Cronobiología a y Cronoterapia en la Enfermedad Vascular

Transcripción

1 Cronobiología a y Cronoterapia en la Enfermedad Vascular Carlos Calvo Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela igamevas.calvo@usc.es

2 Estructura Temporal Circadiana en el Hombre Horas punta del díad Péptido gen-relacionado con la calcitonina Secreción n de ácido gástrico g Colesterol Triglicéridos ridos Flujo sanguíneo neo periférico rico (antebrazo) Diuresis Insulina Permeabilidad vía v a aérea a Frecuencia respiratoria 6 PM Hemoglobina Leucocitos Medianoche Mediodía Hormona del crecimiento Linfocitos, TSH Prolactina Péptido natriurético tico atrial Act. Renina plasmática Eosinófilos Melatonina ACTH 6 AM FSH, LH Cortisol Aumento de catecolaminas Presión n Arterial/Aumento FC Distensibilidad arterial/ Resistencia vascular Aldosterona, Angiotensina Adhesión n plaquetar Viscosidad de la sangre SUEÑO Cortesía de Smolensky MH.

3 Componentes básicos del sistema circadiano La organización del sistema circadiano en vías de entrada, el reloj o marcapasos circadiano, y las vías de salida que permiten la expresión de los ritmos es común en todos los organismos. Esta organización es fundamental para el estudio de sistemas circadianos en todos los niveles de organización, incluyendo el molecular celular. El ciclo de luz-oscuridad es el sincronizador principal en la mayoría de los organismos.

4 El peor momento del díad Sofocos menopáusicos Ataques de gota Cólicos biliares Síndrome de piernas inquietas Dolor de espalda Noche Reflujo GE y úlcera pépticap ptica IC congestiva y Edema de pulmón Síntesis de colesterol elevada Empeoramiento dolor osteoartrítico tico Perforación n de úlceras intestinales Inicio de cefalea de tensión Perforación n de úlceras estómago PM Mediodía 10 6 AM Angina pecho, IAM, Muerte cardiaca súbita, AIT, Ictus Migrañas as y cefaleas Ataques de asma Muerte (por todas las causas) Rinitis alérgica Resfriado y Gripe Artritis reumatoide Empeoramiento de la depresión Adaptado de Smolensky M, Lamberg L. The Body Clock Guide to Better Health. Henry Holt & Co., 2000

5 Elevación n matutina de la Presión n Arterial Hipertensos no tratados Normotensos Presión Arterial (mmhg) PA Sistólica (media + DE) PA Diastólica (media + DE) Hora del día Hora del día Millar-Craig et al. Lancet 1978;1:

6 Variación circadiana de Eventos Cardio-cerebrovasculares Porcentaje del total diario Ictus (n:11.816) IAM (n:66.635) Muerte cardíaca súbita (n:19.390) 00:00-06:00 06:00-12:00 12:00-18:00 18:00-00:00 Tiempo en Horas de reloj Cohenet. Am J Cardiol 1997;79:

7 Incidencia de Ictus y Perfil Circadiano Incidencia de ictus (%) 25 p= Ictus mortal p=0.002 Ictus no mortal p= Very-Dippers Dippers Non-dippers Risers Kario et al. Hypertension. 2001;38:

8 Definición de Elevación Matutina de la Presión Arterial Kario, K. et al. Circulation 2003;107:

9 Definición de Elevación Matutina de la Presión Arterial Es la diferencia entre PAS antes de despertar y PAS al levantarse Kario, K. et al. Circulation 2003;107:

10 Realmente, el riesgo cardiovascular está asociado a la Elevación Matutina de la Presión n Arterial?

11 La Placa Vulnerable Elevación n matutina de la Presión n Arterial?

12 Estructura Temporal Circadiana en el Hombre Horas punta del díad Péptido gen-relacionado con la calcitonina Secreción n de ácido gástrico g Colesterol Triglicéridos ridos Flujo sanguíneo neo periférico rico (antebrazo) Diuresis Insulina Permeabilidad vía v a aérea a Frecuencia respiratoria 6 PM Hemoglobina Leucocitos Medianoche Mediodía Hormona del crecimiento Linfocitos, TSH Prolactina Péptido natriurético tico atrial Act. Renina plasmática Eosinófilos Melatonina ACTH 6 AM FSH, LH Cortisol Aumento de catecolaminas Presión Arterial/Aumento FC Distensibilidad arterial/ Resistencia vascular Aldosterona, Angiotensina Adhesión n plaquetar Viscosidad de la sangre SUEÑO Cortesía de Smolensky MH.

13

14 Descenso matutino de la Presión n Arterial? P. Actividad PAS diurna P. Descanso PAS nocturna P. Actividad PAS diurna :00 16:00 Tiempo (horas) desde despertar 24:00 16:00

15 Definición de Elevación Matutina de la Presión Arterial No existe Elevación Matutina de PA Kario, K. et al. Circulation 2003;107:

16 Presión n Arterial y Perfil Circadiano El Perfil Circadiano de la Presión Arterial se define como: Porcentaje de descenso nocturno con respecto a la media diurna de la PA o PROFUNDIDAD >10%: Dipper >10%: Dipper >20%: Dipper extremo o Very-dipper <10%: No-dipper <10%: No-dipper <0%: Riser (elevación nocturna) Modificada de O O Brien E, Lancet 1988

17

18 . Mortalidad ortalidad Cardiovascular : PA clínica vs PA ambulatoria N = Nocturna 2.2 Nocturna Riesgo de Mortalidad CV horas Diurna Cl ínica Horas Diurna Cl ínica PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg) Dolan et al. Hypertension. 2005;46:

19 . Mortalidad Cardiovascular en cohorte de ancianos: PA clínica vs PA ambulatoria 15 Nocturna 24-horas 14 Nocturna 24-horas iesgo de Mortalidad CV a 5 años Diurna Clínica Diurna Clinica R PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg) n=1.114 pacientes Burr, ML. et al. Age Ageing 2008; 37:

20 PA clínica PA ambulatoria IDACO: participantes, (edad 59.0 años; 43.3% mujeres) incluidos en estudios prospectivos poblacionales con MAPA en Copenhague (Dinamarca); Noorderkempen (Bélgica); Ohasama (Japón) y Uppsala (Suecia). Kikuya M. Circulation 2007;115:

21 Qué factores influyen en la regulación n circadiana de la Presión n Arterial?

22 Profundidad de la PAS y edad en pacientes hipertensos y = x; R=-0.317; P<0.001 Edad (años) Profundidad de la PAS Calvo C, Hermida R. ISH 2006

23 14 Cambios en Profundidad de la PA con la edad en pacientes hipertensos no tratados Profundidad de la PAS < >70 Edad (años) Calvo C, Hermida R. ISH 2006

24 Profundidad de la PAS y fibrinógeno en pacientes hipertensos 700 y = x; R=-0.150; P<0.001 Fibrinógeno plasmático (mg/dl) Profundidad de la PAS Calvo C, Hermida R. ISH 2006

25 Fibrinógeno: Perfil circadiano y Variación n estacional N N FIBRINÓGENO PLASMÁTICO (mg/dl) D MESOR= D N D N D MESOR= N D N D DIPPERS N NO-DIPPERS p-valor para comparación de: MESOR Amplitud < Ortofase N 297 D D 0 ENE MAR MAY JUL SEP NOV TIEMPO (MESES) Hermida RC, Calvo C. Circulation 2003;108:

26 250 Profundidad de la PAS y glucosa en pacientes hipertensos y = x; R=-0.171; P<0.001 Glucosa basal (mg/dl) Profundidad de la PAS Calvo C, Hermida R. ISH 2006

27 Filtrado glomerular (ml/min/1.73m 2 ) Profundidad de la PAS y filtrado glomerular en pacientes hipertensos y = x; R=0.192; P< Profundidad de la PAS Calvo C, Hermida R. ISH 2006

28 Eliminación urinaria de albúmina (mg/24h) Profundidad de la PAS y EUA en pacientes hipertensos y = x; R=-0.063; P< Profundidad de la PAS Calvo C, Hermida R. ISH 2006

29 Prevalencia de Patrón no-dipper, Presión Arterial y RCV 48 Calvo C, SEC 2008 Prevalencia de patrón no dipper (%) P<0.001 P< PA- y RCV- PA- y RCV+ PA+ y RCV- PA+ y RCV+

30 Importancia Fisiopatológica de la Presión n Arterial Nocturna

31 . Eventos cardiovasculares (PIUMA) Eventos cardiovasculares (por 100 pacientes-año) Normotensión Bata blanca Dippers No-dippers Verdecchia et al. Hypertension. 1994;24:

32 . 6 Riesgo relativo de Mortalidad Cardiovascular (Ohasama Study) RR: 5.37 Riesgo relativo RR: 1.00 Mismo Riesgo CV RR: 2.35 RR: Dipper PA normal No-dipper Dipper PA alta No-dipper Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:

33 . Estudio MAPEC * 7,5 Eventos CV x 100 pacientes-año 6,0 4,5 3,0 1, * 0 Very-Dippers Dippers No-Dippers Risers Mediana seguimiento: 3,2 años 170 Eventos CV Hermida R, Hermida RC. ASH 2006

34 MAPA: PAS diurna vs PAS nocturna y Morbimortalidad * p<0.01 p<0.001 Fagard, R. H. et al. Hypertension 2008;51:55-61

35 Debemos tratar a todos los pacientes hipertensos con el mismo esquema terapéutico?

36

37 Objetivos del tratamiento antihipertensivo Reducir la presión n arterial Modular el perfil circadiano de la PA: Mantener el patrón n dipper Revertir el patrón n no-dipper Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar la Cronoterapia Antihipertensiva

38 Estrategia para reducir la mortalidad cardiovascular RR no-dippers 1 dippers PA alta PA normal Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:

39 CRONOTERAPIA Administración n temporalizada de los fármacos: f Cada fármaco f en e su momento del día...cuando d sean más m s efectivos... OBJETIVOS 1. Minimizar los Efectos secundarios 2. Mejorar la Eficacia del fármaco f

40 The Systolic Hypertension in Europe Cohort Age Eligibility Design 4.695; 67% women 60 yrs old Systolic BP mmhg and diastolic BP <95 mmhg Double blind; placebo control Administración tarde-noche Therapy Nitrendipine (Enalapril, HCTZ as Step 2) Duration BP difference Median 2 yrs (1-97 months) -10/5 mmhg Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:

41 Percentage relative risk reduction (95% CI) Syst-Eur: Resultados Tratamiento Activo vs. Placebo Stroke 42% P=0.003 MI 30% CHF 29% 31% All CVD 31% P<0.001 Death 14% MI=myocardial infarction; CHF=congestive heart failure; CVD=cardiovascular disease Staessen JA. Lancet. 1997;350:

42 HOPE Study The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study was a multicenter, randomized trial enrolling patients 55 years old with a history of cardiovascular disease, or diabetes plus at least one other cardiovascular risk factor. Administración tarde-noche Patients were treated with Ramipril or Placebo and vitamin E or placebo for an average of 4.5 years Combined primary endpoint was the development of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death Secondary endpoints were total mortality, admission to hospital for congestive heart failure or unstable angina, complications related to diabetes, and cardiovascular revascularization Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000;342:

43 HOPE Study: Resultados RR=22% P<0.001 RR=20% P<0.001 RR=16% P=0.005 Events per patient group (%) RR=26% P<0.001 RR=32% P<0.001 RR=0% P=NS Combined Primary Outcome* CV Death Myocardial Infarction Stroke Non-CV Death Total Mortality *The occurrence of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death RR=Relative risk reduction Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000;342:

44 Comparative Effects of Ramipril on Ambulatory and Office Blood Pressure (HOPE Substudy) Per Svensson. Hypertension. 2001;38:e28-e32

45 . Estudio HOPE: Cambios en la Profundidad 16 P<0.001 Basal Final Cambio en profundidad P<0.01 PAS grupo Ramipril PAS grupo Placebo Svenson P. Hypertension 2001; 38:28-32

46 Foro de Discusión Existen otras razones o mecanismos para explicar los resultados, sobre la incidencia de Morbimortalidad Cardiovascular, de los últimos estudios realizados en los que se han utilizado ARA-II? La modificación de la Profundidad de la Presión Arterial, Puede modificar la Morbimortalidad Cardiovascular?

47 . Profundidad con Valsartan en pacientes no dipper 10 8 P<0.001 Levantarse Acostarse P<0.001 Cambio en profundidad P=0.984 P<0.001 Presión arterial sistólica P=0.342 P<0.001 Presión arterial diastólica Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:

48 . Cambios en Profundidad tras Telmisartán n 80 mg 5 4 P<0.001 Al levantarse Al acostarse P<0.001 Cambio en Profundidad P=0.010 PAS P<0.001 P=0.157 PAD P<0.001 Hermida R, Calvo C. Hypertension 2007;50:

49 . Cambio en Profundidad tras OLMESARTAN 40 mg Cambio en profundidad Después de levantarse P<0.001 Antes de acostarse P< ,6 5,9 p=0.622 p<0.001 p=0.351 p< PAS PAD Calvo C. SEMI 2008

50 . Cambios en la profundidad después s de Cronoterapia en HTA resistente 10 3 fármacos al levantarse Cambio en profundidad P< al levantarse, 1 al acostarse P< P=0.936 P<0.001 Presión arterial sistólica P=0.532 P<0.001 Presión arterial diastólica Hermida R, Calvo C. Hypertension 2005;46:

51 Insuficiencia Cardíaca aca y Perfil Circadiano de PA Ingelsson, E. et al. JAMA 2006;295:

52 . Patrón circadiano en Insuficiencia Cardíaca 50 73% 40 Prevalencia (%) Dipper-extremo Dipper No-dipper Riser Calvo C, SEC 2007

53 . 9 MAPA basal Eventos CV x 100 pacientes-año 7,5 6 4,5 3 1,5 MAPA última * 8.70* 3.23* 10.70* Very-Dippers Dippers No-Dippers Risers Mediana seguimiento: 3,2 años 170 Eventos CV R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006

54 . Profundidad de la PAS en la primera MAPA 12 Profundidad de la PAS 9 6 P< Evento No evento Estudio MAPEC R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006

55 . Profundidad de la PAS: Primera y última MAPA 100 Cambio en profundidad (%) P= Evento No evento Estudio MAPEC R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006

56 Ventajas de la Cronoterapia La Cronoterapia proporciona soluciones para el tratamiento individualizado del hipertenso, en función n del perfil circadiano de presión n arterial de cada paciente. La Cronoterapia se plantea como una alternativa para mejorar el control del paciente hipertenso. La Cronoterapia puede ofrecer protección a los pacientes que no tienen un adecuado descenso de la PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor riesgo cardiovascular.