El estudio prospectivo europeo sobre dieta, cáncer y salud (EPIC) en España

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1 ARTÍCULO ESPECIAL El estudio prospectivo europeo sobre dieta, cáncer y salud (EPIC) en España Grupo EPIC de España* dieta, mortalidad, tumores, salud pública Justificación El cáncer es uno de los problemas sanitarios de mayor importancia en las sociedades occidentales. En 1988, se produjeron en España defunciones por cáncer, que constituyeron el 24 % del total de muertes 1. Entre los países de la CE hay grandes diferencias en la incidencia y mortalidad por cáncer 2,3. España, comparativamente, tiene para la mayoría de las localizaciones tumorales, unos indicadores mejores que otros países europeos. Si consideramos los 7 países participantes del proyecto EPIC, tanto respecto a la mortalidad global por cáncer (fig. 1), como en relación a las principales localizaciones tumorales, cáncer de pulmón (fig. 2) y cáncer de mama (fig. 3), España estaba en el grupo de más baja mortalidad. En relación al cáncer de estómago (fig. 4), por el contrario, se encontraba entre los países de mortalidad más alta. En el momento actual, y como consecuencia de los cambios en los últimos 20 años, en varones, el cáncer de pulmón es la primera causa de muerte tumoral en España (fig. 5), seguida del cáncer de estómago, laringe y colon. En mujeres (fig. 6) la primera causa es el cáncer de mama, seguida del cáncer de estómago, colon y pulmón. La incidencia por estas principales localizaciones tumorales presenta importantes diferencias, según las regiones geográficas participantes del estudio en España (tabla 1). A pesar de los importantes éxitos alcanzados en el trata, miento de algunos tumores infantiles y juveniles, la disponibilidad de tratamientos eficaces para la curación de los tumores más frecuentes es todavía muy escasa. En la lucha contra el cáncer se esperan grandes progresos gracias a la prevención 4. Se considera que aproximadamente el 35 % de los tumores podrían ser prevenidos mediante una modificación de los hábitos alimentarlos 5 ; es decir, unas muertes anuales por cáncer podrían ser evitadas en España. La dieta es un factor de exposición que implica a toda la población y presenta características especiales: por un lado hay alimentos, como por ejemplo los ricos en grasas saturadas, para los que existen fuertes sospechas de que estén asociados a un mayor riesgo de cáncer,- por otro, hay alimentos como las frutas y verduras, para los que existen fuertes evidencias de que pueden tener una acción protectora 6, es decir, podrían disminuir el riesgo. Múltiples localizaciones tumorales del aparato digestivo, como los tumores de cavidad oral, esófago, estómago, colon y recto están relacionadas principalmente a factores alimentarios. Así mismo, hay evidencias de que otros tumores, como el de hígado, páncreas, mama, ovario, endometrio, pulmón, laringe, velga y próstata pueden estar asociados a factores dietéticos 7. Los resultados provenientes de los diversos estudios son, sin embargo, inconsistentes y gran parte de las asociaciones no se consideran completamente comprobadas. Esto se debe en parte a la gran dificultad que comporta el estudiar la dieta, y a las limitaciones de los estudios realizados. La dieta presenta una gran complejidad y variabilidad, tanto entre distintos individuos como en un mismo individuo a lo largo del tiempo, lo que hace muy difícil su evaluación sin la utilización de métodos y diseños apropiados 8. La gran mayoría de los estudios hasta ahora realizados son retrospectivos, basados en sujetos enfermos de cáncer, y en muchos no se ha obtenido una medida completamente válida y fiable de la ingesta individual. Aun cuando se ha obtenido una buena medida de la dieta actual, no se puede asegurar que sea representativa de la dieta pasada, relacionada con el momento del inicio de la enfermedad. Los indicadores y marcadores biológicos de exposición alimentaria en un estudio retrospectivo, pueden ser además, un mayor reflejo de las consecuencias que de las causas de la enfermedad. Un estudio prospectivo 9 como el que se realiza es largo y costoso. Requiere la inclusión de miles de sujetos sanos a los que se debe evaluar adecuadamente la exposición y que *Actualmente integran el Grupo EPIC en España: Antonio Agudoc (1), Ana Barcos b (5), Aurelio Barricarte a (5), José M. Beguiristain c (6), Miren Dorronsoro a (6), Basilio Gómez b (3), Carlos A. González d,a (1), Fuensanta Gual b (4), Nerea Larrañaga b (6), Cristina Lasheras b (2), Gonzalo López- Abente c (7), Carmen Martínez a (3), Carmen Navarro a (4), José R. Quirós a (2), María J. Tormo c (4). Han participado en la fase de planificación: Ángel del Moral a (5), lñaki Moreno b (4), Laura Rodríguez-Vigil b (2), Matías Torrent c (1). a Investigador principal. b Coordinador de trabajo de campo, c Colaborador técnico. d Coordinador. (1) IREC (instituto de Investigación Epidemiológica y Clínica). Mataró. Barcelona. (2) Consejeria de Sanidad y Servicios Sociales de Asturias. Oviedo. (3) EASP (Escuela Andaluza de Salud Pública). Granada. (4) Consejería de Sanidad y Asuntos Sociales. Murcia. (5) Departamento de Salud de Navarra. Pamplona. (6) Dirección de Salud de Guipúzcoa. San Sebastián. (7) Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Correspondencia: Dr. Carlos A. González. IREC. Jordi Joan, Mataró. Barcelona. Manuscrito aceptado el Med Clin (Barc) 1994; 102: Fig. 1. Mortalidad por tumores malignos ( ). Tasas ajustadas (población europea)/ Fuente: World Health Statistics (1988). 781

2 MEDICINA CLÍNICA VOL. 102 NÚM Fig. 2. Mortalidad por cáncer de pulmon ( ). Tasas ajustadas (población europea)/ Fuente: World Health Statistics (1988). Fig. 3. Mortalidad por cáncer de mama ( ). Tasas ajustadas (población europea/ Fuente: World Health Statistics (1988). deben observarse luego durante 5 a 10 años. Representa un desafío importante por su complejidad y dificultad de realización, pero puede ser, en cambio, imprescindible para clarificar el tema. La participación de diversas regiones y países con hábitos alimentarios diversos, representativos de la dieta mediterránea y de la del centro de Europa hace compleja la coordinación y estandarización, pero tiene la gran ventaja de aumentar la variabilidad de la ingesta y la magnitud de las diferencias observables, lo que facilitará el poner en evidencia las asociaciones que pueden existir entre el cáncer y la alimentación. Objetivos El proyecto EPIC (European Prospective lnvestigation on Cancer) 10 es promovido y financiado en España, por el Programa Europa contra el Cáncer de la CE, el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), las Comunidades Autónomas participantes, y la colaboración de la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer. Es coordinado a nivel europeo por la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) de la OMS y un Comité Directivo formado por un representante de cada país participante. Tiene los siguientes objetivos principales: 1. Estudiar la asociación causal entre diferentes localizaciones tumorales y la ingesta de alimentos, bebidas alcohólicas, macro y micronutrientes y otros componentes de la dieta habitual. 2. Estudiar la interacción y modificación del efecto de la dieta con otros factores como las medidas antropométricas, la actividad física, el consumo de tabaco, la exposición ocupacional a cancerígenos físicos y químicos, el consumo de ciertos fármacos, vitaminas, anticonceptivos y otros factores hormonales y reproductivos, y antecedentes clínicos y quirúrgicos, así como de otros factores relacionados con la susceptibilidad individual. 3. Proporcionar evidencias sólidas sobre los efectos beneficiosos sobre la salud de la población, que podrían derivarse de programas de intervención para modificar hábitos alimentarios y contribuir a esclarecer los mecanismos de ac- TABLA 1 Tasas de incidencia de localizaciones tumorales más frecuentes según sexo, en las regiones participantes de EPIC en España, (tasas por ajustadas por edad según población mundial) Localización Asturias Granada Guipúzcoa Murcia Navarra Pulmón Masculino 65,5 38,7 46,9 47,2 43,0 Femenino 5,1 2,0 3,7 2,5 4,5 Laringe Masculino 20,0 15,9 18,9 15,6 18,2 Mama Femenino 42,6 32,9 52,9 39,3 46,9 Estómago Masculino 21,8 15,4 27,3 17,8 25,0 Femenino 10,8 7,6 10,7 8,4 15,1 Colon Masculino 18,8 10,3 19,3 12,8 15,4 Femenino 11,2 8,0 11,2 11,4 15,6 Recto Masculino 13,3 6,9 14,0 11,0 12,3 Femenino 6,0 4,8 6,5 8,0 6,7 Fuente: Registro de Tumores Poblacional de Asturias, Granada, Guipúzcoa, Murcia y Navarra. ción entre los factores alimentarlos y el cáncer. La oportunidad de un estudio de estas características es única, por lo que se propone aprovechar el proyecto para otros objetivos, como la investigación de la relación de la dieta con las enfermedades cardiovasculares, la osteoporosis y la diabetes. Planificación y fase piloto La planificación del proyecto comenzó a finales de Durante 3 años se trabajó en: 1. Definir el método a utilizar para evaluar la ingesta habitual de alimentos y nutrientes, que sea válido, eficiente y factible de aplicar a la población española, en un estudio de cohorte y a un gran número de habitantes, 2. Realizar un estudio piloto para evaluarla validez y repetibilidad del método de estudio de la ingesta alimentaria. 782

3 GRUPO EPIC EN ESPAÑA.- EL ESTUDIO PROSPECTIVO EUROPEO SOBRE DIETA, CÁNCER Y SALUD (EPIC) EN ESPAÑA leccionada, evaluar el grado de aceptación y factibilidad del seguimiento. 8. Definir las variables y el método de recolección y grabación de los otros factores de riesgo aparte de la dieta, y las técnicas de realización de las medidas antropométricas. Fig. 4. Mortalidad por cáncer de estómago ( ). Tasas ajustadas (población europea)/ Fuente: World Health Statistics (1988). 3. Identificar los alimentos y recetas típicos de las regiones participantes. 4. Elaborar una base de datos de alimentos y recetas y diseñar un programa informática para la realización de la entrevista dietética mediante ordenador portátil. 5. Definir las muestras y parámetros biológicos que deben ser recogidos, las técnicas y métodos de recogida y fraccionamiento, y la forma de conservación a largo plazo. 6. Definir la población susceptible de formar la cohorte, capaz de colaborar y fácil de seguir durante 10 años. 7. Diseñar y realizar una prueba piloto para evaluar la viabilidad ; factibilidad de realizar el estudio con la población se- El método seleccionado para el estudio fue el método de Historia de Dieta 11, que se reconoce como el más válido para estimar la ingesta habitual individual en un único contacto. Requiere una entrevista larga de un entrevistador adiestrado, pero dadas las características de nivel cultura y el grado de analfabetismo en algunas zonas participantes, es más factible que un cuestionario autoadministrado enviado por correo. El estudio de validación del cuestionario se realizó en Matará, con 116 voluntarios de ambos sexos, trabajadores de diversas categorías profesionales del Ayuntamiento y del Hospital. El cuestionario se repitió en dos oportunidades, con la misma entrevistadora y con un intervalo de un año. Como método de referencia se utilizaron 12 recuerdos de 24 h, realizados aproximadamente uno cada mes. El método de referencia fue a su vez evaluado con muestras biológicas, para lo que se recogieron 4 muestras de orina de 24 h (en las que se midió el nitrógeno urinario) y una muestra de sangre, en la que se midió la concentración de vitamina C, tocoferol y carotenos. Las correlaciones observadas entre el cuestionario y el método de referencia, para los diferentes grupos de alimentos y nutrientes, fueron bastante elevadas, oscilando principalmente entre 0,5 a 0,8. El estudio de factibilidad y viabilidad del seguimiento se realizó en 4 de las 5 regiones. Se seleccionaron entre 100 y 200 sujetos que habían donado sangre en 1985 y se les intentó localizar y determinar sus estatus vital y residencia a fines de Se utilizaron como fuentes de información las bases de datos de las Hermandades de Donantes, el Padrón Municipal, cartas al domicilio y a Ayuntamientos, llamadas telefónicas, etc. Con la combinación de los diferentes métodos, las pérdidas (sujetos en situación desconocida) fueron de sólo el 0 al 3 %, según las regiones. Fig. 5. Mortalidad por cáncer en España (varones / ). Fig. 6.Mortalidad por cáncer en España (mujeres / ). 783

4 MEDICINA CLÍNICA VOL. 102 NÚM Población de estudio En el proyecto europeo están involucrados 7 países, de los cuales cuatro (España, Francia, Italia y Reino Unido) han comenzado la fase de ejecución entre el final de 1992 y el comienzo de 1993, y los otros tres (Alemania, Grecia y Holanda), preven empezar a mediados de En España participan del estudio 5 Comunidades Autónomas que cuentan con Registro de Cáncer de base poblacional: Asturias, Granada, Murcia, Navarra y el País Vasco. En cada una de las 5 regiones participantes de España el estudio se realiza utilizando como fuente principal a donantes activos de sangre de centros de hemodonación que colaboran ampliamente con el proyecto. Los donantes tienen ventajas respecto a otros grupos de población, en la identificación, captación y seguimiento, al estar registrados en una lista informatizada que se actualiza anualmente, tienen además teóricamente una mayor aceptación de colaboración, en especial en la extracción de sangre. Si el número fuera insuficiente, se complementará con otros grupos de población. Se captarán sujetos en cada una de las 5 regiones, de ambos sexos, entre 35 a 64 años, lo que hace un total de La cohorte europea será de aproximadamente individuos. La metodología del estudio y las características más importantes del protocolo son comunes para los 7 países, aunque están adaptadas a las realidades particulares de los mismos. Aspectos metodológicos Evaluación de la ingesta dietética A cada individuo se le realiza una entrevista sobre su ingesta habitual en una semana tipo del año anterior, utilizando el método de historia dietética. Se recoge información sobre la frecuencia y cantidades de todos los alimentos y bebidas consumidos con una frecuencia semanal de al menos 0,5 veces (de 0,25 para los alimentos estacionases). Las cantidades se valoran a través de una serie de aproximadamente 35 fotos de alimentos y recetas. La entrevista dura aproximadamente una hora, se realiza por personal especialmente adiestrado mediante un ordenador portátil utilizando un programa informática que se ha diseñado especialmente para el estudio. Contiene una base de datos que incluye aproximadamente 600 alimentos y 150 recetas habituales en las regiones participantes, con especificaciones sobre formas de cuantificación, formas de cocción, composición de recetas, descriptores y preguntas asociadas, para los que se ha elaborado una tabla de composición dé alimentos 12 Medidas antropométricas A cada individuo se le mide su altura de pie y en posición sentada y su peso en condiciones estándares. Se mide además la circunferencia de la cadera y de la cintura según unos criterios estandarizados 13. Encuesta sobre hábitos de vida y otros factores de riesgo Esta información se recoge mediante un cuestionario autoadministrado sobre antecedentes médicos y quirúrgicos, actividad física, historia de consumo de tabaco, historia reproductiva, historia de consumo de anticonceptivos orales y terapia hormonal sustitutoria (en mujeres), antecedentes de exposición de una lista seleccionada de ocupaciones y condición socioeconómica familiar. Al entregar el cuestionario se explica cómo llenarlo. En el momento de su recogida la entrevistadora comprueba su cumplimiento y resuelve posibles dudas. En caso de que el participante no haya sido capaz de contestar, se rellena por entrevista. Extracción y fraccionamiento de sangre A cada individuo se le realiza una extracción de 30 ml de sangre, utilizando 3 jeringas, dos de ellas con citrato como anticoagulante, y una neutra. Las muestras son luego centrifugadas y fraccionadas. Por cada sujeto se obtienen 4 ml de suero, 6 ml de plasma, 2 ml de glóbulos rojos y 2 ml de buffy coat Estas fracciones son conservadas en 28 «pajuelas» de CBS (criobiologic straws) de 0,5 ml de las que ocho son de suero, 12 de plasma, cuatro de glóbulos rojos y cuatro de buffy coat. El llenado se realiza mediante una máquina especialmente fabricada para el estudio, que llena y sella las pajuelas herméticamente. Conservación de muestras Las pajuelas se conservan en contenedores de nitrógeno líquido (a menos 180 ºC). Por razones de seguridad el banco de muestras está duplicado, la mitad de las muestras se conservan en la propia región y la otra mitad se envía a la IARC, en Lyon. Existe una aplicación informática para la localización posterior de todas las muestras almacenadas, lo cual es imprescindible dado que en todo el estudio se utilizarán en España, pajuelas, de las que se almacenarán en cada región. Análisis de muestras De acuerdo a las hipótesis y técnicas de análisis disponibles en el momento actual, se programa hacer determinaciones sobre: marcadores de exposición alimentaria (como ácidos grasos en membranas de eritrocitos), y no alimentaria (como aductos en ADN), marcadores de suceptibilidad genética hormonas, etc. Dado que la tecnología está en desarrollo, en el curso del tiempo, el banco de muestras biológicas disponible puede permitir nuevas y múltiples determinaciones. Calibración de los métodos de medición de la dieta Por razones culturales y operativas, los métodos de evaluación de la dieta, en los diferentes países europeos, no será igual. Esto puede plantear algunos problemas, por la posibilidad de la existencia de diferentes errores sistemáticos de medición. El método tradicional de control a través de la estratificación por país, tiene el inconveniente de hacer perder el amplio rango de variabilidad de ingesta que se busca en un estudio muiticéntrico. Por ello se ha desarrollado un nuevo método de calibración de los diferentes instrumentos de medición, basado en la utilización de un método de referencia común (recuerdo de 24 h y muestras biológicas), que se aplicará en forma exactamente igual en todos los países a una muestra de aproximadamente el 5 al 10 % de los sujetos de la coorte. Seguimiento, conocimiento del estatus final y análisis de datos 784

5 GRUPO EPIC EN ESPAÑA.- EL ESTUDIO PROSPECTIVO EUROPEO SOBRE DIETA, CÁNCER Y SALUD (EPIC) EN ESPAÑA Los casos de enfermedad o fallecimiento de cáncer de los sujetos de la cohorte se identificarán a través del Registro de Cáncer de cada Comunidad participante y los certificados de defunción. Se realizará, además, un seguimiento mediante el registro de donantes activos y la lista de bajas anuales de los mismos. De acuerdo a las tasas de incidencia de cáncer observadas en las regiones participantes, para el volumen de la cohorte de España, se esperan observar a los 10 años de seguimiento entre a casos nuevos de cáncer. Para todos los sujetos de la cohorte se dispondrá de toda la información grabada en soporte magnético y disponible para el análisis. Para optimizar la eficiencia, en las determinaciones bioquímicas se utilizará el método del caso-control dentro de la cohorte 14 analizando sólo las muestras biológicas de los casos y de una muestra de la cohorte inicial. Personal y organización del trabajo El reclutamiento de los sujetos se hará en cada región, en 3 años (son individuos por año) lo que representan el reclutamiento y estudio de 16 personas por día. En cada una de las 5 regiones, para este trabajo hay un equipo especialmente contratado de 7 personas a dedicación plena, integrado por 1 coordinador de trabajo de campo, 4 entrevistadores (todos con formación profesional en nutrición) que realizan las entrevistas de dieta, las medidas antropométricas y la entrega y recogida de los cuestionarios sobre hábitos de vida, un técnico de laboratorio (ATS/ATL) que realiza las extraciones, el fraccionamiento de sangre, el llenado de pajuelas y la congelación y conservación de las muestras y una secretaria que gestiona las citaciones, envío de cartas, archivo de documentos y seguimiento de los sujetos del estudio. Conclusiones El presente estudio tiene claras ventajas respecto a estudios precedentes. Se realiza en un número muy amplio de sujetos con una proporción importante en edades relativamente jóvenes, provenientes de países con una gran diversidad de ingesta dietética y se utiliza un método de calibración para estandarizar las diferentes técnicas de medición de los hábitos alimentarlos. Se realiza una evaluación exhaustiva de la exposición de un amplio grupo de factores y se dispondrá de un banco de muestras biológicas que permitirá medir exposiciones con gran precisión y explorar la interacción entre la susceptibilidad individual y exposiciones específicas. Se espera que los resultados contribuyan a esclarecer las grandes controversias actualmente existentes, como el efecto del consumo de carne y productos lácteos ricos en grasas animales, y el cáncer de mama 15 y el cáncer de colon 16, de gran importancia en el control y la prevención del cáncer. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la causa de muerte, Tomo 1. Resultados básicos. Madrid: Instituto Nacional de Estadística, World Health Organization. World Health Statistics Annual. Ginebra: OMS, Moller Jensen 0, Estéve J, Moller H, Renard H, Cancer in the European Community and its Member States. Eur J Cancer 1990; 26: Meyskens F. Coming of age. The chemoprevention of Cancer. N Engl J Med 1990; 323: , 5. Doll R, Peto R. The causes of human causes: Quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States. J Nati Cancer Ins 1981; 66: Block G, Patterson B, Subar A. Fruit, Vegetables, and Cancer Prevention: A review of the Epidemiological Evidence. Nutr Cancer 1992; 18: Willet W, MacMahon B. Diet and cancer-an overview (and II). N Engl J Med 1984; Willet W. Nutritional epidemiology: issues and challenges. Int J Epidemiol 1987; 16 Supl: Breslow N, Day N. The design and analysis of cohort studies. Vol. II Scientific publications n.o 82. Lyon: IARC, Riboli E. Nutrition and cancer: Background and rationale of the European Prospective lnvestigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Ann Oncol 1992; 3: Block J. A review of validation of dietary assessment methods. Am J Epidemiol 1982; 115: Slimani N, Torrent M, Farriol N, Moreno l, Hémon B, González CA, Riboll E. European Prospective lnvestigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Food Composition Tables, Spain, Lyon, Lohman TG, Roche Af, Martoreli R, editores. Anthropometric standardization reference manual. Champaign, IL: Human Kinetics Publishers, lnc., Langholz B, Thomas D. Nested case-control and case-cohort methods of sampling from a cohort: a critica comparison. Am J Epidemiol 1990; 131: Howe GR, High-Fat Diets and Breast Cancer Risk. The epidemiologic Evidence. JAMA 1992; 268: , 16. Thun MJ, Calle EE, Namboodiri MM, Flanders WD, Coates RJ, Byers T et al. Risk Factors for Fatal Colon Cancer in a Large Prospective Study. J Natl Cancer lnst 1992; 84: