CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS EPISODIOS DE RECHAZO AGUDO EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN IGNACIO

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1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS EPISODIOS DE RECHAZO AGUDO EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN IGNACIO Manuel Alejandro Huérfano Castro MD. Médico Especialista en Medicina Interna Residente de Nefrología Trabajo de grado presentado a la Facultad de medicina Corno requisito parcial para optar al grado de Especialista en Nefrología Pontificia Universidad Javeriana Julio, 2013 Paola Karina García MD. Especialista en Nefrología. Jefe de programa. Hospital Universitario San Ignacio Pontificia Universidad Javeriana Martha Patricia Rodríguez MD. Especialista en Nefrologia. Hospital Universitario San Ignacio Pontificia Universidad Javeriana Andrea Caicedo Paredes MD. Especialista en Medicina Interna. Residente de Nefrología Pontificia Universidad Javeriana. Felipe Berrio Parra Residente 2do año Medicina Interna Pontificia Universidad Javeriana

2 CONTENIDO Resumen 2. Planteamiento del problema y Justificación Marco teórico y Estado del arte 4. Objetivos Métodos Variables Resultados Discusión 9. Conclusiones 10+ Bibliografía.

3 RESUMEN Objetivo: Describir la frecuencia y las características de los episodios de rechazo agudo en los pacientes con trasplante renal del Hospital Universitario San Ignacio entre el 2005 y 2013 Diseño: Estudio descriptivo de corte transversal Métodos Se creó y analizó una base de datos con las variables a estudiar donde se incluían todos los pacientes de nuestro servicio de trasplante renal Resultados: Se analizaron 175 trasplantes renales, la sobrevida de los pacientes al año fue del 96% y del injerto del 93%, se presentó disfunción retardada del injerto en el 14% de los pacientes, con una supervivencia del injerto renal del 96,6% al año. La incidencia de RCA al año fue de del 12.57%, la mayoría de estos se presentó en los 6 primeros meses posterior al trasplante (46%), el tipo de RCA más frecuente según la clasificación de BANFF09 fue el 1B (42%). Se comparó la función renal (mi/1min) entre los pacientes sin rechazos y quienes presentaron RCA, a los 24, 36, 48 y 60 meses, siendo mejor de forma significativa, en aquellos que nunca presentaron rechazo. Se encontró además relación entre el rechazo celular agudo y la presencia de donante marginal, disfunción retardada del injerto, tiempo de isquemia fría, un menor tiempo en diálisis y receptores más jóvenes. Conclusiones: Las características clínicas de los episodios de rechazos en nuestros pacientes, son similares a las observadas en otros grupos de trasplante a nivel mundial, se encontraron factores de riesgo similares y la presencia de rechazos celulares agudos impacta directamente en la función renal del injerto a largo plazo. Pa/abras clave : Rechazo Celular Agudo, Trasplante Renal. Correspondencia: huerfanom^?a,laveriana.edu.co Carrera 7 N Piso 2 Hospital Universitario San Ignacio Tel. (57) , extensión Bogotá, Colombia Agradecimientos A nuestra amiga y compañera Kateir Mariel Contreras, Residente de nefrologia, Especialista en Medicina y en Epidemiologia Clínica, por su asesoramiento en el análisis de los datos.

4 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUST1FICACION La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud pública en nuestro país y el mundo. Las modalidades terapéuticas actuales son la hemodiálisis y la diálisis peritoneal, las cuales implican un deterioro importante en la calidad de vida y un mayor riesgo cardiovascular por lo que la expectativa de vida en estos pacientes está reducida frente a la población general. Solo el trasplante renal ofrece una calidad de vida y sobrevida mayor que las otras dos terapias disponibles. Sin embargo, el paciente trasplantado está expuesto a presentar rechazo del injerto. El rechazo agudo es un factor de riesgo para el deterioro de la función del injerto, algunos estudios lo han relacionado con una menor sobrevida, el tratamiento incluye optimización de la inmunosupresión que puede conllevar a mayor riesgo de infecciones y finalmente a un aumento de los costos para el sistema de salud dado por: hospitalización, uso de medicamentos inmunosupresores más costosos, antibióticos y en caso de pérdida del injerto de manera temprana, el costo es aún mayor si se tiene en cuenta que el paciente tendrá mayores dificultades para un segundo trasplante por la formación de nuevos anticuerpos y retornará a diálisis. El conocer cuál es la frecuencia y las características clínicas de los episodios de rechazo agudo en nuestra población nos permitirá mejorar los protocolos actuales y tomar medidas preventivas que nos conduzcan a mejorar la sobrevida del injerto. Son estas razones las que nos motivan a llevar a cabo este trabajo buscando identificar cuál es la frecuencia y las características clínicas de los episodios de rechazo agudo de los pacientes que han sido llevados a trasplante renal en nuestra institución durante los últimos ocho años, tiempo en el que el Hospital Universitario San Ignacio (HUSI) ha visto crecer su programa de trasplante renal y se ha posicionado como una de las instituciones prestadoras de servicios de salud líder a nivel nacional, y esperarnos que los resultados del mismo nos ayuden a mejorar nuestros protocolos.

5 MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE El rechazo agudo celular es una complicación que se presenta más frecuentemente en los primeros 3 a 6 meses del trasplante. Afortunadamente, la mayoría de los rechazos responden al tratamiento con corticoides1. Los rechazos agudos se clasifican según el mecanismo de instauración inrnunológico y dependiendo de éste, se derivan los cambios histopatológicos en el injerto renal. Existen los rechazos celulares agudos (RCA) mediados por células T, rechazos humorales agudos mediados por anticuerpos (C4c1-1), y rechazos subclínicos que se evidencian en pacientes que son llevados a biopsias por otras causas diferentes a la elevación de la creatinina2. El RCA se presenta porque los linfocitos T reaccionan contra los antígenos de histocompatibilidad expresados en los túbulos, intersticio, vasos y glomérulo. Esta forma de rechazo se presenta generalmente a las pocas semanas del trasplante renal, y su incidencia va disminuyendo de manera significativa después de los primeros 6 meses, pero se pueden presentar en cualquier momento de la evolución del trasplante 3. El cuadro de presentación consiste en elevación de más del 25% de la creatinina basal, acompañándose en ocasiones de disminución del gasto urinario y en algunas oportunidades de proteinuria4. Los principales factores de riesgo identificados para la presentación de esta clase de rechazo es el grado de histocompatibilidad entre el donante y el receptor, la edad del paciente, raza y sexo. El uso actual de inmunosupresores como el micofenolato, inhibidores de calcineurina y los esteroides han disminuido de manera significativa la presencia de los rechazos agudos 5. Del OPTN/UNOS Renal Transplant Registry se sabe que el rechazo agudo afecta del 12% al 18% de los receptores de riñones de donante vivo y del 14% al 30% de los riñones de donantes cadavéricos en los primeros 6 meses 6. El rechazo celular agudo representa actualmente el 11% al 16% de las causas de pérdida del injerto en el primer año y un 7% a 11% de las pérdidas después del primer año'. Los linfocitos T reaccionan contra los antígenos de histocompatibilidad expresados en los túbulos y el intersticio en un 45-70% de los casos, en los vasos en un 30 al 50%, y glomérulo en un 2 al 4% de los casos dependiendo del centro donde se lleven a cabo las blopslasa,

6 Los rechazos celulares se categorizan según la clasificación de Banff 2009: Rechazo tubulointersticial (tipo 1), que consiste en un infiltrado de células monocelulares pleomórficas acompañado de edema intersticial y en ocasiones hemorragias; el infiltrado compromete la corteza y la médula. Las células infiltrantes son en su mayoría linfocitos T activos, linfobiastos y macrófagos, sin evidencia de neutrófilos. La invasión de los túbulos por los macrófagos y linfocitos se conoce como tubulitis. Según el grado de tubulitis y el compromiso intersticial este tipo de rechazo se divide en IA si la tubulitis es focal o moderada (t2) y el compromiso intersticial compromete más del 25% del parénquima (i2 o i3) y en IB si existe el mismo compromiso parenquimatoso pero el compromiso tubular es más severo (t3). El RCA tipo II está determinado por la presencia de endarteritis que se caracteriza por un infiltrado de células mononucleares sobre el endotelio arterial y arteriolar, siendo ésta la lesión patognomónica. Según el grado de compromiso de la íntima, este tipo de rechazo se subdivide en Tipo IIA: compromiso leve a moderado de la íntima (vi), y tipo IIB con compromiso severo de la íntima más del 25 % (v2). Cuando existe un compromiso muy severo o arteritis transmural con cambios fibrinoides y necrosis del músculo de la media e infiltración linfocitaria (v3) se considera que se trata de un rechazo celular tipo III. El rechazo humoral agudo (RHA) o rechazo agudo mediado por anticuerpos es una forma de rechazo causado por la producción postransplante de anticuerpos circulantes contra aloantígenos endoteliales del donante incluyendo el HLA clase I y clase II, el grupo ABO y otros antígenos que no hacen parte del complejo mayor de histocompatibilicfad 9. Los anticuerpos citotóxicos contra el HLA tipo I del donante están presentes en el 25% de los pacientes que presentan un rechazo agudo 10, y esto se asocia con una mayor probabilidad de pérdida del injerto", La identificación del rechazo humoral en la biopsia es difícil ya que ninguno de los hallazgos en la histología de manera individual es diagnóstico, y el depósito de anticuerpos puede no ser detectable en el inj erto 12. Sin embargo, la detección por inmunofiuorescencia del C4d en los capilares peritubulares, se ha convertido en una herramienta fundamental para el diagnóstico del rechazo humora1 13. En una serie de casos, el 30% de los pacientes con rechazo confirmado con biopsia tienen demostrado C4d en los capilares peritubulares configurando rechazos humorales agudos 14. Los factores de riesgo para rechazo humoral agudo incluyen un panel reactivo de anticuerpos (PRA) elevado, antecedente de trasplante previo, transfusiones sanguíneas, embarazos, sexo femenino, incompatibilidad HLA DR y tiempo de isquemia15. Dentro de las características histológicas que distinguen un caso de RHA C4d positivo,

7 se encuentran, la presencia de neutrófilos en los capilares peritubulares y capilares glomerulares, tubulitis neutrofílica y la necrosis fibrinoide de fas arterias, sin embargo, estos hallazgos son variables y no siempre están presentes 16. Actualmente, los criterios histopatológicos para rechazo humoral agudo según la novena conferencia Banff son los siguientes: lesión tubular aguda (Tipo 1), neutrófilos en los capilares peritubulares o glomerulares (tipo II), Necrosis arterial fibrinoide (Tipo III). Para realizar el diagnóstico final de RHA se tienen en cuenta los hallazgos descritos en la biopsia renal, la presencia de C4d en los capilares peritubulares y los anticuerpos circulantes específicos contra el donante (DSA). En la mayoría de series, la pérdida del injerto un año después de un RHA es considerablemente mayor que después de un RCA. Mauiyyedi reporta que el 4% de los riñones con RCA se perdieron frente a 30% de los que presentaron RHA 18. Estos datos son comparables a otras series donde se ha demostrado 7% de pérdida del injerto en promedio después de un rechazo agudo C4d negativo o!dsa-negativo contra un 30 a 50% cuando el rechazo es C4d positivo o DSA positivo. El 75% de las pérdidas de los injertos son atribuibles a RHA C4d positivos19. El RHA requiere un tratamiento diferente al RCA. La primera linea de terapia para el RHA es la plasmaféresis asociada con Inmunoglobulina intravenosa, igualmente, hay series de casos que han adicionado a la terapia, otros medicamentos como el rituximab (anti CD 20), Bortezomib (inhibidor proteosómico) y eculizumab 22, sin embargo el número de pacientes es muy bajo lo que no permite tener una evidencia sólida para realizar una recomendación. Los pacientes deben recibir un esquema de inmunosupresión fuerte con tacrolimus y micofenolato. El rechazo hiperagudo se refiere al rechazo del riñón trasplantado que se observa en las primeras horas de la cirugía debido a que el receptor está presensibilizado a los aloantígenos de la superficie del endotelio del injerto. El rechazo hiperagudo es una variante de RHA en el que los títulos de anticuerpos son suficientes en el momento del trasplante para causar rechazo inmediato. En otros casos el rechazo se hace presente después de la operación, en promedio 8 horas a 2 días23, presumiblemente debido a que los anticuerpos circulantes son bajos en el momento en que se coloca el injerto. A los pocos minutos que se presenta el rechazo, se evidencia un secuestro de plaquetas, neutrófilos, complemento, fibrinógeno y activación de diferentes factores de coagulación, lo que conlleva daño del endotelio de las pequeñas arteriolas tanto glomerulares como peritubulares 24. Los signos clínicos habituales postoperatorios son anuria, fiebre alta, y la ausencia de perfusión en la gamniagrafia renal, ocasionalmente trombocitopenia que acompaña una anemia hemolítica microangiopática. Esta presentación clínica también puede parecerse a la necrosis

8 tubular25. El rechazo hiperagudo es poco frecuente, se encontró en aproximadamente 0,5% de los trasplantes en una corte transversal26. Por último, se define rechazo subclinico, cuando los pacientes son llevados a biopsia renal por protocolo o por otras causas diferentes a la de sospecha de rechazo y se demuestra la presencia de tubulitis e inflamación que no se acompaña de deterioro de la función renal 27. La realización de biopsias por protocolo es un tema que ha suscitado un especial interés en la última década, en especial porque a pesar de lograr una reducción progresiva en todas las series de los episodios de rechazos agudos del 35% en los noventas, al 15 a 20% en la primera década de este milenio, la supervivencia del injerto a largo plazo no ha logrado aumentar de manera significativa, por lo que el rol que podrían tener las biopsias por protocolo y la detección de los rechazos subclínicos crea un gran debate 28. En cuanto a la significancia clínica, las experiencias de centros donde se realizan las biopsias por protocolo como la del grupo de Choi 29, se encontró que las tasas de supervivencia del injerto a cinco años, en los pacientes con rechazo subclínico fueron menores comparadas con los pacientes que no lo presentaron: 77,8% vs 95,9% y a 10 años de 62,3% vs 93,7%, respectivamente. Sin embargo, estos son resultados de estudios observacionales, de un solo centro, por lo que se necesita más evidencia para definir el rol definitivo que tendrían las biopsias por protocolo y el manejo del rechazo subclínico. A nivel nacional Gamarra y cols 30 describieron en el Hospital Universitario Ramón González Valencia de Bucaramanga, las características clinicas de rechazo en 83 trasplantados renales entre 1981 y 1990 (102 meses). En este grupo se presentaron 66 episodios de rechazo distribuidos en la siguiente forma: hiperagudo, 1 (1.5%); acelerado, 2 (3.0%); agudo, 53 (80,4%) y crónico, 10 (15.1%), El rechazo agudo ocurrió dentro de los primeros 30 días del trasplante en 54.7% de los casos. Los hallazgos predominantes en el rechazo agudo fueron: aumento de la creatinina plasmática (96.2%), alteraciones locales del injerto (74.4%), aumento de peso (67.9%), hipertensión arterial (64.1%), dolor (50.9%), fiebre (35.8%), leucocitosis (34.0%), disminución del volumen urinario (22.6%). En ese momento no se contaba con las clasificaciones histológicas actuales, ni con la inmunosupresión actual, lo que explica en parte estos resultados. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda en la base de datos Medline: Acute rejection and renal transplant limitando los resultados a los temas relacionados con Humanos, Inglés, Español, Adultos. Se encontraron artículos y revisiones

9 OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL. Describir la frecuencia y las características de los episodios de rechazo agudo en los pacientes con trasplante renal del Hospital Universitario San Ignacio entre el 2004 y OBJETIVOS ESPECÍFICOS. Determinar la frecuencia de rechazo agudo celular en los pacientes trasplantados en e/ HUSI. Determinar la frecuencia de rechazo agudo humoral en los pacientes trasplantados en el HUSI. Describir que esquema de inmunosupresión y niveles séricos tenían los pacientes al momento del diagnóstico de rechazo agudo. Describir el "missmatch" del HLA (complejo mayor de histocompatibilidad) en los pacientes que presentan un episodio de rechazo agudo. Describir el tiempo de isquernia fría del injerto en los pacientes que presentan un episodio de rechazo agudo. Describir los resultados del Panel Reactivo de Anticuerpos (P.R.A.,) en los pacientes que presentan rechazo agudo Describir las características histológicas de los pacientes con rechazo agudo según la clasificación de Banff 09. Describir la frecuencia de disfunción retardada del injerto. 9. Describir la sobrevivencia de los injertos renales y de los pacientes trasplantados al año. 10.Describir el tiempo desde la realización del trasplante y el desarrollo del primer episodio de rechazo. 11.Describir el tiempo entre el primer episodio de rechazo celular agudo y el segundo. 12.Describir la función renal de los pacientes que presentaron rechazos agudos a los 24, 36, 48 y 60 meses posteriores al trasplante y comparar dicha función con la cohorte de pacientes que no presento rechazo. 13. Evaluar si existen diferencias en la edad del receptor y del donante, tiempo de isquemia, Missmatch del HLA, tiempo en diálisis, sexo, terapia de inducción, estado de CMV del donante y del receptor, donantes marginales, y disfunción retardada del injerto, entre la cohorte de pacientes que presentaron rechazo agudo frente a los que no.

10 METODOLOGIA Las variables que se midieron en este estudio, se tomaron de la base de datos de cada paciente con la que cuenta el servicio de trasplante renal y nefrología del Hospital Universitario San Ignacio (HUSI), y se creó una nueva base de datos grupal en Excel, la cual fue analizada estadisticamente. TIPO DE ESTUDIO Estudio descriptivo de corte transversal. LUGAR DE ESTUDIO Unidad Renal y de Trasplante Renal del HUSI, Bogotá, Colombia. POBLACIÓN DE ESTUDIO 175 pacientes a quienes se les realizó trasplante renal de donante cadavérico en el HUSI que habían cumplido al menos un año de seguimiento en Marzo de CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes mayores de 18 años a quienes se les haya realizado trasplante renal de donante cadavérico en el HUSI. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Pacientes trasplantados renales que se encuentran en seguimiento y manejo en el HUSI pero que fueron trasplantados en otra institución. Pacientes trasplantados renales en HUSI que no se encuentran en seguimiento y manejo en esta institución ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se realizó un análisis estadístico en una base de datos de Microsoft Excel donde se digitó la información y se realizó revisión y limpieza de los datos mediante un análisis descriptivo exploratorio para verificar que había un adecuado y completo registro de la información y evaluar la presencia de registros extremos o inadecuados, Se realizó además un análisis con el programa STATA 12,0 las variables continuas se expresaron como promedios más o menos la desviación estándar. Se realizó un análisis multivariado para identificar diferencias en la función renal de los injertos cuando presentaban rechazo agudo o no, además de buscar que factores estaban asociados con Rechazo Agudo. Se analizaron las diferencias entre las variables continuas mediante la prueba de la t de Student. Las variables categóricas fueron analizadas usando la prueba de chi-cuadrado.

11 DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES Edad receptor Definición: Edad en años cumplidos del receptor al momento del trasplante y que se encuentra descrito en la historia clínica o base de datos Valores: De O a n Definición de los valores: Cada valor representa el número de años cumplidos Nivel de Medición: De razón Edad donador Definición: Edad en años cumplidos del donador y que se encuentra descrito en la historia clínica o base de datos Valores: De O a n Definición de los valores: Cada valor representa el número de años cumplidos Nivel de Medición: De razón Sexo Definición: Fenotípicamente la ubicación dentro de unas características reproductivas y biológicas de los mamíferos Valores: Masculino Femenino Definición de los valores: Características biológicas y fisiológicas relacionadas con el sexo masculino o femenino Nivel de Medición: Nominal Estado civil: Definición: Situación contractual entre 2 personas desde el punto de vista civil para la convivencia Valores: Soltero, Casado, Viudo, Unión Libre Definición de los valores: Características relacionadas con el estado civil Nivel de Medición: Nominal Escolaridad Definición: Grado de instrucción

12 Valores: Primaria Completa, primaria Incompleta, secundaria completa, secundaria incompleta, superior completo superior incompleto. Definición de los valores: Niveles de educación desarrollados Nivel de Medición: Nominal Municipio de Residencia Definición: Lugar geográfico donde la persona además de residir en forma permanente desarrolla sus actividades sociales, familiares y económicas Valores: Municipios del territorio Nacional Definición de los valores: Lugar geográfico definido por el instituto Agustín Codazzi como municipio Nivel de Medición: Nominal Afiliación a la seguridad social Definición: Tipo de participante dentro del Sistema General de Seguridad Social en Salud Valores: Contributivo, subsidiado, vinculado Definición de los valores: Régimen que acoge al paciente de acuerdo con la ley 100 de 1993 Nivel de Medición: Nominal Primer trasplante Definición: Primer trasplante que recibe el paciente Valores: Si, No Definición de los valores: Determinar si es el primer trasplante que se realiza Nivel de Medición: Nominal Segundo trasplante Definición: Segundo trasplante que recibe el paciente Valores: Si, No Definición de los valores: Determinar si es el segundo trasplante que se realiza Nivel de Medición: Nominal Diálisis Pre trasplante

13 Definición: Tiempo y tipo de diálisis en que permaneció antes de ser trasplantado Valores: O a n Definición de los valores: Cada valor representa el número de meses que permaneció en diálisis antes de ser trasplantado Nivel de Medición: Razón Anticuerpos Anti donante circulantes (DSA) Definición: Presencia de Anticuerpos donante específicos Valores: Si, No Definición de los valores: determinar si tenía o no anticuerpos contra donante circulantes HLA Missmatches en el locus AB Definición: Número de HLA en el Locus AB Valores: O a 4 Definición de los valores: Cada valor representa el número de HLA en el Locus AB Nivel de Medición: Razón HLA Missmatches en el locus DR Definición: Número de HLA en el Locus DR Valores: O a 2 Definición de los valores: Cada valor representa el número de HLA en el Locus DR Nivel de Medición: Razón Tiempo isquemia fría Definición: Periodo desde la remoción dei riñón para almacenamiento frío hasta complementar el retiro de los clamps vasculares en horas Valores: O a n Definición de los valores: Número de horas Disfunción Retardada del Injerto Definición: Necesidad de diálisis en la primera semana posterior a la realización del trasplante

14 Valores: si o no Nivel de Medición: Nominal Tiempo de seguimiento Definición: Meses en seguimiento ambulatorio posterior al trasplante Valores: O a n Definición de los valores: Numero de meses que lleva en seguimiento posterior al trasplante Nivel de Medición: razón Enfermedad Primaria Definición: Etiología de la enfermedad renal crónica Valores: Glomerulonefritis, Enfermedad poliquistica renal, nefropatía por reflujo, nefropatía diabética, hipertensión, malformación renal, desconocida, otras Definición de los valores: Nivel de Medición: nominal Comorbilidades Definición: Enfermedades asociadas a la enfermedad renal crónica Valores: Hipertensión, diabetes, enfermedad coronaria, cáncer, osteoporosis etc, Definición de los valores: Patologías con diagnóstico confirmado asociadas a la enfermedad renal crónica, Nivel de Medición: nominal Terapia de inducción Definición: Protocolo de Medicamentos inmunosupresores utilizados como terapia de inducción Valores: timoglobulina, basiliximab, daclizumab. Definición de los valores: Medicamentos utilizados como terapia de inducción Nivel de Medición: nominal Terapia de Mantenimiento Definición: Protocolo de Medicamentos inmunosupresores utilizados como terapia de mantenimiento

15 Valores: Prednisolona, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolato, sirolimus, everolimus Definición de los valores: Medicamentos inmunosupresores utilizados como terapia de mantenimiento Nivel de Medición: nominal Niveles de inmunosupresión Definición: Valores séricos de los Medicamentos que son medibles Valores: Ciclosporina: 1-2 mes: ng/ml 3-6 meses ng/ml 7-12 meses ng/ml Mayor a 12 meses ngirnl Tacrolimus: 1 mes: 8-12 ng/ml 2 al 6 mes: 6-10 ng/ml Más de 6 mes: 5-7 ng/ml Sirolimus: 8-10 ng/ml Everolimus 3-8 ng/ml en asocio con inhibidor de la calcineurina 6-10 nglml en asocio con micofenolato Definición de los valores; Bajo, Adecuados, Altos Nivel de Medición: Nominal. Niveles de creatinina inicial Definición: Valor de creatinina en la evaluación pretrasplante Valores: O a n Definición de los valores: Valor de la creatinina sérica del paciente. Nivel de Medición: Razón Niveles de creatinina al año Definición: Valor de creatinina al año del trasplante

16 Valores: O a n Definición de los valores: Valor de la creatinina sérica del paciente. Nivel de Medición: Razón Rechazo Clínico Definición: Elevación de la Creatinina más del 20% con resultado histopatológico que confirme la sospecha clínica Valores: Celular, Humoral. Definición de los valores; Si o no Nivel de Medición: Nominal. Resultados de la biopsia Definición: Clasificación de la biopsia según ha Conferencia Banff 2009 Valores: Normal Cambios mediados por anticuerpos Depósitos de C4d sin evidencia morfológica de rechazo Activo Rechazo Agudo Mediado por Anticuerpos Rechazo Crónico activo mediado por anticuerpos 3. Cambios Borderline Rechazo Agudo Mediado por células T Rechazo Agudo mediado por células T (Tipo 1 grado) IA Casos con inflamación intersticial significativa (más del 25% del parénquima afectado i2 o i3) y focos de moderada tubulitis (t2). 18 Casos con inflamación intersticial significativa (más del 25% del parénquima afectado i2 o i3) y focos de tubulitis grave (t3) IIA Casos con arteritis intimal leve moderada (V1) 11E3 Casos con arteritis intimal grave que afecta más del 25% del área luminal (V2)

17 III Casos de arteritis transmural yio cambios fibrinoides arteriales y necrosis de capa media muscular con infiltrado inflamatorio linfocitico acompañante (v3) Rechazo crónico activo mediado por células T 5. Fibrosis intersticial y Atrofia tubular sin evidencia de ninguna etiología especifica, Grado I Fibrosis intersticial leve y atrofia tubular (menos del 25% del área cortical) Grado II Fibrosis intersticial moderada y atrofia tubular (menos del 25-50% del área cortical) Grado III Fibrosis intersticial grave y atrofia tubular (más del 50%del área cortical) 6. Otros Nivel de Medición: Nominal Complicaciones Definición: Complicaciones. Valores: infecciosas (bacterianas, virales, micóticas), cardiovasculares, urológicas (estenosis uréter, necrosis uréter), vasculares (trombosis o estenosis de vena o arteria renal), quirúrgicas (ileo, perforación de colon, hernia), esqueléticas (fracturas), neurológicas, metabólicas, tumorales. Definición de los valores: Si o no y cual. Nivel de Medición: Nominal Causas de muerte Definición: Causa directa de muerte Valores: Cardiovascular, infecciosa, neoplasia, otras. Definición de los valores: Si o no. Nivel de Medición: Nominal.

18 RESULTADOS. POBLACIÓN DEL ESTUDIO Entre mayo de 2005 y marzo de 2012 se realizaron 175 trasplantes renales en el Hospital Universitario San Ignacio de Bogotá, Colombia. La mayoría de pacientes fueron hombres, la edad promedio al momento del trasplante fue de 46.1 años, la raza predominante fue la Latina y solo hubo un t7% de pacientes afroamericanos, 15 pacientes recibieron su segundo trasplante. Dentro de las causas más importantes de enfermedad renal crónica, se destacan Hipertensión arterial, Diabetes rnellitus 2 y glomerulonefritis, aunque la mayoría de los pacientes no tenían causa claro al ingresar a diálisis. El tiempo en diálisis promedio fue de 6.17 años, siendo la hemodiálisis la terapia más frecuente y solo un 3.43% estaban prediálisis. Los HLA más frecuentes fueron A2 y A24, 1335 y B7, DR4 y DR13, hallazgos similares a los reportados en otro estudio en nuestro país. En el 85% de los pacientes no se encontró dato de P,R.A ya que en la época en que se realizaron los trasplantes, no se disponía de este paraclínico en la institución, en los restantes 9.1% tenían PRA menor del 20%, 1.71% entre 20 y 50% y 1.7% mayor de 50%. El tiempo de isquernia fría promedio fue de 12.2 horas, la mayoría de los pacientes tenían Ig G para CMV positiva y la terapia de inducción más frecuente fue basiliximab. Dentro de toda la cohorte murieron 11 pacientes y solo un caso se relacionó con el injerto. (Ver tabla No 1) TABLA 1. DATOS DEL RECEPTOR N % sd Pacientes 175 Hombres ,3 Bogotá ,4 Edad Promedio (Años) 46,12 Sd 13 Latinos ,3 Tipo de sangre o ,4 A 54 30,9 B 15 8,57 AB 2 1,14 Causa de ERC DMT ,9 HTA 50 28,6 GMN 32 18,3 Congénita 4 2,29 Tübulointersticial 4 2,29 Otras 66 37,7 HLA del receptor más frecuentes A ,6 A A3 27 7,71 Al 20 5,71

19 B B7 27 7,71 B ,43 B ,14 B ,71 DR ,6 DR ,9 DR8 32 9,14 DR1 31 8,86 Tiempo promedio en diálisis (años) 6,171 sd 3,71 Tipo de terapia Hemodiálisis ,3 Peritoneal 29 16,6 Ambas 23 13,1 Pre diálisis 6 3,43 N de trasplante , ,57 PRA No disponible ,1 HTA ,9 DMT ,7 Dislipidemia 65 37,1 Capacidad Vesical (ml) Promedio 238,5 sd 149 CMV receptor IgG Positivo ,1 TERAPIA DE INDUCCION Timoglobulina 45 25,7 Basiliximab ,3 Daclizurnab 3 1,71 DONANTES Se realizaron 169 trasplantes con donante cadavérico y 6 con donante vivo. La mayoría fueron hombres y la edad promedio fue de 36 años. La principal causa de muerte fue trauma craneoencefálico y en 11 casos fueron con donante marginal. El missmatch promedio fue 3.21 y la mayoría de los donantes tenían ig G positiva para CMV. Las frecuencias de HLA fueron similares a Las de los receptores. (Ver tabla No 2). TABLA 2 DATOS DEL DONANTE N sd Total de donantes 175 Hombres Edad promedio 36,48 sd 13,57 Donante vivo relacionado 6 3,42 Donante cadavérico ,5 Tiempo de isquemia fría 12,2 Sd 4,867 CAUSA DE MUERTE ACV 34 20,86 Trauma CE ,64 Otras 22 13,5 Donantes marginales 11 6,286

20 MM promedio 3,20 Sd 1,26 CMV IgG ,71 HLA del donante más frecuente A ,71 A ,43 A3 31 8,857 Al 20 5,714 B ,86 B7 27 7, ,143 B ,571 DR DR ,29 DR DR7 29 8,286 RESULTADOS AL ANO La sobrevida de los pacientes al año fue del 96% y del injerto del 93%. Seis pacientes fallecieron antes del primer año del trasplante y las causas de muerte fueron tromboembolismo pulmonar, infarto agudo de miocardio, hemorragia alveolar, aneurisma abdominal roto, hematoma retroperitoneal y complicación hemorrágica en el postrasplante inmediato en un caso. La tasa promedio de filtración glomerular calculada por MDRD4 fue de 65.6 mlimin y los esquemas de inmunosupresión de mantenimiento más frecuentes fueron Prednisona, Ciclosporina y Micofenolato (47,1%) y Prednisona, Tacrolimus y Micofenolato (40.8%). La proteinuria promedio al año fue de 375mg en 24 horas, Se presentó disfunción retardada del injerto en el 14% de los pacientes, con una supervivencia del injerto renal del 96,6% al año. Durante el seguimiento fallecieron 11 pacientes en total. (Ver tabla No 3). TABLA 3. DESENLACES AL AÑO N % sd Proteinuria (mg/24 horas) promedio a los 12 rn 374,6 sd 417 MDRD4 promedio a los 6 meses (ml/min) 62,32 sd 21,2 MDRD4 promedio a los 12 meses (ml/rnin) 65,69 sd 32 CG promedio a los 12 meses (ml/rnin) 63,44 sd 18,8 Depuración de creatinina medida 24 horas (mi/1 min) 72,9 sd 28,8 Hemoglobina (gr) promedio 12 meses 14,5 sd 7 INiv1UNOSUPRESION MMF Ciclosporina Prednisolona 74 47,1 MMF Tacrolimus Prednisolona 64 40,8 MMF mtor Prednisolona 16 10,2 Pacientes con disfunción retardada del injerto 25 14,3 Sobrevivencia del Injerto 1 año ,7 Sobrevivencia del paciente al año ,6

21 RECHAZO. Durante el periodo de seguimiento se encontraron 50 pacientes que durante su evolución presentaron RCA, estos 50 pacientes presentaron 69 episodios de rechazos agudo, 15 pacientes presentaron dos episodios y 4 más de dos. La incidencia de RCA al año fue de del 12.57%. El tiempo promedio de presentación del primer episodio de RCA fue de 13,4 meses, la mayoria de estos se presentó en los 6 primeros meses posterior al trasplante (46%), el lipa de RCA más frecuente según la clasificación de BANFF09 fue el IB (42%), seguido del IA (27,5%), La mayoría respondieron al tratamiento con corticoides. La presentación de rechazos borderline fue un 16% de todos lo RCA, y solamente 2 episodios de rechazo fueron subclinicos (En nuestra institución no se realizan biopsias por protocolo). (Ver tabla N 4 y Granos 1) TABLA 4 RECHAZO CELULAR N % Pacientes con rechazo celular durante el seguimiento SO 28,5 Episodios de rechazo celular en 5 años 69 Incidencia de RCA al primer año 22 12,57% Pacientes con dos episodios de RCA Pacientes con tres episodios de RCA 3 6 Pacientes con cuatro episodios de RCA 1 2 Tiempo en meses de presentación del primer rechazo 13,41 Sd 16,1 RCA en los primeros 6 meses RCA entre los 6 y 12 meses 7 14 RCA más de 12 meses Tiempo en meses entre ei 1 y 2 RCA 14,60 Sd 16,5 Grafica 1. Tipos de rechazo x BANFF 2009 IA 16 st IIA IIB VII Borderline En cuanto a los rechazos humorales, se presentaron 7 episodios, los cuales fueron un 71,42% dentro del primer mes posterior a la realización del trasplante renal. (Ver Tabla 5)

22 TABLA 5 RECHAZO HUMORAL Pacientes con rechazo Humoral 7 4% Dentro del primer mes 5 71,4% La inmunosupresión más frecuentemente usada cuando se presentó el primer episodio de rechazo agudo fue micofenolato ciclosporina y Prednisolona (56%) seguido por Micofenolato tacrolimus Prednisolona (26%). No podemos comparar ambos esquemas, ya que durante varios años el esquema inmunosupresor inicial estaba basado en Ciclosporina. Se analizaron los niveles de los medicamentos inmunosupresores (tacrolimus, everolimus, sirolimus, ciclosporina) al momento de presentarse el primer episodio de rechazo y se encontraron niveles bajos en el 62% de los pacientes, adecuados en el 34% y altos solo en el 4%. (Ver tabla 6) TABLA 6. INMUNOSUPRESOR AL MOMENTO DEL PRIMER EPISODIO DE RECHAZO N % Azatriopina Ciclosporina Prednisolona 2 4 MMF Ciclosporina Prednisolona MMF Tacrolimus Prednisolona MMF Sirolimus Prednisolona 4 8 Sirolimus lacrolimus Prednisolona 1 2 MFF Everolimus Prednisolona 2 4 Se analizó la función renal de los pacientes que presentaron rechazo y se comparó con los pacientes que no presentaron rechazo, a los 24 meses, 36 meses, 48 meses y 60 meses de evolución posterior a la realización del trasplante renal Se evaluó si había diferencias al incluir los pacientes que presentaban rechazo bordelines con los otros pacientes que presentaron rechazo celular comprobado por biopsia. A los 24 meses, se comparó la función renal (mlimin) entre los pacientes que tenían RCA incluyendo los rechazos bordeline frente a quienes no había presentado rechazo (52,9 vs 70,2) siendo está mucho mejor en quienes no habían presentado rechazo con una p significativa (Tabla 7), manteniéndose esta diferencia cuando no se incluyen los rechazos bordeline (49,8 vs 70.2). TABLA 7. FUNCIÓN RENAL A 24 MESES RCA VS SIN RECHAZO RCA con BL Sin rechazo Media (mlimin) 52,95 70,28 Varianza 339,75 438,75 Observaciones P(T<=t) una cola 0,

23 A los 36, 48 y 60 meses se comparó nuevamente la función renal (ml/min) entre los pacientes sin rechazos y quienes presentaron RCA, observándose mejor función renal en los primeros con una p significativa. (Tablas 10 a 13). Su evolución en el tiempo se puede apreciar en la Grafica N 2. TABLA 11. FUNCIÓN RENAL A 36 MESES RCA VS SIN RECHAZO Sin rechazo RCA Media 70,02 51,72 Varianza 806,41 323,43 Observaciones )(T<=t) una cola 0, TABLA 12. FUNCIÓN RENAL A 48 MESES RCA VS SIN RECHAZO Sin rechazo RCA Media 69,611 54,420 Varianza 454, ,797 Observaciones P(T<=t) una cola 0, TABLA 13. FUNCIÓN RENAL A 60 MESES RCA VS SIN RECHAZO Sín rechazo RCA Media 69,09 47,12 Varianza 282, ,344 Observaciones P(T<=t) una cola 0, Grafica N 2. MDRD4 (mlimin) 73,0 70,0 +P. 11~1n41 67,0 64,0 61,0 58,0 55,0 --e Sin rechazo 52,0 49,0 46,0 RCA 43,0 40, meses

24 VARIABLES RELACIONADAS CON RECHAZO AGUDO Se encontró relación entre el rechazo celular y la presencia de donante marginal, disfunción retardada del injerto, tiempo de isquemia, menor tiempo en diálisis y edad del receptor menor. No se encontró relación con respecto al sexo del receptor, terapia de inducción, missmatch, y edad del donante. (Tablas 19 a 27). Tabla 19. Relación con Sexo receptor Rechazo celular Femenino Masculino Total NO SI Total Pearson chi2(1) = Pr = Tabla 20, Relación con Donante Marginal Rechazo celular No Si Total NO SI Total Pearson chi2(1) = Pr = Tabla 21. Relación con disfunción retardada del Injerto Rechazo celular No SI Total NO SI Total Pearson chi2(1) = Pr = Tabla 22. Relación de la Terapia de inducción Rechazo Celular Basiliximab Timoglobulina Total NO SI Total Pearson chi2(2) = Pr = Tabla 23. Relación con el Tiempo de isquemia Sin Rechazo Rechazo celular Media Horas 12,66 10,74 Varianza 22,70 21,40 Observaciones P(T<=t) una cola 0,0082

25 Tabla 24. Relación con Edad del Donante Sin Rechazo Rechazo Celular Media años 36,56 37,54 Varianza 173,78 194,13 Observaciones P(T<=t) una cola 0,337 Tabla 25. Relación con el MissMatch Sin Rechazo Rechazo Celular Media 3,15 3,36 Varianza 1,651 1,704 Observaciones P(T<=t) una cola 0,173 Tabla 26. Relación con el Tiempo en diálisis Sin Rechazo Rechazo Celular Media Años 5,54 4,51 Varianza 17,264 10,547 Observaciones P(T<=t) una cola 0,0454 Tabla 27. Relación con la Edad del receptor Sin Rechazo Rechazo Celular Media Años 47,83 43,40 Varianza 148, ,306 Observaciones P(T<=t) una cola 0,0302 Se analizó adicionalmente el impacto de la disfunción retardada del Injerto (DRI) en la función renal a los 24 meses comparada con la función renal de los pacientes que no presentaron disfunción retardada del injerto, encontrándose una diferencia (52,3 vs 66,6 mlimin) con un valor de p significativo (0,008) (Tabla 28) Tabla 28. Función renal MDRD4 a los 24 meses con DRI vs sin DRI DRI Sin DR1 Media (ml/min) 52, , Varianza 522, , Observaciones P(T<=t) una cola 0,

26 DISCUSIÓN La principal motivación de realizar este trabajo era conocer las características de los episodios de rechazo agudo en nuestro programa de trasplante renal, comparar estos resultados con los publicados en la literatura mundial, y evaluar qué factores podrían estar relacionados con la presencia de los rechazos agudos y como impactan la función renal del injerto a largo plazo. Se analizaron 175 pacientes de nuestro programa de trasplante renal, el promedio de edad de nuestros pacientes es de 46 años, que comparado con el registro OPTN/UNOS 31, es bajo ya que el 42% de los pacientes trasplantados en el 2012 se encontraban entre los 50 y 64 años. El 66% de nuestros receptores son hombres, muy similar al registro OPTN/UNOS en el 2012 con 63%. Los haplotipos del sistema HLA clase I y II tanto de nuestros donantes como de nuestros receptores son similares a los recientemente publicados por Arrunátegui, en Colombia 32. Como es usual en el contexto de nuestra población el 66% de los pacientes que se trasplantan no tiene clara la causa que los llevo a la ERC, similar a lo que ocurre en países de Latinoamérica como México 33, sin embargo quienes tenían como causa de la ERC Glomerulonefritis o OMT2 tienen porcentajes similares a los publicados en el registro UNOS. El tiempo promedio en diálisis previo al trasplante fue de 6.1 años, fue similar al encontrado en el registro OPTN/ UNOS, donde el 38% de los pacientes llevados a trasplante con donante cadavérico llevaban más de 5 años en diálisis; Solo algunos de nuestros pacientes fueron llevados a trasplante en un programa de prediárisis (6%) similar a ro visto en el registro OPTN/UNOS (7%). La mayoría de los pacientes (74,3%) se llevaron a inducción con anti-il2r considerando que los pacientes eran de bajo riesgo. Nuestros donantes son un poco más jóvenes que en otras latitudes con un promedio de edad de 36 años, en su gran mayoría hombres y con muertes relacionadas con traumatismo craneoencefálico. En cuanto a los desenlaces generales; frente al registro OPTN/UNOS 2012 donde la disfunción retardada del injerto fue del 23%, en nuestro grupo fue del 14,3%, esto explicado por tener unos donantes de menor edad, con menos donantes marginales (6,2%) y unos tiempos de isquemia más cortos (12,2 horas en promedio). La incidencia de rechazo al año fue del 17%, similar al registro OPTN/UNOS; el 46% de estos rechazos se presentan en los primeros 6 meses, tiempo en que hay mayor riesgo de presentación, pero cabe resaltar, que el 40% de nuestros rechazos se presentan posterior al primer año de trasplante, lo que está en directa relación con el mantenimiento de una

27 adecuada adherencia a la toma de los medicamentos, que como se ha visto se pierde a través del tiempo, además, en nuestro estudio se observó que el 62% de los pacientes tenían niveles de inmunosupresión bajos al momento de la presentación del cuadro de rechazo, que puede relacionarse con baja adherencia. El 70% de los RCA de nuestro estudio fueron 1A y IB, 16% de los rechazos fueron borderline, y los restantes II y II!, según la clasificación BANFF Hay varios factores que aumentan el riesgo de RAC, dentro de los cuales se encuentran, receptores jóvenes, bajos niveles de inmunosupresión, disfunción retardada del injerto, sensibilización previa a anticuerpos antihumanos de leucocitos, y falta de adherencia del paciente a la inmunosupresión La presencia de disfunción retardada del injerto en nuestros pacientes está asociada de manera significativa con la presencia de rechazo celular agudo, además de manera independiente los pacientes que presentan disfunción retardada a los 24 meses tienen una función renal en promedio menor que los pacientes sin disfunción retardada, De igual manera, el tiempo de isquemia también se relacionó con mayor riesgo de RAC, descrito también en otros estudios33. El rechazo agudo es uno de los más fuertes predictores de nefropatia crónica del injerto y de la supervivencia del injerto 40, evaluamos el impacto que tenia la presencia de rechazos celulares agudos en la función renal de nuestros pacientes a varios años de seguimiento, encontrando en todos los años y de manera significativa, diferencias en la función del injerto, manteniéndose la función renal mayor y estable en los pacientes que no presentaron rechazos contra los que presentaron rechazos agudos celulares.

28 CONCLUSIONES Este trabajo nos permitió conocer las principales caracteristicas clínicas de los pacientes trasplantados renales del programa de nuestro hospital, sabemos que nuestros desenlaces son similares a los de los grupos de trasplante de otras regiones del mundo, conocemos nuestras particularidades y logramos reconocer las variables que se asocian al desarrollo de rechazos agudos en nuestra población, que no son muy diferentes a las observadas en otros paises. Además demostramos que la presencia de rechazo celular aguda si compromete la función renal a largo plazo de los injertos, por lo que intervenir los factores asociados al desarrollo de rechazo agudo podrían disminuir los costos y complicaciones infecciosas derivadas de su tratamiento y mejorar la sobrevida del injerto a largo plazo. Adicionalmente consideramos que se debe insistir mucho en la adherencia al tratamiento farmacológico de los pacientes después del primer año de trasplante, llama la atención que el 40% de los rechazos celulares agudos se presentaran después del primer año de ser trasplantados, cuando supuestamente el riesgo inmunológico del paciente disminuye, por eso debemos redoblar nuestros esfuerzos encaminados a mejorar el compromiso del paciente con el tratamiento. Este trabajo es el primer paso de muchos otros que nos permitan conocer a profundidad las caracteristicas de nuestra población y posicionar nuestro programa de trasplante renal como un programa líder a nivel nacional,

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