera línea de tratamiento, y opcionalmente se puede utilizar hipoglucemiantes o insulina para bajar la glucemia, si es necesario. El tratamiento de la diabetes durante el embarazo se centra en el control de la glucemia con combinaciones estrictas de dieta, ejercicio e insulina u otros antidiabetógenos, si es necesario (ACOG 2005). Descripción de la intervención La intervención relevante para la revisión es el tratamiento para alcanzar diferentes objetivos de control de la glucemia (p.ej., bajo o estricto versus muy bajo o muy estricto), en lugar de comparar diferentes estrategias de tratamiento, la intervención más usada en los ensayos de diabetes (Home 2008). En otras palabras, los ensayos elegibles para la revisión deberán asignar al azar a las pacientes a objetivos de control de la glucemia intensivos versus más intensivos, mientras que en las comparaciones de diferentes tratamientos el control de la glucemia debe ser una medida de resultado y no una intervención. Control de la glucemia El objetivo del control de la glucemia consiste en mantener las concentraciones de glucosa lo más próximas a lo normal que sea posible a través de la monitorización de la hemoglobina glucosilada (hemoglobina A1c [HbA1c]) que refleja el control de la glucemia de los últimos 60 a 90 días (Colman 1997); o midiendo la glucemia (p.ej., la concentración en ayunas o posprandial, o con mediciones en consultorio o automonitorización), o ambos métodos. Lo ideal es que las pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 hayan tratado de normalizar la glucemia antes de programar el embarazo, pero por lo general, esto no sucede, ya que muchos de los embarazos no son planificados. Además, algunas pacientes con diabetes tipo 2 no se enteran de que son diabéticas hasta que no se hacen las pruebas de detección en el transcurso del embarazo. Para alcanzar mayores grados de control de la glucemia, se puede incluir en los regímenes una mayor frecuencia de visitas hospitalarias, un tratamiento con insulina más intensivo, sistemas domiciliarios que implican el establecimiento de objetivos específicos, además de cambios más profundos en el sistema como pautar estándares regionales, auditorías y retroalimentación (Bell 2008). Hemoglobina glucosilada (HbA1c) La hemoglobina glucosilada se forma cuando la glucosa sanguínea reacciona espontáneamente con los grupos amino de la hemoglobina (Schneider 2007). La HbA1c se convirtió en una medida crítica aceptada del control de la diabetes a partir de los hallazgos del histórico ensayo Diabetes Control and Complications Trial (ensayo sobre las complicaciones y el control de la diabetes) que demostró con certeza que una disminución sostenida de la HbA1c se asociaba con un número significativamente menor de complicaciones microvasculares, un indicador del control de la enfermedad (DCCT 1993; Schneider 2007). En pacientes diabéticas en edad reproductiva, posteriormente se demostró que el control intensivo de la glucemia cerca del momento de la concepción disminuye la incidencia de anomalías congénitas y de abortos espontáneos (DCCT 1996; Ray 2001; Steel 1990; Willhoite 2007). Algunas guías aconsejan a las embarazadas con diabetes tipo 1 o tipo 2 preexistente que monitoricen la concentración de HbA1c cada cuatro u ocho semanas, para mantenerse dentro del rango normal (ADIPS 2005). Si bien la concentración de HbA1c suele ser inferior durante el embarazo, los laboratorios no informan un rango de referencia especial para el embarazo (ADIPS 2005). En general, un 6% a 7% se considera un umbral por debajo del cual existe menos riesgo de complicaciones (representa un control adecuado u óptimo). Los valores superiores al 8% (control inadecuado) indican una necesidad de cambiar de tratamiento, aunque existen discrepancias en cuanto a los umbrales adoptados por diferentes especialistas. Además, los umbrales se hallan en revisión y posiblemente en el futuro sean más bajos (Schneider 2007). Los resultados de ensayos aleatorios sobre la monitorización continua de la glucemia en embarazadas con diabetes tipo 1 o tipo 2 preexistente revelan que las concentraciones de HbA1c no mejoran hasta el tercer trimestre; lo que sugiere que la hemoglobina glucosilada tarda en depurarse de la circulación (Murphy 2008). Las guías NICE del Reino Unido para la diabetes durante el embarazo sugieren que "la HbA1c no es un indicador fiable del control de la glucemia durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, ya que los cambios fisiológicos que ocurren en 3

4 la embarazada provocan una disminución de la HbA1c en embarazadas no diabéticas, por lo tanto, una reducción aparente no significa necesariamente que haya mejorado el control de la glucemia" (NICE 2008). Valores de glucemia Las guías NICE del Reino Unido aconsejan que las pacientes con diabetes se propongan objetivos de glucemia en ayunas de 3,5 a 5,9 mmol/l y una glucemia posprandial de una hora inferior a 7,8 mmol/l durante el embarazo, siempre que no aumente el riesgo de hipoglucemia (NICE 2008). El American College of Obstetricians and Gynecologists aconseja que las concentraciones capilares medias se deben mantener en un promedio de 100 mg/dl (equivalente a 5,56 mmol/l) con una HbA1c no superior al 6% (ACOG 2005). Se aconseja a las pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 que se automonitoricen la glucemia a lo largo del embarazo (ADIPS 2005). Un método de automonitorización consiste en usar un medidor de glucosa con memoria para registrar las mediciones de la glucemia capilar varias veces al día; posteriormente, estos datos se pueden descargar en sistemas de obtención de datos (Sacks 2006). Otras revisiones Cochrane relacionadas. Varias revisiones Cochrane abordan los tratamientos de embarazadas con diabetes preexistente. Por ejemplo, Tieu 2009 investiga los "Antidiabetógenos orales en pacientes con diabetes mellitus preexistente / intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus gestacional previa, y Farrar 2007 investigó la "Infusión subcutánea continua de insulina versus múltiples inyecciones diarias en embarazadas con diabetes". Si bien otras revisiones Cochrane abordan aspectos de la atención de la diabetes en general (p.ej., asesoramiento nutricional, ejercicio, educación, cumplimiento, pérdida de peso), no queda claro si las conclusiones son válidas para las embarazadas; y, en efecto, algunas de las revisiones excluyeron específicamente los estudios en embarazadas. Existe una revisión Cochrane en curso sobre "Objetivos de control intensivo de la glucemia versus objetivos de control convencional de la glucemia para la diabetes mellitus tipo 2" (es decir, en la población general) (Hemmingsen 2009). De qué manera podría funcionar la intervención Cómo mejorar el control deficiente de la glucemia En un estudio pequeño de los Estados Unidos con 55 mujeres, el 61% con diabetes preexistente inició el embarazo con un control subóptimo (HbA1c mayor que 8%); y las pacientes a las cuales no se aconsejó mantener un valor determinado tuvieron mayores probabilidades de presentar valores subóptimos al comienzo del embarazo (Casele 1998). Una revisión sistemática de 13 estudios observacionales con 5480 mujeres halló que un control inadecuado de la hemoglobina glucosilada durante el embarazo se asoció con un aumento del riesgo de malformaciones congénitas, de aborto espontáneo y de mortalidad perinatal comparado con el control óptimo (Inkster 2006). A pesar de las opiniones de que la HbA1c no es un indicador fiable del control de la glucemia durante el embarazo (NICE 2008), es posible que mejorar el control de la glucemia se traduzca en una mejoría de los desenlaces perinatales, aunque como lo señala Inkster 2006, la relación entre los desenlaces perinatales adversos y los valores de HbA1c podrían estar influenciados por factores de confusión, como la existencia de mujeres que ya presentan complicaciones microvasculares confirmadas. Kinsley 2007 también cuestiona la relación entre el grupo de control deficiente de la glucemia y los resultados adversos durante el parto, lo que sugiere que también podrían influir otros factores como el peso o la edad de la madre además del momento y tipo de cuidado elegido. En general, en los ensayos de pacientes con diabetes tipo 2, las reducciones de los valores de HbA1c no siempre se relacionan con mejorías en las complicaciones micro o macrovasculares (Montori 2009). Posibles riesgos del control estricto de la glucemia Existe la preocupación de que una mejoría del control metabólico o glucémico aumente el riesgo de hipoglucemia (DCCT 1993). Si bien los estudios en animales asociaron la hipoglucemia en etapas precoces de la gestación con anomalías congénitas, no parece suceder lo mismo en los seres humanos, incluso cuando los episodios hipoglucémicos se presenten durante la organogénesis (Steel 1990). Los casos informados de mortalidad materna por hipoglucemia son poco frecuentes (ADIPS 2005). Los ensayos recientes en poblaciones de pacientes no embarazadas con diabetes tipo 2, no pudieron demostrar que los beneficios de un control muy estricto de la glucemia superen los riesgos, además uno de los ensayos debió interrumpirse por exceso de muertes (Montori 2009). Además, las intervenciones necesarias para lograr un control muy estricto de la glucemia pueden resultar onerosas con lo cual se desbordaría la "capacidad del paciente de hacer frente a la situación desde el punto de vista clínico, psicológico y económico" (Montori 2009). Las embarazadas que sufren de diabetes posiblemente tengan dificultades similares relacionadas con el control de los niveles de glucemia (King 2009). Por qué es importante realizar esta revisión En 1989, la St Vincent Declaration estableció un objetivo de cinco años para que las pacientes diabéticas alcancen desenlaces del embarazo similares a los de las pacientes sin diabetes; tras 20 años, dicho objetivo todavía no se pudo cumplir (Modder 2008). Al evaluar las pruebas relacionadas con la determinación del grado de control óptimo de la glucemia, la presente revisión aportará información que podrá ser utilizada por los médicos y las embarazadas con diabetes preexistente para minimizar el riesgo de resultados adversos durante el parto y las complicaciones maternas de la diabetes. Objetivos Evaluar los efectos de los diferentes grados de control de la glucemia (estricto versus muy estricto) en embarazadas con diabetes tipo 1 o tipo 2 preexistente. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios o ensayos controlados cuasialeatorios. incluidos los resúmenes. Tipos de participantes Embarazadas con diabetes confirmada (tipo 1 o tipo 2) según el diagnóstico de cada uno de los estudios incluidos. (Por ejemplo, los últimos criterios diagnósticos para la diabetes de la Organización Mundial de la Salud establecen que 4

5 el diagnóstico debe basarse en valores superiores a 7,0 mmol/ l de la glucemia en ayunas (126 mg/dl) o valores superiores a 11,1 mmol/l (200 mg/dl) de la glucosa plasmática de dos horas, seguido de una prueba oral de tolerancia a la glucosa (75 g de glucosa por vía oral) (OMS 2006). Tipos de intervenciones Estudios que comparan diferentes grados de control de la glucemia con definiciones preestablecidas del grado de control. Se aceptarán los estudios que utilizan diferentes objetivos de umbrales en las definiciones. En caso de usarse los niveles de glucemia como medida de control de la glucemia, se utilizarán las definiciones de "estricto" y "muy estricto" empleadas en cada uno de los estudios. Los métodos para alcanzar los objetivos pueden incluir una mayor frecuencia de visitas al hospital, modificaciones nutricionales, ejercicio, un tratamiento con insulina más intensivo o sistemas de monitorización domiciliarios que incluyen el establecimiento de objetivos específicos. Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales Maternos Hiperglucemia que requiere modificaciones en la atención durante el embarazo. Preeclampsia. Modo de nacimiento (parto vaginal normal, parto vaginal instrumentado, cesárea). Neonatales Mortalidad perinatal (fetal y neonatal) y posneonatal. Anomalía fetal congénita. Resultado compuesto de mortalidad o morbilidad (definido de diversas maneras por los ensayos, p.ej., mortalidad infantil, distocia de hombros, fractura ósea o parálisis nerviosa). Medidas de resultado secundarias Maternos Mortalidad materna. Hipoglucemia que requirió tratamiento durante el embarazo. Eventos cardiovasculares. Control de la glucemia alcanzado (p.ej., valores de la glucemia o de la HbA1c). Inducción del trabajo de parto. Estimulación del trabajo de parto. Traumatismo perineal. Hipertensión inducida por el embarazo. Aumento de peso durante el embarazo. Hemorragia posparto. Infección postparto. Ruptura de placenta. Depresión. Ansiedad. Lactancia. Satisfacción con el tratamiento o la atención. Cumplimiento con el tratamiento o la atención. Cetoacidosis diabética. Neonatales Tamaño grande para la edad gestacional (peso al nacer superior al percentilo 90); o como lo define cada uno de los ensayos). Macrosomía (superior a 4000 g); o como lo define cada uno de los ensayos). Distocia de hombros. Fractura ósea. Parálisis nerviosa. Edad gestacional al nacimiento. Peso al nacer. Perímetro cefálico. Longitud. Tamaño pequeño para la edad gestacional. Nacimiento prematuro Hipoglucemia neonatal. Infección neonatal. Hiperglucemia neonatal. Síndrome de dificultad respiratoria. Ictericia neonatal (hiperbilirrubinemia). Hipocalcemia. Resultados neonatales / infantiles Peso adecuado para la edad gestacional. Antropometría (espesor del pliegue cutáneo, masa grasa). Escala Bayley del desarrollo infantil. Uso de servicios sanitarios Uso adicional de los servicios de asistencia sanitaria (consultas, control de la glucemia, duración y número de visitas prenatales); Requerimientos adicionales para las familias (como el cambio de dieta, ejercicio, visitas prenatales adicionales). Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales / unidad de recién nacidos. Duración de la hospitalización en la unidad de cuidados intensivos neonatales / unidad de recién nacidos. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales En dos ensayos pequeños, se observaron muy pocas diferencias entre los objetivos muy estrictos (3,33 a 5,0 mmol/l de GA) y estrictos a moderados (4,45 a 6,38 mmol/l de glucemia en ayunas [GA]) en embarazadas con diabetes tipo 1 preexistente, aunque hubo un número significativamente mayor de casos de hipoglucemia y hospitalizaciones más prolongadas con los objetivos de control muy estrictos. Un único ensayo que comparó objetivos de control de la glucemia estrictos (5,6 mmol/l o menos de GA), moderados (5,6 a 6,7 mmol/l) y flexibles (6,7 a 8,9 mmol/l) halló escasas diferencias entre los grupos estrictos y moderados, aunque un número significativamente mayor de pacientes del grupo estricto tuvo hipoglucemia durante la primera mitad del embarazo. En el grupo flexible, un número significativamente mayor de pacientes tuvo preeclampsia y hubo un número significativamente mayor de cesáreas y pesos al nacer superiores al percentilo 90. En las comparaciones de control de la glucemia muy estricto y estricto a moderado, ninguno de los grupos alcanzó los objetivos. En Sacks 2006, las pacientes del grupo muy estricto (objetivo menor que 5 mmol/l de GA) tuvo una GA media de 7,28 mmol/l y el grupo estricto a moderado (menor que 6,28 mmol/l de GA) tuvo una GA media de 7,94 mmol/l durante el tercer trimestre. Las cifras correspondientes de Demarini 1994 fueron menores que 4,44 con una GA media de 6,99 para el grupo muy estricto, y menor que 5,55 con una GA media de 7,33 para el grupo estricto a moderado. 5

6 Cuerpo de evidencia limitado En esta revisión, sólo se pudieron incluir tres ensayos pequeños con 223 pacientes con diabetes tipo 1 preexistente. No se localizaron ensayos de embarazadas con diabetes tipo 2 preexistente. Los tres ensayos incluidos presentaban un riesgo de sesgo elevado, sobre todo respecto de los métodos inciertos de ocultación de la asignación, la ausencia de cegamiento de la evaluación de resultados y el informe selectivo de resultados (por ejemplo, sólo uno de los ensayos informó la preeclampsia). Sin embargo, el sesgo potencial probablemente fue eclipsado por el pequeño número y tamaño de los ensayos y los diferentes diseños, intervenciones y resultados informados. Los ensayos son demasiado pequeños para revelar diferencias en cuestiones importantes, aunque poco comunes, como la mortalidad perinatal, las anomalías congénitas e incluso en otras más frecuentes como las cesáreas. Control de la glucemia como intervención Se usaron las concentraciones de la GA para evaluar si las pacientes cumplían con los objetivos de control de la glucemia, ya que ésta era la única medida en común a los tres ensayos. Cada uno de los ensayos utilizó definiciones y umbrales diferentes. Si bien esto significó cierta superposición (y algunos vacíos) en la categorización de muy estricto, estricto, moderado y flexible; los valores aproximados fueron GA menor que 5 mmol/l para el control de la glucemia muy estricto, menor que 6 mmol/l para el estricto, menor que 7 mmol/l para el moderado y menor que 9 mmol/l para el flexible. La categoría estricta de la presente revisión es razonablemente consistente con las recomendaciones recientes del Reino Unido (GA menor que 5,9 mmol/l) y de los Estados Unidos (menor que 5,56 mmol/ l) (ACOG 2005; NICE 2008). Los hallazgos sobre la incapacidad de lograr los objetivos de glucemia son coherentes con la experiencia de Langer y cols. donde del 40% al 50% de las embarazadas con diabetes tipo 1 y del 55% al 74% de las embarazadas con diabetes tipo 2 alcanzaron los objetivos de control de la glucemia (Langer 2008), y también en Manderson 2003, donde el éxito del control de la glucemia fue deficiente (11% de las lecturas de GA se hallaban en los rangos propuestos) en embarazadas con diabetes tipo 1. Sin embargo, existen ciertos indicios en embarazadas con diabetes tipo 1 preexistente (Manderson 2003) y en pacientes con diabetes gestacional (De Veciana 1995) de que los objetivos de glucemia posprandial resultarían más fáciles de alcanzar que los objetivos preprandiales; además, utilizar objetivos posprandiales podría traducirse en reducciones en los resultados como la preeclampsia (Manderson 2003). En un ensayo incluido en la presente revisión (Demarini 1994), ni los objetivos preprandiales (ver anteriormente) ni los posprandiales cumplieron con los estándares NICE 2008 actuales de menos de 7,8 mmol/l (los valores posprandiales fueron de 8,55 mmol/ l en el grupo muy estricto y de 8,66 en el grupo estricto). Sacks y cols. argumentan que los objetivos de glucemia para los tipo 1 y tipo 2 no deben ser iguales, y sugieren que los objetivos para el tipo 1 deben ser más flexibles para evitar la hipoglucemia materna. Los autores observan que muchos valores elevados de GA pueden deberse al intento de las embarazadas de combatir la hipoglucemia y que elevar los objetivos de glucemia podría, en efecto, disminuir los valores medios de glucemia, sin empeorar los desenlaces maternoinfantiles (Sacks 1997). También existen discrepancias acerca de la relación entre el control de la glucemia y los resultados del parto; Langer 1994 halló una reducción de la macrosomía con un control más intensivo en pacientes con diabetes gestacional, aun cuando las diferencias en las concentraciones medias de glucemia no hayan sido evidentes entre los grupos de atención convencional e intensiva. En un trabajo posterior, Langer y cols. argumentan a favor del tratamiento agresivo de embarazadas con diabetes tipo 2, combinando insulina con antidiabéticos orales y automonitorización de la glucemia (Langer 2008). En cuanto a la diabetes en la población general (no embarazadas), todavía se debate acerca de las ventajas (o desventajas) del control intensivo de la glucemia. Una revisión sistemática reciente de control de la glucemia intensivo versus convencional (con diferentes definiciones del grado de control) reveló una reducción en el riesgo de ciertos resultados cardiovasculares como infarto de miocardio no fatal, ausencia de reducción del riesgo de mortalidad cardiovascular o de mortalidad por todas las causas y aumento del riesgo de hipoglucemia grave (Kelly 2009). Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica En un cuerpo de evidencia muy limitado, se observaron escasas diferencias entre los objetivos de control de la glucemia muy estricto y estricto a moderado en los resultados de embarazadas con diabetes tipo 1 preexistente, incluido el control de la glucemia efectivamente alcanzado. Aunque todavía no se conoce cuál es el control óptimo de la glucemia, existen pruebas sobre los daños (aumento de la preeclampsia, cesáreas y pesos al nacer mayores que el percentilo 90) del control "flexible" (GA mayor que 7 mmol/l). No existen pruebas de ensayos aleatorios sobre los efectos de diferentes grados de control de la glucemia en la diabetes tipo 2. Implicaciones para la investigación Lamentablemente Sacks y cols. finalizaron el trabajo de 2006 (Sacks 2006) con una nota donde se expresa que los datos piloto del objetivo de control de la glucemia se informan "con la esperanza de que otros se vean estimulados a investigar en mayor profundidad esta posibilidad". El reclutamiento de tan solo 26 pacientes en el transcurso de tres años posiblemente sea uno de los motivos por los cuales hasta el momento nadie respondió a este pedido. Posiblemente resulte más viable diseñar nuevos ensayos que comparen intervenciones, y no objetivos de control de la glucemia, sobre todo en embarazadas con diabetes tipo 2 preexistente. Estas intervenciones podrían incluir antidiabéticos orales; y una combinación de nutrición y automonitorización de la glucemia en embarazadas con diabetes tipo 2, además de ensayos adicionales sobre la monitorización continua de la glucemia. Se han realizado investigaciones sobre intervenciones de atención de la diabetes a través de la Web en la población general que deben ponerse a prueba en embarazadas y en mujeres en edad reproductiva con diabetes. Se necesita un mayor conocimiento acerca de las respuestas diferenciales en la diabetes tipo 1 y tipo 2, las diferencias entre las influencias de los diversos tipos de control de la glucemia (preprandial, posprandial, HbA1c), el momento adecuado (antes del embarazo [designado como una prioridad en el Reino Unido, Murphy 2009], durante el primer trimestre de embarazo, durante el tercer trimestre del embarazo), así como los efectos combinados de obesidad e hiperglucemia en embarazadas y mujeres en edad reproductiva. Es importante evaluar la opinión de las pacientes sobre las intervenciones para que los beneficios superen las desventajas, además de sortear o evitar las dificultades e inconvenien- 6

7 tes como las visitas frecuentes al hospital / clínica y la monitorización invasiva. 7