Isquemia crónica: formas de presentación y métodos de diagnóstico

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1 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Moderadores: Dr. José Luis López-Sendón (Madrid) Dr. Eduardo de Teresa (Málaga) Isquemia crónica: formas de presentación y métodos de diagnóstico Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. José Luis Zamorano Servicio de Cardiología del Hospital Clínico San Carlos. Madrid Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en Europa a pesar de los grandes avances en cardiología. La cardiopatía isquémica es la causa de más del 10% de la mortalidad en España en ambos sexos (Figura 1). Fig. 1. Causas específicas de la mortalidad en España en Adaptado de: Martínez de Aragón. Boletín Epidemiológico Semanal 2000;8:

2 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Según los datos del estudio PANES, la prevalencia de angina en España es mayor del 6% (Figura 2). Fig. 2. Prevalencia de angina en España. La angina es un síndrome clínico cuyo síntoma fundamental es el dolor torácico. Las características típicas del dolor torácico anginoso son la localización retroesternal (con duración y tiempo característicos), la relación con el ejercicio o el estrés emocional como factor desencadenante y la desaparición del dolor en reposo y/o con nitroglicerina. Si el paciente presenta dolor torácico con todas estas características se habla de angina típica. Si sólo presenta dos de las tres características la angina es atípica. El dolor torácico no cardiaco no cumple ningún criterio o sólo cumple uno. Para disminuir la prevalencia de la cardiopatía isquémica es imprescindible actuar sobre los factores de riesgo cardiovascular. En España, en los últimos años, se observa un aumento de la prevalencia de la obesidad y de la inactividad física. El consumo de tabaco ha bajado aunque sigue siendo un problema 54

3 Isquemia crónica: formas de presentación y métodos de diagnóstico relevante. Persiste también el control inadecuado de la presión arterial en un gran porcentaje de los pacientes. Para realizar un diagnóstico de la cardiopatía isquémica es importante saber estratificar el riesgo de cada paciente y elegir pruebas adecuadas. Según las guías, hay tres niveles de actuación, que pueden representarse en forma de pirámide cuya base y parte fundamental es la evaluación clínica, que consiste en una historia clínica completa así como un electrocardiograma (ECG) y pruebas de laboratorio (Figura 3). En el segundo nivel se sitúan las pruebas de provocación de isquemia y la ecocardiografía. La angiografía coronaria está reservada sobre todo para pacientes con angina inestable o de alto riesgo, ya que son aquellos en los que se han comprobado beneficios de una actitud más invasiva. Ésta no es imperativamente una representación lineal en la que hay que seguir un orden estricto de ascenso en la estratificación. De hecho, la evaluación clínica básica es tan importante que, en casos con sospecha de alto riesgo o de un síndrome coronario agudo, pueden saltarse algunos pasos y tomar directamente medidas invasivas que serán diagnósticas, pronósticas y terapéuticas. Fig. 3. Pruebas diagnósticas en la angina. 55

4 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA En cada paciente es fundamental realizar el hemograma, valorar la función renal y el perfil lipídico (clase de recomendación I). La PCR, homocisteína, apoa y ApoB son pruebas con recomendación de clase IIb y no se realizan de forma rutinaria. La realización de ECG forma parte de la evaluación inicial del paciente con angina o su sospecha y tiene la recomendación de clase I. El ecocardiograma debe realizarse en cada paciente con angina (recomendación clase I) para valorar la función ventricular y la morfología cardiaca, sin embargo no está indicado realizarlo de forma rutinaria durante el seguimiento en pacientes con angina estable (Figura 4). Fig. 4. Indicaciones para la realización de un ecocardiograma en reposo para la valoración de la FEVI y la anatomía. Las pruebas de estrés permiten identificar la isquemia inducible en el paciente que consulta por angina y determinar cuál es su capacidad de ejercicio y su clase funcional. El estrés sobre el miocardio se puede provocar mediante esfuerzo físico o fármacos. Los test de provocación de isquemia se pueden combinar con técnicas de imagen, que nos ofrecen, además, información anatómica que complementa el estudio. 56

5 Isquemia crónica: formas de presentación y métodos de diagnóstico La ergometría tiene limitaciones y el resultado de la prueba puede variar según las características de cada paciente (edad, sexo, alteraciones en el ECG basal, etc.). Por lo tanto, es importante conocer la rentabilidad de la prueba antes de solicitarla. La ergometría está recomendada (clase de recomendación I) en pacientes con síntomas de angina y probabilidad pretest intermedia de enfermedad coronaria (Figura 5). Fig. 5. Indicaciones y niveles de recomendación para la realización de la ergometría. La probabilidad de que una prueba sea positiva depende, fundamentalmente, de las características del dolor, de la edad y del sexo (Figura 6). Por ejemplo, un varón de 38 años con un dolor típico tiene una probabilidad de que la ergometría sea positiva de casi el 70%, mientras que si es una mujer la probabilidad es únicamente del 25%. Sin embargo, si el dolor es atípico, las probabilidades pretest bajan hasta un 21% y un 4,2%, respectivamente. Esto implica que es necesario completar el estudio con otras pruebas de imagen. Las pruebas de imagen no invasivas (SPECT cardiaco, ecocardiograma de estrés, RMN) complementan y mejoran la especificidad y sensibilidad de la ergometría 57

6 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Fig. 6. Probabilidad prestest de la enfermedad coronaria. convencional (Figura 7). Son, además, una opción alternativa en el caso de que el paciente no pueda realizar una prueba de esfuerzo. Sin embargo, hay importantes limitaciones tanto de disponibilidad como económicas para su aplicación sistemática. Las pruebas de imagen no invasivas están recomendadas en aquellos pacientes donde hay indicaciones para la ergometría y el ECG basal es anormal o la ergometria no es concluyente (clase de recomendación I). En la Figura 8 se presentan otras situaciones clínicas en las cuales están indicadas las pruebas de imagen no invasivas junto con los grados de recomendación de cada una. En los pacientes de alto riesgo, la angiografía coronaria permite identificar la extensión y la severidad de la obstrucción de la luz del vaso, así como su localización. Éstos han demostrado ser factores pronósticos importantes en la cardiopatía isquémica. Al mismo tiempo, permite el tratamiento percutáneo de las lesiones, si estuviera indicado. La coronariografía está indicada con recomendación de clase I en pacientes clasificados de alto riesgo por pruebas no invasivas, en casos de angina estable severa y angina estable en pacientes programados para cirugía mayor no cardiaca con riesgo intermedio/alto por pruebas no invasivas (Figura 9). 58

7 Isquemia crónica: formas de presentación y métodos de diagnóstico Fig. 7. Técnicas de imagen en el diagnóstico de la enfermedad coronaria. Fig. 8. Indicaciones de las técnicas de imagen no invasivas según la guía de la Sociedad Europea de Cardiología. 59

8 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Fig. 9. Indicaciones de la coronariografía para la estratificación del riesgo. En España, la prevalencia de la cardiopatía isquémica va en aumento y se desplaza a edades más avanzadas que en otros países. En los próximos años la magnitud del problema no dejará de aumentar por razones demográficas y por la mayor supervivencia de pacientes con acontecimientos agudos. Por lo tanto, son imprescindibles el correcto diagnóstico clínico y la aplicación racional de los métodos de diagnóstico disponibles. 60

9 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Moderadores: Dr. José Luis López-Sendón (Madrid) Dr. Eduardo de Teresa (Málaga) Tratamiento médico y de revascularización: situación actual Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Xavier García-Moll Hospital Sant Pau. Barcelona Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec Hay estudios que sugieren una prevalencia de la angina en España entre los años, alrededor del 7-7,5% (Figura 1). La prevalencia de la angina se incrementa también con la edad. Fig. 1. Epidemiología de la cardiopatía isquémica en España. 61

10 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA En España, según el registro del Instituto Nacional de Estadística, en el año 2000 las altas hospitalarias por cardiopatía isquémica eran de alrededor de , de las cuales prácticamente un 11% eran por angina estable. Esto es debido al envejecimiento de la población y a una mayor prevalencia de la angina crónica, con menor mortalidad por infarto agudo de miocardio en fase aguda y crónica debido a los nuevos tratamientos existentes. La angina estable genera numerosos ingresos hospitalarios en España y gran mortalidad a nivel mundial (Figura 2). En 1996 murieron 15 millones de personas por enfermedad cardiovascular (29% de la mortalidad total), de los cuales 7 millones fallecieron por cardiopatía isquémica. En España, en el año 2000 murieron varones y mujeres por cardiopatía isquémica. La tasa de mortalidad fue de 114/ varones y 82/ mujeres. La angina estable también genera mucho intervencionismo. En series americanas, el 33% de los intervencionismos coronarios se realizan en pacientes con Nº de altas por cardiopatía isquémica entre Varones Mujeres Total: ; angor estable: (10,5%) Fig. 2. Impacto sanitario de la cardiopatía isquémica. 62

11 Tratamiento médico y de revascularización: situación actual angina estable. En Europa, el 53% de las indicaciones de coronariografía son por angina estable (50% intervencionismo percutáneo). En 2004 en España se hicieron alrededor de coronariografías y en 2007 (aproximadamente intervencionismos coronarios). Los objetivos del tratamiento de la angina estable son: controlar los factores de riesgo, mejorar el pronóstico y mejorar la calidad de vida. En cuanto al control de los factores de riesgo, las guías dicen que debemos administrar aspirina, bajar la presión arterial (IECA, betabloqueantes), tratar la dislipemia con estatinas, seguir una dieta, abandonar el hábito de fumar y realizar ejercicio físico. Los objetivos que hay que alcanzar en el paciente con cardiopatía isquémica son: presión arterial < 140/90 mmhg y en algunos pacientes por debajo de 130/80 mmhg, abandono del hábito tabáquico, glucemia en ayunas < 110 mg/dl, hemoglobina glicosilada < 7%, colesterol-ldl < 100 mg/dl (< 70 mg/dl en pacientes de alto riesgo) y tratamiento de la obesidad. Otros objetivos son la rehabilitación cardiaca y la realización de ejercicio físico. En el registro TRECE, publicado recientemente en la Revista Española de Cardiología, se incluyeron pacientes con angina estable tratados en Cardiología, Medicina Interna y Atención Primaria. Se observó que el control de la presión arterial en no diabéticos era del 61,5%, y en diabéticos, del 27,1%. Respecto al colesterol-ldl, un 43,8% tenía valores < 100 mg/dl. La glucemia basal era < 100 mg/dl en un 50% y < 108 mg/dl en un 13,7% de diabéticos (Figura 3). En cuanto a la mejoría del pronóstico incluye la prevención del infarto agudo de miocardio y la mortalidad. Si conseguimos estabilizar la placa aterosclerótica, reducir la progresión de la misma y prevenir la trombosis ante la complicación de la placa mejoraremos el pronóstico. El segundo aspecto para mejorar el pronóstico sería minimizar los síntomas. El registro Euro Heart Survey evaluó la probabilidad de mortalidad o infarto agudo de miocardio no fatal durante el seguimiento de pacientes con angina según el grado de confirmación de la enfermedad. Esta probabilidad, al año, fue del 5%. Tras ver estos resultados, se desarrolló una clasificación pronóstica: comorbilidad (insuficiencia renal, insuficiencia hepática, EPOC), presencia o no de diabetes mellitus, clase anginosa (clase I, II ó III), duración de los síntomas (inicio reciente o no), presencia de función ventricular normal o deprimida y si tenemos un descenso del ST o inversión de la onda T en un electrocardiograma en reposo. Cada factor tiene una puntuación y si sumamos los diferentes puntos vemos el impacto direc- 63

12 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Fig. 3. Registro TRECE. to sobre el pronóstico. Al año se observó una probabilidad de muerte o infarto del 0 al 50%, en pacientes estables, según la puntuación total (Figura 4). En el registro REACH se incluyeron pacientes con aterosclerosis sistémica (arteriopatía periférica, accidente vascular cerebral o cardiopatía isquémica estable) seguidos en visitas ambulatorias. Se observó una prevalencia de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ictus de alrededor del 4,5%. Se concluye que los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable aún siguen presentando riesgo de eventos coronarios (Figura 5). Respecto a minimizar los síntomas, se sabe que, al año de haber tenido un evento agudo, prácticamente el 53% de los pacientes seguían con angina en el Euro Heart Survey. Además, al año post-intervencionismo coronario percutáneo, una cuarta parte de los pacientes puede tener angina. En el manejo clínico de la angina estable la aspirina tiene indicación máxima (si existen contraindicaciones para el uso de aspirina podemos emplear clopido- 64

13 Tratamiento médico y de revascularización: situación actual Probabilidad de muerte/infarto al año (%) Puntuación total individual Daly CA, et al. Euro heart survey stable angina. BMJ 2006;332: Fig. 4. Estimación del pronóstico en angina estable. grel), también las estatinas y los IECA (si además presenta hipertensión arterial, aterosclerosis demostrada, angina tiene nivel de indicación alto) tienen indicación máxima. Los betabloqueantes a nivel pronóstico sólo tienen indicación máxima después del infarto agudo de miocardio, es decir, están indicados en aquellos pacientes que han tenido un infarto agudo de miocardio y posteriormente tienen angina estable. En los sujetos que no han tenido un infarto agudo de miocardio, los betabloqueantes estarían indicados con la finalidad de mejorar la calidad de vida. Para el control de los síntomas anginosos habitualmente se empieza con tratamiento con betabloqueantes; si se produce intolerancia podemos emplear antagonistas del calcio, nitratos de liberación prolongada, activadores de los canales de potasio e ivabradina. En el esquema de manejo práctico, la revascularización debe llevarse a cabo cuando después de haber intentado otros tratamientos médicos o haber titulado dosis de los diferentes fármacos no conseguimos controlar los síntomas que presenta el paciente (Figura 6). 65

14 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Fig. 5. Registro REACH. En el registro TRECE se observó que un 81% seguía tratamiento con aspirina, un 58% con betabloqueantes, un 44% con IECA, un 68% con estatinas y una cuarta parte con tratamiento completo óptimo. Tenemos un amplio margen de mejoría ya que tenemos los objetivos claros y conocemos el tratamiento que debemos emplear en estos pacientes. Se quiso analizar cuántos de los pacientes que se someten a un cateterismo se han sometido previamente a una prueba de detección de isquemia. En el año 2004, de 8,8 millones de pacientes se seleccionó una muestra aleatoria de un 20%, de los cuales a sólo se les hizo un cateterismo. Se excluyeron por ser ingresos por patologías agudas. Finalmente, de los pacientes incluidos, un 56% no tenían realizada prueba de detección de isquemia previa a la realización de la coronariografía. Existen dificultades para hacer el análisis de todos los estudios que se han realizado, ya que los pacientes seleccionados en los diferentes estudios tienen edades diferentes, distinta incidencia de insuficiencia renal, de factores de riesgo y 66

15 Tratamiento médico y de revascularización: situación actual Fig. 6. Manejo clínico de la angina estable. de clase funcional de la angina. Además, en las series de intervencionismo coronario percutáneo hay series de angioplastia percutánea, series de stents convencionales y series de stents farmacoactivos, con lo cual los resultados no se pueden superponer. En las series quirúrgicas hay series con y sin bomba extracorpórea, lo cual también influye sobre la mortalidad. Las indicaciones de revascularización son: Cuando el tratamiento médico no controla bien los síntomas. Cuando las pruebas no invasivas revelan la presencia de una importante área miocárdica en riesgo de isquemia. Cuando existe una elevada posibilidad de éxito con una tasa de riesgo de morbilidad y mortalidad aceptables. Cuando el paciente prefiere un manejo intervencionista más que médico, y está plenamente informado de los riesgos de esta forma de tratamiento en su caso individual. 67

16 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Se han realizado estudios en los que se compara tratamiento médico vs. tratamiento intervencionista en la angina estable. Hay alguno que incluso compara los tres brazos de tratamiento: quirúrgico, angioplastia y tratamiento médico. La selección del método de revascularización depende de: Riesgo de morbilidad y mortalidad periprocedimiento. Probabilidad de éxito, incluyendo factores como la factibilidad técnica de las lesiones para angioplastia o cirugía. Riesgo de restenosis u oclusión del injerto. Revascularización completa. Si se considera intervencionismo coronario percutáneo en enfermedad multivaso, éste ofrece la misma probabilidad de revascularización completa o al menos de grado similar a la cirugía. Pacientes diabéticos. Experiencia local de cada hospital, tanto del equipo quirúrgico como del intervencionista. Preferencias del paciente. Se han realizado múltiples estudios comparando el intervencionismo y la cirugía de revascularización coronaria. Los metaanálisis de estudios pre-stent no mostraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad e infarto agudo de miocardio entre intervencionismo coronario percutáneo y cirugía de revascularización coronaria. Al año, los pacientes a los que se les realizó la cirugía tenían menos angina pero se igualaba a los 3 años. Los resultados del estudio BARI fueron similares, aunque en pacientes diabéticos se observó menor mortalidad con cirugía. Estudios más recientes (ARTS y SOS) han incluido pacientes tratados con stents en el brazo de intervencionismo percutáneo. El estudio ARTS 1 comparó revascularización de los pacientes con enfermedad multivaso con stents o cirugía. Sin embargo, un 36% de los pacientes incluidos tenían angor inestable, sólo un 58,5% angor estable y un 5,5% isquemia silente. A un año, sin diferencias en mortalidad, accidente cerebrovascular agudo o infarto agudo de miocardio. En supervivientes, se realizó un 16,8% de intervencionismo percutáneo y un 3,5% de cirugía. La tasa de supervivencia libre de eventos a un año fue del 73,8% en intervencionismo percutáneo y del 87,8% en cirugía de revascularización. Los resultados de muerte, accidente cerebrovascular agudo e infarto agudo de miocardio fueron similares entre intervencionismo percutáneo y cirugía de revascularización. Se revascularizaron más los intervencionismos percutáneos que las cirugías de revascularización. Un metaanálisis que incluye estudios con stents sugiere menor mortalidad de la cirugía de 68

17 Tratamiento médico y de revascularización: situación actual revascularización que el intervencionismo percutáneo a 5 años en pacientes con enfermedad multivaso, con menos angina y menos revascularizaciones. En pacientes asintomáticos la revascularización no mejora los síntomas, la única indicación sería la presencia de isquemia extensa de alto riesgo, en los que tanto intervencionismo percutáneo como cirugía de revascularización pueden estar indicado. En el estudio MASS-II hay tres brazos de tratamiento y en el seguimiento a largo plazo, a 5 años, se vio tanto en mortalidad total, angina inestable que requiere revascularización o infarto no Q, que la cirugía a medio-largo plazo da mejores resultados que la angioplastia o el tratamiento médico. Y si analizamos únicamente mortalidad, el resultado es el mismo. Hay otros estudios que realizaron un seguimiento al año para analizar si el hecho de colocar un stent a pesar de estar asintomático es mejor que dejar que la placa evolucione y colocar el stent cuando las lesiones tengan una significación angiográfica. Al año se observó que la tasa de restenosis y de reingreso es la misma que la de los pacientes que tienen una lesión del 99%. En pacientes asintomáticos o con hallazgos de bajo riesgo en las pruebas no invasivas, hay indicación de revascularización cuando hay angina con tratamiento médico máximo o cuando hay angina severa sin demasiado tratamiento. En pacientes con angina (clase I ó II) o con hallazgos de riesgo intermedio en pruebas no invasivas está indicada la revascularización si hay lesiones angiográficamente diseminadas, es decir, enfermedad de tres vasos. Indicaremos revascularización cuando tengamos enfermedad grave con síntomas, y tratamiento médico óptimo previo, cuando tengamos angina invalidante o hallazgos de alto riesgo. En conclusión: La angina estable tiene una alta prevalencia y un curso no tan benigno. Se deben controlar los factores de riesgo cardiovascular. Administración generalizada de antiagregantes, estatinas, beta-bloqueantes e IECA. Si persisten los síntomas a pesar del tratamiento médico óptimo completo, valorar revascularización (percutánea o cirugía de revascularización). 69

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19 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Moderadores: Dr. José Luis López-Sendón (Madrid) Dr. Eduardo de Teresa (Málaga) Nuevos fármacos en el tratamiento de la isquemia crónica Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Juan Tamargo Universidad Complutense. Madrid Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en Europa ( muertes/año). La angina crónica estable es la primera manifestación y la más común en casi el 70% de los pacientes ( /millón de habitantes en la Unión Europea en 2006). La incidencia y prevalencia de la angina crónica estable aumenta por el envejecimiento de la población, por el aumento de la aterosclerosis, por la mayor supervivencia post-infarto agudo de miocardio y porque disponemos de fármacos que reducen la morbimortalidad del paciente. La angina crónica estable conlleva una importante reducción de la capacidad funcional y de la calidad de vida; además, disminuye las expectativas de vida a pesar de la baja mortalidad que tiene y esto implica una importante repercusión económica, en particular en Europa. Muchos pacientes persisten sintomáticos y en riesgo de tener un nuevo síndrome coronario agudo a pesar de un tratamiento médico agresivo y de revascularizaciones. Aproximadamente al cabo de 1 año entre un 60-80% de los pacientes requieren tratamiento médico adicional y un 10-25% siguen con angina. En pacientes con comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, bradicardia) puede ser difícil alcanzar las dosis adecuadas de los fármacos convencionales (nitratos, betabloqueantes, calcio-antagonistas) por el riesgo de reacciones adversas (hipotensión arterial, bradicardia, bloqueo aurículo-ventricular). Por todo ello, necesitamos nuevos fármacos con mecanismos de acción distintos pero complementarios. La demanda miocárdica de oxígeno depende de la frecuencia cardiaca, luego la frecuencia cardiaca es un factor que aumenta las demandas miocárdicas de 71

20 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA oxígeno. Durante la sístole el flujo en la arteria coronaria izquierda, al contraerse el miocardio, cae prácticamente a cero. La diástole es el tiempo de perfusión coronaria efectiva. El tiempo de la diástole lo determina la frecuencia cardiaca. Si se disminuye la frecuencia cardiaca aumenta la duración de la diástole, el tiempo de perfusión coronaria y el oxígeno; además, reduce el trabajo y las demandas miocárdicas de oxígeno y en función de este principio se diseñó la ivabradina (Figura 1). Tras estimular una célula auricular y una célula ventricular se genera un potencial de acción, pero si no se vuelve a estimular, la célula se queda en reposo. Si introducimos un microelectrodo en una célula del nodo del seno auricular, situado al lado de la vena cava superior, observamos que dicha célula está continuamente generando potenciales de acción. La célula cardiaca se despolariza, se repolariza y a partir del momento en el que se repolariza de forma casi completa se presenta una fase lenta (tarda tiempo), despolarizante (porque el potencial de membrana se hace cada vez menos negativo) y diastólica (tiene lugar durante la diástole), Fig.1. Papel de la frecuencia cardiaca. 72

21 Nuevos fármacos en el tratamiento de la isquemia crónica siendo el resultado que esta fase 4 de despolarización diastólica lleva al potencial de membrana hasta el potencial umbral y genera diversos estímulos. Si disminuimos el potencial de membrana tienen que entrar cargas positivas y, si entran cargas positivas, el potencial de membrana se despolariza. La ivabradina bloquea el canal a través del cual entran el sodio y el potasio a nivel del nodo sinusal. El resultado del bloqueo de este canal es que entran menos cargas positivas y, como consecuencia de ello, la inclinación de la fase 4 disminuye cada vez más (se aplana), se llega más tarde al umbral, el intervalo entre 2 latidos se prolonga y la frecuencia cardiaca disminuye. Por tanto, es un fármaco bradicardizante selectivo (Figura 2). En el corazón hay muchas mitocondrias debido a que es un órgano aeróbico. Si clampamos las arterias coronarias en aproximadamente 30 segundos el corazón deja de contraerse. La energía necesaria para que se contraiga el corazón la obtiene fundamentalmente de ácidos grasos (betaoxidación de los ácidos grasos) en forma de ATP. Otra opción para obtener energía es mediante la oxida- Fig. 2. Mecanismo de acción de ivabradina. 73

22 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA ción de la glucosa. La betaoxidación de los ácidos grasos consume un 15% más de oxígeno que la oxidación de la glucosa. Por ello, lo que interesaría sería inhibir la betaoxidación de los ácidos grasos y aumentar la oxidación de la glucosa. Los betabloqueantes producen este efecto. Además, hay una serie de fármacos, como trimetazidina, que mejoran el metabolismo cardiaco. En condiciones normales en las membranas de las células cardiacas hay canales que permiten al corazón latir. Con cada latido cardiaco tiene lugar la despolarización de la célula (QRS en el electrocardiograma) y posteriormente la repolarización (intervalo QT del electrocardiograma). Los canales de sodio durante la diástole permanecen en reposo, cuando se genera un latido cardiaco se abren y penetra el sodio y a continuación, cuando la célula empieza a repolarizarse, los canales de sodio se cierran y se inactivan. Aproximadamente en 1-2 milisegundos entra en la célula todo el sodio necesario para que el impulso cardiaco llegue desde el nodo del seno hasta la punta del ventrículo izquierdo. En conclusión, el sodio determina la excitabilidad, la velocidad de conducción y el QRS. Coraboeuf en el año 1979 realizó un experimento utilizando tetrodotoxina (toxina del pez globo) a una concentración que no bloqueaba la corriente de sodio y observando que se acortaba la duración del potencial de acción. Inicialmente se pensaba que el sodio sólo generaba la despolarización, pero se planteó que si se había acortado la duración del potencial de acción era debido a que tenía que haber entrada de sodio durante otras fases del potencial de acción cardiaco. Hoy sabemos que en condiciones normales cuando llega un impulso a una célula los canales que hay en las membranas celulares se abren y se cierran, en un milisegundo, pero en determinadas condiciones se observa que los canales no se abren y se cierran sino que se inactivan todo el tiempo. Esta serie de aperturas de los canales hace que se genere una corriente tardía de sodio que juega un papel importante en la fase de meseta que es debida a la entrada de calcio y sodio en la célula. La lidocaína acorta la duración del potencial de acción porque bloquea la corriente tardía de sodio. Esta corriente de sodio se puede modular por la hipoxia, por la presencia de radicales libres de oxígeno y por una serie de metabolitos que se producen en el miocardio isquémico, entre otros. En presencia de hipoxia o de isquemia el canal de sodio tarda mucho más en inactivarse, es decir, están entrando más cargas positivas a la célula. Durante años se ha afirmado que lo primero que sucede cuando hay isquemia es un aumento de la concentración de calcio intracelular, pero esto no es del todo cierto, es verdad que se acumula calcio pero lo que se produce es una caída de los fosfatos de 74

23 Nuevos fármacos en el tratamiento de la isquemia crónica Fig. 3. Cambios durante la isquemia. alta energía. En segundo lugar, disminuyen los niveles de ATP y como consecuencia de ello se produce acidosis. Además, aumenta la concentración de sodio intracelular. El calcio tarda más de 10 minutos en aumentar su concentración (Figura 3). El aumento de sodio que se produce de forma inmediata tras la isquemia es el responsable del aumento de calcio, implicado en todos los eventos adversos que suceden en la cardiopatía isquémica. La isquemia lo que hace es que el canal de sodio esté abriéndose y cerrándose de forma continua y esté entrando sodio a través de los canales de sodio de la membrana. El canal de sodio no se inactiva, no se cierra, y el resultado es un aumento de la corriente lenta de sodio y de la concentración de sodio intracelular. Al aumentar la concentración de sodio intracelular se pone en marcha el intercambiador sodio-calcio dando lugar a un aumento de la concentración de calcio intracelular. Este acúmulo de sodio y calcio es importante dado que aumenta las demandas miocárdicas de oxígeno y hace que el miocardio se contraiga pero se relaje mal y por ello tenemos un mio- 75

24 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA cardio menos distensible y más rígido (se van a comprimir mucho más los pequeños vasos intramurales). Los pequeños vasos intramurales son los que están en el subendocardio y como consecuencia de ello se reduce el flujo subendocárdico, empeora la isquemia y aumenta la angina. El aumento patológico de la entrada de sodio y de la concentración de calcio produce alteraciones mecánicas, metabólicas (aumenta el consumo y reduce la formación de ATP) y eléctricas. El potencial de acción en las células del epicardio y del endocardio tiene una duración más corta que la de las células M y que las células de Purkinje. Esto es debido a que la corriente lenta de sodio es mucho mayor. En situaciones de isquemia aumenta la entrada de sodio y la corriente lenta del mismo y por ello se favorece la aparición de arritmias. La disparidad de la repolarización ventricular aumenta al igual que la dispersión del QT siendo un marcador de inestabilidad eléctrica del ventrículo y favoreciendo la aparición de arritmias ventriculares. En el paciente con insuficiencia cardiaca se observa que durante mucho tiempo sigue entrando sodio en la célula porque los canales de sodio se están abriendo y cerrando continuamente. Los potenciales de acción son muy largos, de milisegundos, y antes de iniciarse la repolarización se generan los postpotenciales (van después del potencial de acción) tempranos (aparecen antes de que la célula se repolarice). Los post-potenciales son los que generan el primer latido de una taquicardia ventricular y los post-potenciales tardíos son la base de la Torsade de Pointes. En situaciones de isquemia lo que tenemos es una corriente tardía de sodio, anormal, que prolonga la duración del potencial de acción y que puede favorecer la aparición de post-potenciales tempranos y tardíos y, con ello, la aparición de arritmias cardiacas que prolongan el intervalo QT y que cambian la contracción compuesta por un componente fásico seguido de un componente tónico. Los pacientes con síndrome de QT largo congénito, que cursa con síncopes, arritmias ventriculares graves o muerte súbita, presentan mutaciones del canal de sodio que lo que hacen es que el canal no se abra sólo una vez sino que se abra muchas veces. Si pudiéramos bloquear la entrada patológica de sodio en la célula seríamos capaces de prevenir y mejorar la isquemia. Ranolazina es un fármaco que bloquea de forma específica y selectiva la corriente tardía de sodio sin modificar la corriente pico, ya que no actúa ni sobre el QRS ni sobre la velocidad de conducción intracardiaca. En modelos animales, ranolazina disminuye la concen- 76

25 Nuevos fármacos en el tratamiento de la isquemia crónica tración de sodio y normaliza la concentración de calcio. En sujetos sin patología cardiaca, ranolazina no tiene ningún efecto sobre la contracción de los músculos papilares ya que no actúa sobre el flujo de entrada de calcio ni sobre la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico. Los pacientes con insuficiencia cardiaca habitualmente presentan disnea e intolerancia al esfuerzo. Si estimulamos el corazón a una frecuencia cardiaca aproximada de 180 lpm, observamos que a esta frecuencia el corazón se contrae pero no le da tiempo a relajarse ya que hay un acúmulo patológico de calcio aumentando la presión intraventricular. La administración de ranolazina inhibe la entrada de sodio y el acúmulo de calcio y, como consecuencia de ello, disminuye la rigidez ventricular. Se han realizado varios ensayos clínicos utilizando ranolazina. El ensayo MARI- SA incluyó 191 pacientes con angina crónica y comparó ranolazina con placebo. El ensayo CARISA incluyó 823 pacientes con angina crónica y comparó ranolazina con placebo añadido al tratamiento estándar. El ensayo ERICA incluyó 565 pacientes con angina crónica y comparó ranolazina añadido a 10 mg de amlodipino. El estudio MERLIN-TIMI36 incluyó pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo sin elevación del ST y comparó ranolazina con el tratamiento estándar. En el estudio CARISA, la administración de ranolazina aumentó la duración del ejercicio, el tiempo hasta la angina y la depresión del segmento ST (1 mm). El estudio MERLIN-TIMI36 demostró que ranolazina no tiene ningún efecto significativo aunque tiende a reducir el objetivo primario (muerte cardiovascular, infarto o isquemia recurrente). Si analizamos el efecto de este fármaco sobre la isquemia recurrente en pacientes con síndrome coronario agudo, la disminuye significativamente y reduce el empeoramiento de la angina y la necesidad de administrar nuevos fármacos anti-anginosos (Figura 4). En pacientes que habían tenido un evento coronario sin elevación del segmento ST, ranolazina redujo en un 26% la presencia de fibrilación auricular de reciente comienzo, en un 19% las arritmias supraventriculares de más de 120 latidos por minuto, en un 17% las taquicardias ventriculares y en un 37% las taquicardias ventriculares de más de 8 latidos que duren menos de 30 segundos. Ranolazina sería el primer antianginoso con efectos antiarrítmicos evidentes y demostrados en este grupo de población. Además, se observó que en los pacientes diabéticos ranolazina disminuye en un 0,52% la hemoglobina glicosilada, y en este subgrupo de diabéticos reduce la isquemia recurrente aportando un beneficio que no se observaba en el total de la población. 77

26 NUEVOS CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA CRÓNICA Fig. 4. Estudio MERLIN-TIMI36. Las reacciones adversas más frecuentes descritas con el uso de ranolazina son: estreñimiento, mareos, náuseas, astenia, fatiga y cefalea. Hasta ahora disponíamos de muchos fármacos con diversos efectos: podemos producir vasodilatación con nitratos y calcioantagonistas, podemos reducir la trombosis con el uso de aspirina, y la aterosclerosis, con el empleo de estatinas. De esta forma mejoramos el aporte coronario de oxígeno. Podemos disminuir las demandas reduciendo la post-carga con el uso de calcioantagonistas, disminuir la frecuencia cardiaca con un betabloqueante o ivabradina, disminuir la contractilidad con el empleo de un betabloqueante o reducir la precarga con nitratos, pero todo esto modificando el aporte y las demandas. Ranolazina es un fármaco con un mecanismo de acción diferente (inhibe el acúmulo de calcio y sodio en la célula) y con mecanismos complementarios (actúa a un nivel distinto para poder controlar al paciente con cardiopatía isquémica) sin modificar la frecuencia cardiaca ni la presión arterial. En conclusión, la corrien- 78

27 Nuevos fármacos en el tratamiento de la isquemia crónica te tardía de sodio en la célula cardiaca juega un papel importante en el acúmulo de calcio y sodio en el miocardio isquémico que contribuye a la disfunción mecánica, eléctrica y metabólica del paciente con cardiopatía isquémica representando una nueva diana terapéutica. Ranolazina es un inhibidor selectivo de la corriente tardía de sodio que disminuye el acúmulo de sodio y de calcio inducido por la isquemia. Mejora la función ventricular, disminuyendo la tensión diastólica, sin modificar el flujo sanguíneo coronario, la presión arterial, la frecuencia o contractilidad cardiaca y la conducción aurículo-ventricular. Este mecanismo es distinto pero complementario con el de los antianginosos clásicos en pacientes con angina crónica estable que no responden a dichos fármacos o que no los tolera. 79