POR QUÉ EL ANESTESIÓLOGO DEBE CONOCER LA FARMACOCINÉTICA?

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1 Documento 05 POR QUÉ EL ANESTESIÓLOGO DEBE CONOCER LA FARMACOCINÉTICA? Cuarto Curso Farmacología a Distancia Curso 2006 PAPD FAAAAR Contenidistas: Miguel Ángel Paladino, Ricardo Santilli Las drogas son administradas para que tengan un efecto sobre el organismo. La mayoría de las drogas cumplen su acción al unirse con un receptor. Esta unión genera, por distintos mecanismos, una amplificación de la señal producida a través de distintos mecanismos que pueden implican segundos mensajeros, proteínas, enzimas, etc. Esta amplificación de señal se lleva a cabo en distintas poblaciones de células. Dependiendo del órgano involucrado será el efecto o consecuencia. Las drogas pueden tener acción, y se las conoce como drogas agonistas o no tenerlo, se las conoce como drogas antagonista. Los antagonistas pueden ser competitivos o no competitivos. Algunos antagonistas como la atropina no tiene acción, pero si tienen efecto. El efecto es por aumento del efecto simpático, al romper el equilibrio entre los dos sistemas autonómicos. Otros antagonistas cumplen efectos fisiológicos opuestos por Ej. Histamina vs. Adrenalina. Las modificaciones que generan estos cambios celulares son consecuencia de cambios iónicos, fundamentalmente Ca++, Na+ y K+. La entrada de Ca++ estimula la actividad de esa célula, la salida del mismo deprime la actividad. Es decir que las drogas no crean funciones nuevas, sino que aumentan o disminuyen funciones propias de las mismas. Una vez que la droga produce su efecto, el organismo en general, responde, intentando modular la respuesta en un intento de mantener la homeostasis. 1

2 Esta modulación tiene una respuesta cuya magnitud y velocidad depende de diversos factores, pero básicamente del parámetro afectado. La respuesta a una hipotensión es muy rápida, no así a la respuesta de un diurético. Preguntémonos Qué sucede cuando la capacidad de respuesta esté alterada por causas fisiológicas, enfermedades u otros fármacos? La magnitud del efecto final del medicamento será distinta, puede ser mayor o menor. En la mayoría de los casos, el efecto depende de la concentración del fármaco sistémica, que está relacionada con su concentración en su sitio de acción, (ver cuadro ordenador) El efecto farmacológico resultante puede ser el efecto anestesiólogo deseado, un efecto tóxico o, en algunos casos, un efecto no relacionado con la eficacia o la toxicidad. La farmacocinética clínica trata de proporcionar una relación más cuantitativa entre la dosis, el efecto y el marco con el cual interpretar las determinaciones de las concentraciones de los fármacos en los líquidos biológicos. FARMACOLOGÍA PERIOPERATORIA Muchos de los pacientes que atendemos en quirófano distan mucho de ser voluntarios, jóvenes de 70 Kg., sanos o con patologías crónicas estabilizadas, como los que se prestan a los estudios básicos de farmacología. En general nuestros pacientes tienen: 1. Patología agregada, 2. Variaciones fisiopatológicas, 3. Edades extremas y 4. Reciben más de un fármaco. Estas condiciones fisiopatológicas hacen que muchos de los parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos no se cumplan y la respuesta a determinada dosis de una droga sea incierta. Puede ser que las dosis usuales no tengan efecto por ejemplo por disminución de la llegada de las drogas al sitio de acción o 2

3 sus efectos adversos aparezcan precozmente por más rápida llegada al sitio de acción. Los médicos administramos medicamentos para lograr un objetivo terapéutico en nuestros pacientes. Al hacerlo intentamos hacerlo dentro de la ventana terapéutica, en la cual la dosis del fármaco administrado llega a una concentración plasmática que producirá el efecto deseado, sin efectos indeseables. A medida que aumentamos la dosis del medicamento para llegar al efecto máximo se aumenta la posibilidad de efectos adversos. Para determinar la ventana terapéutica existen ciertos conceptos importantes a tener en cuenta Concentración sanguínea del fármaco Volumen aparente de distribución Irrigación tisular Vida media de excreción o vida media beta Vida media sensible al contexto Unión a proteínas y ph sanguíneo Metabolismo y excreción Variaciones en el complejo droga - receptor CONCENTRACIÓN SANGUÍNEA DEL FÁRMACO Después de la inyección endovenosa de una droga que se distribuye por igual en todo el cuerpo se define como la relación entre la dosis administrada y su volumen de distribución. Muchas veces varia el volumen de distribución en los pacientes quirúrgicos y esto hace variar la concentración de la droga en el plasma VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN El volumen de distribución relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con su concentración en sangre o plasma, con dependencia de dónde se realiza la medición. Este volumen no se refiere necesariamente a un volumen fisiológico identificable, sino solamente al volumen de líquido que se requeriría para contener todo el 3

4 fármaco presente en el organismo con la misma concentración que en sangre o plasma. Como es de esperar, el volumen de distribución de un agente dado puede cambiar en función de la edad, el sexo, una patología y la composición orgánica del paciente. Este concepto es importante que lo comprenda íntegramente, volveremos sobre él en otro documento IRRIGACIÓN TISULAR Una vez inyectada la droga debe llegar a sus órganos blanco donde se encuentran los receptores. Para ello es fundamental la irrigación de los mismos En un paciente hipovolémico al cual le inyectamos Tiopental el comienzo de acción será más rápido que o habitual por la redistribución sanguínea para proteger los órganos nobles, pero si inyectamos Rocuronio su acción comenzara más lentamente pues la irrigación del músculo estará disminuida por la misma causa. Por lo tanto la magnitud del efecto está influenciada por la farmacocinética de la droga. CUÁL ES EL OBJETIVO AL INYECTAR UNA DROGA? LLEGAR A LA VENTANA TERAPÉUTICA DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DE LOS REGIMENES DE DOSIFICACIÓN Cuando se inicia la administración de fármacos durante la anestesia, el anestesiólogo debe plantearse un interrogante: Qué grado de efecto del fármaco es deseable y alcanzable? Si es posible medir fácilmente algún efecto del fármaco (por ej. hipnosis, relajación muscular, tensión arterial, etc), que pueda ser empleado como guía de la dosificación, siendo entonces posible una aproximación a la dosificación óptima mediante un procedimiento de ensayo y error, práctico y razonable. Aún en este caso ideal surgen ciertos problemas cuantitativos, por ejemplo, con cuánta frecuencia y en qué medida se debe modificar la dosificación. Pero hay muchas drogas anestésicas en las cuales no se ha podido demostrar que a iguales dosis se consiguen concentraciones plasmáticas iguales y menos aún, que con iguales 4

5 concentraciones se logren iguales efectos. En parte esto se puede explicar por lo que decíamos antes, la magnitud del efecto final de una droga depende de la respuesta orgánica para mantener la homeostasis del organismo. (Ver cuadro ordenador enviado) ESTE CONCEPTO ES IMPORTANTE QUE LO RECUERDEN SIEMPRE El volumen de distribución puede variar ampliamente con dependencia del pka del compuesto, del ph del tejido del grado de fijación a las proteínas plasmáticas, del coeficiente de partición lipídico del agente, del grado de fijación a otros tejidos, del flujo sanguíneo, etc. DOSIS DE CARGA La dosis de carga es una o varias dosis que pueden ser administradas al comienzo de la terapia con el propósito de alcanzar rápidamente la concentración deseada. La dosis de carga puede ser conveniente, si el tiempo requerido para alcanzar el estado estable mediante la administración de un fármaco con velocidad constante (cuatro vidas medias de eliminación) es prolongado con respecto a las demandas temporales del problema que se desea tratar. Responda a esta pregunta: Qué sucede en un paciente si le administra 10 mg/kg. de Tiopental? Seguramente Ud. piensa que lo va a deprimir demasiado. Pero yo le hice trampa, no le dije en que tiempo. Será lo mismo darlo en 45 segundos que en 60 minutos? Queda claro el concepto de dosis de carga? Y ahora como sigue la historia, cómo mantengo la droga dentro del rango terapéutico de la ventana? DOSIS DE MANTENIMIENTO En la mayoría de las situaciones clínicas los fármacos se administran en una serie de dosis repetitivas o como infusión continua con el fin de mantener una concentración estacionaria en el plasma, dentro de la ventana terapéutica. Así, el cálculo de la dosis de mantenimiento 5

6 es un objetivo fundamental. Para mantener la concentración estable o la concentración deseada, la administración del fármaco se ajusta dé modo que el ingreso sea igual a la eliminación. En general, las fluctuaciones pronunciadas en las concentraciones de los fármacos entre dosis no son convenientes. Si la absorción y la distribución fueran instantáneas, las fluctuaciones de la concentración entre las dosis estarán gobernadas totalmente por la vida media de eliminación del compuesto. Las consideraciones farmacodinámicas modifican lo expresado. Si un agente es relativamente no tóxico de modo que una concentración varias veces superior a la terapéutica para la terapia puede ser bien tolerada, es posible aplicar la estrategia de dosis máxima y el intervalo entre dosis puede ser mucho más prolongado que la vida media de eliminación (por conveniencia). El Fentanilo puede ser un ejemplo Para algunos fármacos con un intervalo terapéutico estrecho es importante estimar las concentraciones máximas y mínimas que se obtendrán en un intervalo dado. Ejemplo: Si se administran 10 γ de Fentanilo por Kg. La duración del efecto analgésico será mayor que si administro 2 γ por Kg y las fluctuaciones plasmáticas serán menores y la estabilidad será mayor. DOSIFICACIÓN INDIVIDUALIZADA Para diseñar un régimen de dosificación razonable, el anestesiólogo debe conocer 1. Volumen de distribución en estado estable, 2. La depuración y la vida media de eliminación, 3. Tener conocimiento a cerca de las velocidades de absorción y de 4. Distribución del fármaco. Qué es el volumen de distribución en estado estable o en equilibrio? 6

7 Está determinado cuando la droga se ha distribuido por todo su volumen de distribución, generalmente los tres compartimentos. Grupo muy irrigado Grupo medianamente irrigado Grupo poco irrigado Por favor como primera actividad, consulte que órganos están involucrados en cada compartimiento y qué porcentaje del gasto cardiaco recibe cada compartimiento. Además, es necesario tener en cuenta las posibles variaciones de estos parámetros que pueden darse en un paciente determinado. Los valores usuales de los parámetros importantes y los ajustes apropiados que pueden ser exigidos por una enfermedad u otros factores. ESTE CONCEPTO ES TAMBIÉN MUY IMPORTANTE, PARA QUE LO RAZONE: Esto significa que durante el 95% de la ventana en el cual se alcanza la Volumen de distribución en estado estable ésta se encontrará entre un 35% y un 270% de la concentración deseada; este es un intervalo inaceptablemente amplio para un agente con un índice terapéutico bajo. Si se miden los valores de concentración plasmática, es posible estimar directamente los valores de biodisponibilidad, CL y Volumen de distribución en estado estable lo cual permite un ajuste más preciso del régimen de dosificación. Esta medición y ajuste con apropiadas para muchos compuestos con un índice terapéutico bajo (p. ej., glucósidos cardíacos, agentes antiarrítmicos, anticonvulsivantes, teofilina, anestésicos inhalatorios, tiopental y otros). Las diversas variables fisiológicas y fisiopatológicas que dictan el ajuste de la dosificación en cada paciente a menudo lo hacen como resultado de la modificación de parámetros farmacocinéticos. 7

8 Si se miden los valores de concentración plasmática, es posible estimar directamente los valores de biodisponibilidad, CL y Volumen de distribución en estado estable lo cual permite un ajuste más preciso del régimen de dosificación. La concentración plasmática no nos indica, salvo indirectamente en algunos casos, cual es la concentración de la droga en el sitio de acción que es la que nos interesa realmente. Por ello todas las determinaciones de concentración plasmática a través de modelos farmacocinéticas son aproximadas. No debemos olvidar que la respuesta farmacológica sigue la curva o campana de Gauss. Los tres parámetros más importantes para determinar las variaciones en la magnitud del efecto de los fármacos son: la depuración, una medida de la capacidad del organismo para eliminar el compuesto, el volumen de distribución, una medida del espacio aparente del organismo para contener el fármaco y la biodisponibilidad, la fracción del fármaco que es absorbido y pasa como tal a la circulación sistémica. La velocidad de disponibilidad y de distribución del agente tiene menor importancia. Si le quedan dudas sobre estos conceptos consúltelos con su tutor 8

9 FACTORES QUE PUEDEN VARIAR LOS EFECTOS DE UNA DROGA a) Dosis prescritas Error en el medicamento b) Dosis administrada 1- Velocidad de inyección 2- Grado de absorción 3- Distribución en el organismo 4- Fijación a las proteínas plasmáticas y tisulares 5- Velocidad de eliminación c) Concentración en el 1- Variaciones funcionales sitio de acción 2- Factores patológicos 3- Factores genéticos 4- Interacción con otros fármacos 5- Desarrollo de tolerancia 6- Idiosincrasia d) Intensidad del efecto 1- Interacción fármaco receptor 2 Estado funcional 3- Efectos placebos 9

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