Evidencias de la inmunoterapia en enfermedades alérgicas en Pediatría

Transcripción

1 Evidencias de la inmunoterapia en enfermedades alérgicas en Pediatría Paz González Rodríguez Grupo de Pediatría Basada en la Evidencia

2 Importancia de la enfermedades alérgicas en la infancia Las enfermedades desencadenadas por alérgenos como la rinoconjuntivitis (RC) y el asma, han aumentado en los últimos años. En niños (Estudio ISAAC), la prevalencia de RC durante el último año fue : 0,8-14,9% a los 6-7 años y 1,4 a 39,7% entre 13 y 14 años. En España 6-7 años fue del 4-11,8%.

3 Unos datos de epidemiología

4 Un poco de fisiopatología Linfocitos Th1 que sintetizan citocinas que contribuyen a la defensa antibacteriana (IL2, 12,18 y TNF-alfa y beta). Linfocitos Th2 que producen citocinas que estimulan la producción de IgE por linfocitos B (IL4, IL-13) y la atracción y activación de los eosinófilos (IL-5). En personas alérgicas predomina la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T CD4+ del subgrupo Th2 frente a la Th1.

5 Alérgenos responsables Pólenes: son los más frecuentes. En España, gramíneas son la causa más importante. Ácaros del polvo doméstico. Epitelios. Hongos o mohos.

6 Polenes

7 Tratamiento de las enfermedades alérgicas Evitación de la exposición al alérgeno. Tratamiento farmacológico: antihistamínicos, corticoides, broncodilatadores, antileucotrienos. Inmunoterapia.

8 Qué es la inmunoterapia? La inmunoterapia (IT) consiste en la administración de dosis crecientes de alérgeno al que el paciente está sensibilizado, para poder conseguir la tolerancia progresiva ante la exposición al mismo. Se puede administrar por vía subcutánea (ITSC) y sublingual (ITSL). Otras vías como oral y nasal poco desarrolladas. El mantenimiento de las dosis máximas dura entre 2 y 3 años.

9 Mecanismo de actuación de la inmunoterapia

10 Inmunoterapia Su eficacia se mide a través de la respuesta clínica. La realización de pruebas de laboratorio o repetición de pruebas cutáneas no informa acerca de los resultados de la IT. En la actualidad no existen marcadores para determinar que pacientes van a tener un beneficio duradero. Indicada si se ha establecido claramente la alergia y si esta no se controla con el tratamiento habitual.

11 Inmunoterapia Contraindicada en asma grave o mal controlada, enfermedades cardiovasculares graves, inmunitarias. Efectos secundarios de ITSC: Locales: edema eritema, prurito Sistémicas: rinitis, urticaria hasta shock anafiláctico. Inmediatas: en los minutos tras la administración (las más frecuentes Efectos secundarios de ITSL: Locales prurito bucal, edema labial, problemas gastrointestinales que suelen ser leves Sistémicas poco frecuentes

12 Cuál es la eficacia de la inmunoterapia? Numerosos estudios concluyen que produce disminución de síntomas, de utilización de medicación, mejoría de la calidad de vida. Que esta mejoría se mantiene tras la finalización del tratamiento, y que puede evitar la aparición de asma. La OMS (1997) define la inmunoterapia como: La única forma de tratamiento capaz de modificar el curso natural de las enfermedades alérgicas.

13 En que consiste evidencias en inmunoterapia? Pregunta clínica acerca del efecto del tratamiento en la población de interés (niños en este caso). Indagar: búsqueda en bases de datos con mayor garantía de que los resultados sean válidos y fiables. Lectura crítica: es decir leer analizando el proceso por el que se llega a las conclusiones. Aplicación de los resultados: eso ya en nuestra practica clínica. Repasar el proceso.

14 Preguntas clínicas 1 En niños con rinitis alérgica, la inmunoterapia es eficaz para disminuir los síntomas o la utilización de medicación? 2 En niños con asma la inmunoterapia es eficaz para disminuir los síntomas o la utilización de medicación. 3 En niños con rinitis alérgica o asma, la inmunoterapia es eficaz a largo plazo, para disminuir los síntomas y/o prevenir la evolución a a asma? 4 Cuáles son los efectos adversos?

15 Indagar o Estrategia de búsqueda Bases de datos: en Tripdatabase, Biblioteca Cochrane, Pubmed, Evidencias en Pediatría. Términos de búsqueda: Immunotherapy, allergens/administration and dosage, asthma, desensitation, immunologic, rhinitis, allergic, seasonal. Resultados: Cuatro revisiones sistemáticas Cochrane Cuatro RS Un metanálisis Ensayos clínicos realizados en niños

16 Lectura crítica Valoración cuantitativa: Medidas de efecto e impacto: Riesgo relativo, diferencia de medias, numero necesario a tratar. Precisión de las mismas: p, intervalos de confianza Valoración cualitativa: interpretación clínica es decir cual es la diferencia clínicamente importante.

17 Empezamos con la rinitis

18 Preguntas clínicas 1 En niños con rinitis alérgica, la inmunoterapia es eficaz para disminuir los síntomas o la utilización de medicación?

19 Rinitis alérgica e inmunoterapia (1) RS de la eficacia del tratamiento de la rinitis alérgica con inmunoterapia subcutánea en comparación con placebo. No estudios solo con niños y en 9 se incluyen menores de 18 años. Incluyen 51 artículos con 2871 participantes. Puntuación de síntomas: reducción generalizada: DME: 0,73 (IC 95%: -0,97 a -0,50; p < 0,00001). Aunque heterogeneidad significativa (p< 0,0005). Utilización de medicación: reducción generalizada: DME: -0,57 (IC 95%: -0,82 a -0,33; p < 0,0001). Calidad de vida : DME fue de -0,52 (IC 95%: -0,69 a -0,34; p < 0,00001). Calderon M. Inmunoterapia con inyección de alérgenos para la rinitis alérgica estacional. Cochrane 2006.

20 Rinitis alérgica e inmunoterapia (2) Una RS Cochrane (2010) evalúa eficacia de la inmunoterapia sublingual. Actualiza la revisión de 2003 con estudios publicados hasta el año 2009, e incluye 15 estudios en niños. Valora la disminución de los síntomas, la utilización de la medicación, los efectos adversos, diferentes alergenos y dosis. Reducción en la puntuación de los síntomas y no efecto en la utilización de medicación. Gran heterogeneidad entre los estudios. Reacciones adversas locales más frecuentes que en el grupo placebo. Radulovic S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinits (Review). Cochrane 2010.

21 Rinitis alérgica e inmunoterapia (3)

22 Rinitis alérgica e inmunoterapia (4) Una RS 2008 evalúa eficacia de la IT en la rinitis alérgica ECA publicados hasta 2006 en niños de 0-18 años con RC alérgica con asma o sin ella que comparase la IT con placebo o tratamiento sintomático y diferentes formas de administración. De los 1629 artículos incluyen 28 (limitaciones en diseño o no incluyen niños). Son de calidad 11 (39%). En la ITSL no encuentran efecto, en la ITSC y la IT oral la eficacia fue controvertida, y en la nasal hubo evidencia moderada (un estudio de alta calidad con resultados favorables a la IT). Con los datos disponibles no existen pruebas de que la IT en niños, en cualquier administración, mejore los síntomas o utilización medicación. Roder E. Immunotherapy in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis a systematic review. Pediatr Allergy Immunol. 2008; 19:

23 Importancia clínica/significación estadística Ochoa C. Evaluación de la importancia de los resultados de estudios clínicos. Importancia clínica frente a significación estadística. Evid Pediatr. 2010;6:40.

24 Importancia clínica (1) Análisis del estudio más amplio incluido en la RS Cochrane 2006 acerca de la ITSL. Compara la eficacia de dos grupos con diferentes dosis y placebo. Medición de síntomas: escala con valores de 0 a 9. La media ajustada de la puntuación de los síntomas del grupo de mayor dosis/ intermedia/placebo fue de 3,13, 3,44 y 4,39. Durante el pico de polinización fue de 4,44, 5,27 y 6,53. La diferencia es significativa, pero la puntuación media de los síntomas fue entre leves y moderados en los tres grupos. Frew AJ.Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. 2006; 117:

25 Importancia clínica (2) La utilización de medicación se registra con una escala que puntúa hasta un máximo de 8 puntos. La media ajustada de la utilización de medicación del grupo de mayor dosis, dosis intermedia y placebo fue de 2,85, 3,55 y 4,21 respectivamente. Durante el pico de polinización fue de 4,44, 5,27 y 6,53. La diferencia solo fue significativa al comparar el grupo de más dosis con placebo. En los tres grupos la puntuación de la medicación fue por debajo de la media en la época total y por encima en la época de máxima polinización (3 semanas). Frew AJ.Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. 2006; 117:

26 Importancia clínica (3) Frew AJ.Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. 2006; 117:

27 Importancia clínica (4) Frew AJ.Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. 2006; 117:

28 Rinitis alérgica e inmunoterapia Conclusiones En pacientes con rinoconjuntivitis el tratamiento con ITSC o ITSL disminuye los síntomas y la utilización de medicación de forma significativa. Este efecto no se ha demostrado en los menores de 18 años. La importancia clínica de esta reducción es limitada.

29 Y ahora el asma.

30 Preguntas clínicas 2. En niños con asma la inmunoterapia es eficaz para disminuir los síntomas o la utilización de medicación?

31 Asma alérgica e inmunoterapia (1) RS de la eficacia del tratamiento del asma alérgica con inmunoterapia subcutánea en comparación con placebo. 88 estudios hasta 2005 (42 ácaros del polvo, 27 extractos de polen, 10 epitelios, 6 con IT con varios alergenos simultanea). No estudios solo en niños y 34 incluyen menores de 14 años Puntuación de síntomas: DME: -0,59 (IC 95%: -0,83 a -0,35) Gran heterogeneidad: P < 0,00001; I 2 = 90% (debido a estudios que no encuentran reducción en los síntomas) Utilización de medicación: reducción generalizada: DME: -0,53 (IC 95%: -0,80 a -0,27) Abramson MJ. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane 2010

32 Asma alérgica e inmunoterapia (2) DME acaros 0,48 (IC 95%: -0,96 a 0,0) DME polen 0,61 (IC 95%: - 0,87 a -0,35) Abramson MJ. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane 2010

33 Asma alérgica e inmunoterapia (3) Función pulmonar: Tendencia a la mejoría aunque heterogeneidad entre los estudios. Hiperreactividad bronquial: Reducción en HRB no específica tras IT : DME -0,35 (IC 95%: -0,59 a - 0,11) Reducción de HRB específica tras la IT: DME -0,61 (IC 95%: -0,79 a -0,43) Efectos adversos: Reacciones locales: riesgo relativo (RR): 1,4 (IC 95%: 0,97 a 2,02) Reacciones sistémicas: RR: 2,45 (IC 95%: 1,91 a 3,13) Abramson MJ. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane 2010

34 Asma alérgica e inmunoterapia (4) Revisión sistemática de la eficacia de la ITSL en el asma alérgico Incluye 25 estudios de los que 10 son en pacientes pediátricos. Puntuación de síntomas: no hubo disminución de los síntomas de asma (DME -0,38 (IC 95% -0,79 a 0,03). NNT 3,7 y NND 14,8. Concluyen que aunque la ITSL en el asma parece beneficiosa, son necesarios nuevos estudios. Calamita Z. Efficacy of sublingual immunotherapy in astma: systematic Review of randomized clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy. 2006; 61:

35 Asma alérgica e inmunoterapia (5) Metaanálisis de la eficacia de la ITSL en asma alérgico en niños. Incluyen 9 estudios con pacientes entre 3 a 18 años. En conjunto disminuyeron los síntomas y la utilización de medicación. Puntuación de síntomas: No disminución de los síntomas de asma en alergia a los pólenes (DME - 0,26 (IC 95% -0,58 a 0,07) Si hubo disminución de los síntomas de asma en alergia a los ácaros (DME -1,36; IC 95% -2,16 a -0,55) Importante heterogeneidad en la puntuación de síntomas (I 2 94,4% y en la de medicación (I 2 95,4). Penagos M. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in teh treatmento f allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. Chest. 2008; 133:

36 Asma alérgica e inmunoterapia. Importancia clínica (6) Hay que tratar a 4 pacientes (NNT 4; IC 95% 3 a 5) para que en uno no tenga una crisis de asma. Hay que tratar a 5 pacientes (NNT 5; IC 95% 4 a 7)) para que en uno no haya que aumentar la medicación. Hay que tratar a 4 pacientes (NNT 4; IC 95% 3 a 5) para evitar que uno empeore la HRB. De cada 16 pacientes tratados uno desarrollará una reacción local. De cada 9 pacientes tratados uno desarrollará una reacción generalizada (NND 9; IC 95% 6 a 14). Abramson MJ. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane 2010

37 Asma alérgica e inmunoterapia. Resumen (7) La ITSC mejora los síntomas y disminuye la utilización de medicación, sin que esto se pueda concluir en niños. Los estudios son de gran heterogeneidad. Estimación de los pacientes que hay que tratar para producir mejoría en uno. Por todo ello con los datos disponibles, la utilidad de la IT en niños con asma alérgica es limitada. Abramson MJ. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane 2010

38 Preguntas clínicas 3 En niños con rinitis alérgica o asma, la inmunoterapia es eficaz a largo plazo, para disminuir los síntomas y/o prevenir la evolución a a asma?

39 Rinitis alérgica y eficacia a largo plazo (1) Estudio a largo plazo en niños: estudio PAT. Estudio en niños con RC estacional durante 10 años, tratados con ITSC durante tres años y se compararon con un grupo abierto. Tras tres, cinco y diez años, el grupo con tratamiento tiene menos asma que el control. Limitaciones: no ocultación asignación, no describe las características de los grupos al comienzo, no cegamiento, no análisis por intención de tratar. Möller Ch. Pollen immunotherpy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjuctivitis (the PAT-study). Allergy Clin Immunol. 2002; 109:

40 Rinitis alérgica y eficacia a largo plazo (2) Revisión de la eficacia de la IT en la RC estacional por alergia al polen de gramíneas: En cuanto a la ITSL, los pacientes tratados en comparación con placebo, no hay diferencia de los síntomas o de la disminución de la medicación. En cuanto a la ITSC no identifican estudios ni con antigenos naturales ni antígenos modificados (alergoides) que estudien el efecto de la ITSC en niños. Calderon M. Towards evidence-based medicine in specific grass pollen inmunotherapy. Allergy. 2010; 65:

41 Rinitis alérgica y eficacia a largo plazo. Resumen (3) Con las pruebas disponibles no se puede concluir que la utilización de inmunoterapia en niños, produzca a largo plazo una disminución de los síntomas, el desarrollo de asma, o la sensibilización ante nuevos alérgenos.

42 Conclusiones En pacientes con rinitis alérgica el tratamiento con IT (ITSC o ITSL) en comparación con placebo, disminuye los síntomas y la utilización de medicación de forma significativa. La importancia clínica de esta reducción es limitada. En niños con rinitis alérgica, la IT por cualquier vía de administración no es eficaz para disminuir los síntomas o la utilización de medicación. En pacientes con asma alérgica, la ITSC disminuye los síntomas y la medicación. Hay que tratar a cuatro pacientes para disminuir los síntomas en uno y a cinco para disminuir en uno la utilización de medicación.

43 Conclusiones En niños con asma alérgica, no existen pruebas de que la ITSC en comparación con placebo, disminuya los síntomas o la utilización de medicación. Los niños con rinitis alérgica que reciben ITSC durante tres años, al seguirlos durante cinco y diez años, tienen menos síntomas de asma que los que recibieron placebo, si bien estos resultados se basan en estudios de baja calidad. Los niños tratados con IT tienen más efectos secundarios debidos al tratamiento que los que no han sido tratados.

44 Muchas gracias por vuestra atención

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