EL PROCESO DE LA. Antonio Zarzuelo Zurita Departamento Farmacología Universidad de Granada

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1 EL PROCESO DE LA HEMOSTASIA. DIANAS TERAPEUTICAS Antonio Zarzuelo Zurita Departamento Farmacología Universidad de Granada

2 FUNCIONES DE LA SANGRE - Función de transporte de oxígeno y nutrientes a las células, odeproductos de deshecho para ser eliminados. - Función defensiva y de reparación tisular. - Función reguladora para el mantenimiento del equilibrio de agua, de la temperatura corporal FLUIDEZ

3 Lesión vascular Adhesión Vía intrínseca Vía extrínseca Activación plaquetaria (FT y F VIIa) (FXII y XI) Secreción mediadores preformados (ADP) y síntesis de mediadores (TXA) Exposición fosfolípidos X Trombina Xa II Agregación irreversible plaquetaria Fibrinógeno Fibrina Plasminógeno Activador del plasminógeno Plasmina Productos de degradación

4 AGREGACION PLAQUETARIA

5

6 IIb/IIIa IIb/IIIa PLA 2 PAF TXA 2 COX-1 FBGN 5-HT ADP Ca 2+ Ca 2+ Ia/IIa Ib COLAGENO FVW

7 LESION DE LA PLACA COLAGENO FvW ADHESION Y LIBERACION PLAQUETARIA A. Acetilsalicidico Trifusal INCREMENTO Ca INTRACELULAR TxA2 ADP CONTRACCION Y ACTIVACION PLAQUETARIA Ticlopidina Clopidogrel l Prasugrel ACTIVACION GP IIb/IIIa AGREGACION PLAQUETARIA Abciximab Eptifibatida tid Tirofiban

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9 IBUPROFENO EN EL EFECTO CARDIOPROTECTOR DE LA ASPIRINA pacientes con enfermedad CV previa y que sobrevivieron al menos 1 mes - Todos dosis de aspirina < 325 mg/día, seguidos de 1989 a ,8 1,6 1,4 1,2 Aspirina sola 1 + Ibuprofeno 0,8 + diclofenaco 06 0,6 + otro AINE 0,4 0,2 0 Mortalidad total Mortalidad CV MacDonald M (2003), Lancet 361:

10 Metaanalisis. Resistencia a la aspirina y riesgo de morbilidad cardiovascular - 20 estudios, 2930 pacientes. 75 a 325 mg/día de ASS. - 28% resistentes a la aspirina - % eventos cardiovasculares: 39% para resistentes a AAS y 16% para no resistentes George Krasopoulos et al, BMJ 2008

11

12 INTERACCION CLOPIDOGREL E INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

13 Dirk Sibbing, MD et al. Circulation. 2010;121: %Incide encia de sangrado después de 30 días

14 Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%

15 FARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICA...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia yno un arte The Principles and Practice of Medicine,William Osler, 1892

16 VIA INTRINSECA VIA EXTRINSECA Superficie i de contacto XII Proteína C XI XIIa IX XIa Ca, FL VIIIa Protrombina X IXa + VIIIa VIIa Va, FL Ca Xa TF + VIIa + Ca Antitrombina III TROMBINA Daño tisular TFPI TF VII Fibrinógeno Fibrina

17 Proceso de la Fibrinolisis FIBRINA Plasminógeno Activador del plasminógeno Plasmina Productos de degradación

18 Inihibición farmacológica de la fibrinólisisi i Acido tranexamico Acido tranexamico Acido ε-aminocaproicop Aprotinina Aprotinina

19 VIA INTRINSECA Superficie de contacto XII XI XIIa IX XIa IXa + VIIIa Ca, FL VIIIa X Xa Va, FL Ca Protrombina TROMBINA VIA EXTRINSECA Daño tisular FT + VIIa + Ca PCA TFPI FT IIa-TM VII PC Fibrinógeno Fibrina TAFIa TAFI Productos de degradación

20 VIA INTRINSECA Superficie i de contacto VIA EXTRINSECA Daño tisular Vi. K XII Warfarina Acenocumarol XI XIIa IX XIa Ca, FL VIIIa X IXa + VIIIa Va, FL Ca Protrombina Xa Fibrinógeno TF + VIIa +Ca ANTITROMBINA III TROMBINA Fibrina TFPI TF VII Heparina no fraccionada HBPM Fondaparinox Vit. K A. orales Heparinas Antitrombinas

21 INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

22 VIA INTRINSECA Superficie i de contacto VIA EXTRINSECA Daño tisular Vi. K XII Warfarina Acenocumarol XI XIIa IX XIa Ca, FL VIIIa X IXa + VIIIa Va, FL Ca Protrombina Xa Fibrinógeno TF + VIIa +Ca ANTITROMBINA III Rivaroxaban TROMBINA Fibrina TFPI TF VII Heparina no fraccionada HBPM Fondaparinox Vit. K A. orales Heparinas Etexilato de dabigatran Antitrombinas

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26 NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA ANTIHEMOFÍLICA - Potenciar la actividad idad procoagulante - Mejorar el perfil farmacocinético - Reducir la inmunogenicidad -Pegilación, conjugación con ácidos polisiálicos - Proteinas de fusión - Terapia génica

27 Factor VIII con liposomas pegilados (FVIII-PEGLip)

28 Estimated mean FIX activity profiles adjusted to a dose of 50 U/kg. rfix indicates the FIX activity profile for patients' previous recombinant FIX product and pdfix indicates the FIX activity profile for patients' previous plasma-derived FIX product, both m... Negrier C et al. Blood 2011;118: by American Society of Hematology

29 Kay et al (2006), Nature Medicine 2006 ; 12 (3):

30 Adenovirus-Associated Virus Vector Mediated Gene Transfer in Hemophilia B Nathwani et al, (2011). N Engl J Med 365(25):

31 La desesperanza está fundada en lo que sabemos, que es nada, y la esperanza sobre lo que ignoramos, que es todo. Maurice Maeterlinck ( )

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