Probióticos y Prebióticos

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1 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 1 Organización Mundial de Gastroenterología Guías prácticas: Probióticos y Prebióticos Mayo de 2008 Equipo de Revisión Francisco Guarner, (Presidente, España) Aamir G. Khan (Pakistán) James Garisch (Sudáfrica) Rami Eliakim (Israel) Alfred Gangl (Austria) Alan Thomson (Canadá) Justus Krabshuis (Francia) Ton Le Mair (Países Bajos) Expertos externos invitados Pedro Kaufmann (Uruguay) Juan Andres de Paula (Argentina) Richard Fedorak (Canadá) Fergus Shanahan (Irlanda) Mary Ellen Sanders (EUA) Hania Szajewska (Polonia)

2 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 2 Contenido 1. Probióticos - Concepto Historia y definiciones Qué son los probióticos? Prebióticos y sinbióticos Géneros, especies, y cepas Productos, postulados sobre la salud y comercio Potencial de mercado Postulados sobre la salud Justificación investigación y prueba Productos: dosis y calidad Inocuidad del producto Probióticos la ciencia Ecosistema microbiológico e inmunidad de la mucosa Mecanismo de acción Aplicaciones clínicas Enfermedad cardiovascular Cáncer de colon Diarrea Erradicación de Helicobacter pylori Hepatoencefalopatía Respuesta inmune Enfermedad intestinal inflamatoria (EII) Síndrome de intestino irritable (SII) Malabsorción de la lactosa Enterocolitis necrotizante Enfermedad hepatica grasa no alcohólica Prevención de infecciones sistémicas Probióticos y evidencias el cuadro general Búsquedas, más lecturas, y sitios web Búsquedas automáticas por PubMed Otras lecturas Sitios Web... 22

3 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 3 1. Probióticos - Concepto 1.1 Historia y definiciones Hace un siglo, Elie Metchnikoff (científico ruso, premio Nobel, y profesor del Instituto Pasteur en Paris) postuló que las bacterias ácido lácticas (BAL) ofrecían beneficios a la salud que llevaban a la longevidad. Sugirió que la autointoxicación intestinal y el envejecimiento resultante podrían suprimirse modificando la microbiota intestinal y utilizando microbios útiles para sustituir a los microbios proteolíticos como Clostridium productores de sustancias tóxicas que surgen de la digestión de proteínas, entre las que se encuentran fenoles, indoles, y amoníaco. Desarrolló entonces una dieta con leche fermentada por la bacteria, a la que denominó bacilo búlgaro. En 1917, antes del descubrimiento de Alexander Fleming de la penicilina, el profesor alemán Alfred Nissle aisló una cepa no patógena de Escherichia coli de las heces de un soldado de la Primera Guerra Mundial que no había desarrollado enterocolitis durante un brote grave de shigellosis. Los trastornos del tracto intestinal frecuentemente eran tratados con bacterias no patógenas viables, para cambiar o reemplazar la microflora intestinal. La cepa de Escherichia coli de Nissle 1917 es uno de los pocos ejemplos de un probiótico no BAL. Henry Tissier (del Instituto Pasteur) aisló por primera vez una Bifidobactera de un lactante alimentado a pecho, a la que denominó Bacillus bifidus communis. Tissier postulaba que las bifidobacterias desplazarían a las bacterias proteolíticas que provocan la diarrea y recomendó la administración de bifidobacteria a lactantes que padecían de este síntoma. El término probiótico fue introducido por primera vez en 1965 por Lilly y Stillwell; a diferencia de los antibióticos, se definió al probiótico como aquel factor de origen microbiológico que estimula el crecimiento de otros organismos. En 1989, Roy Fuller enfatizó el requisito de viabilidad para los probióticos e introdujo la idea de que tienen un efecto beneficioso para el huésped. Definiciones 1: Probióticos Microorganismos vivos que,al administrarse en cantidades adecuadas, confieren un beneficio a la salud al huésped Prebióticos Sustancias no digeribles que brindan un efecto fisiológico beneficioso al huésped, estimulando selectivamente el crecimiento favorable o la actividad de un número limitado de bacterias autóctonas Simbióticos Productos que contienen tanto probióticos como prebióticos Fig. 1 Microfotografía electrónica de Lactobacillus salivarius 118 que se adhiere a las células Caco-2 (fuente: Neurogastroenterol Motil 2007;19:166 72).

4 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos Qué son los probióticos? Los probióticos son microbios vivos que pueden incluirse en la preparación de una amplia gama de productos, incluyendo alimentos, medicamentos, y suplementos dietéticos. Las especies de Lactobacillus (Fig. 1) y Bifidobacterium son las usadas más comunmente como probióticos, pero la levadura Saccharomyces cerevisiae y algunas especies de E. coli y Bacillus también son utilizados como probióticos. Las bacterias de ácido láctico (LAB), entre las que se encuentra la especie Lactobacillus, han sido utilizadas para la conservación de alimentos mediante fermentación durante miles de años; pueden ejercer una función doble, actuando como agentes fermentadores de alimentos, pudiendo además generar efectos beneficiosos a la salud. En términos estrictos, sin embargo, el término probiótico debe reservarse para los microbios vivos que han demostrado en estudios humanos controlados producir un beneficio a la salud. La fermentación de alimentos brinda perfiles de sabor característicos y reduce el ph, lo que impide la contaminación provocada por posibles patógenos. La fermentación se utiliza a nivel mundial para el mantenimiento de una gama de materiales agrícolas sin procesar (cereales, raíces, tubérculos, frutas y hortalizas, leche, carne, pescado etc.). Definiciones 2: Bacterias productoras de ácido láctico (BAL) Se trata de una clase funcional de bacterias fermentadoras no patógenas, no toxigénicas, Gram positivas, caracterizadas por producir ácido láctico a partir de carbohidratos, lo que las hace útiles para la fermentación de alimentos. En este grupo se incluyen las especies de Lactobacillus, Lactococcus, y Streptococcus thermophilus. Dado que el género Bifidobacterium no produce la fermentación de alimentos y es taxonómicamente diferente de las otras BAL, habitualmente no se lo agrupa entre las BAL. Muchos probióticos también son BAL, pero algunos probióticos (tales como ciertas cepas de E. coli, formadoras de esporas, y levaduras usadas como probióticos) no lo son. Fermentación Un proceso en el cual un microorganismo transforma alimentos en otros productos, habitualmente a través de la producción de ácido láctico, etanol, y otros productos finales metabólicos. 1.3 Prebióticos y sinbióticos Los prebióticos son sustancias alimenticias (consisten fundamentalmente en polisacáridos no almidón y oligosacáridos mal digeridos por las enzimas humanas) que nutren a un grupo

5 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 5 selecto de microorganismos que pueblan el intestino. Favorecen la multiplicación de las bacterias beneficiosas más que de las perjudiciales. A diferencia de los probióticos, la mayoría de los prebióticos se utilizan como ingredientes de alimentos en galletitas, cereales, chocolate, cremas de untar, y productos lácteos, por ejemplo. Los prebióticos conocidos comunmente son: Oligofructosa Inulina Galacto-oligosacáridos Lactulosa Oligosacáridos de la leche de pecho La lactulosa es un disacárido sintético utilizado como medicamento, para el tratamiento de la constipación y la encefalopatía de causa hepática. La oligofructosa prebiótica (OF) está presente naturalmente en muchos alimentos como trigo, cebollas, bananas, miel, ajo, y puerro. La OF también se puede aislar de la raíz de achicoria o se la puede sintetizar enzimáticamente a partir de la sacarosa. La fermentación de OF en el colon da lugar a un gran número de efectos fisiológicos, incluyendo: Aumento del número de bifidobacterias en el colon Aumento de la absorción de calcio Aumento del peso fecal Acortamiento de la duración del tránsito gastrointestinal Posiblemente, reduciendo los niveles de lípidos en sangre Se supone que el aumento de bifidobacteria colónicas es beneficioso para la salud humana gracias a la producción de compuestos que inhiben a los patógenos potenciales, reduciendo los niveles sanguíneos de amoníaco, y produciendo vitaminas y enzimas digestivas. Los simbióticos son combinaciones apropriadas de pre y probióticos. Un producto simbiótico ejerce un efecto tanto prebiótico como probiótico. 1.4 Géneros, especies, y cepas La investigación sobre los probióticos sugiere que estos tendrían una serie de beneficios potenciales a la salud. Sin embargo, los efectos descritos solo pueden ser atribuidos a la/las cepas analizadas en cada estudio, y no se pueden generalizar a toda la especie ni a todo el grupo de BAL u otros probióticos. El hecho que los efectos son específicos para cada cepa tiene varias implicancias: 1. Deben documentarse los efectos sanitarios de cada cepa específica presente en el producto en venta. 2. Los resultados y los artículos de revisión provenientes de estudios realizados con cepas específicas no pueden ser utilizados como prueba para avalar los efectos sobre la salud de cepas que no han sido incluidas en el estudio.

6 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 6 3. Los estudios que documentan la eficacia de cepas específicas a una determinada dosis no constituyen evidencia suficiente como para respaldar los efectos sobre la salud a una dosis más baja. También debe considerarse el eventual papel beneficioso de las sustancias de vehículo o relleno. Algunos efectos pueden no reproducirse cuando se cambia el vehículo/relleno utilizado por ejemplo, debido a una disminución de la viabilidad de la cepa. Una cepa probiótica se cataloga en base a su género, especie, y a una designación alfanumérica. En la comunidad científica se ha acordado una nomenclatura para los microorganismos por ejemplo, Lactobacillus casei DN o Lactobacillus rhamnosus GG (Fig. 2). Género Especie designación Lactobacillus rhamnosis GG de la cepa Género Especie designación de la cepa Lactobacillus Casei DN Fig. 2 Nomenclatura utilizada para los microorganismos. Los nombres comerciales no están sujetos a regulación, y las compañias pueden ponerle el nombre que quieran a los probióticos que ponen en sus productos por ejemplo, LGG. 2 Productos, postulados sobre la salud y comercio 2.1 Potencial de mercado Los productos que contienen probióticos de alto perfil han tenido un enorme éxito en Europa, Asia, y, más recientemente, en otras regiones del mundo. Este éxito comercial promoverá el consumo, el desarrollo de productos, y la investigación. A menudo los que recomiendan los probióticos son los nutricionistas, y en algunos casos son los médicos quienes los indican; existe una amplia gama de productos disponibles en el mercado (Fig. 3).

7 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 7 Alimento Sustitución de comida Suplemento dietético Nutracéutico Medicamentos de venta libre Medicamentos de receta Fig. 3 Espectro de intervenciones que pueden afectar la salud y la enfermedad. 2.2 Postulados sobre la salud Los probióticos están destinados a ayudar a la microbiota intestinal que se aloja en el organismo naturalmente. Se han utilizado algunos preparados de probióticos para evitar la diarrea provocada por antibióticos, o como parte del tratamiento para la disbiosis vinculada a los antibióticos. Hay estudios que documentan los efectos probióticos en una serie de trastornos gastrointestinales y extraintestinales, incluyendo las enfermedades inflamatorias del intestino (EII), el síndrome de intestino irritable (SII), las infecciones vaginales, y las alteraciones de la inmunidad. Algunos probióticos también han sido investigados en relación con el eczema atópico, la artritis reumatoidea, y la cirrosis hepática. Si bien existe alguna evidencia clínica que respalda el efecto de los probióticos para bajar el colesterol, los resultados son contradictorios. En general, la evidencia clínica más fuerte a favor de los probióticos está relacionada con su uso en mejorar la salud del intestino y estimular la función inmunitaria. 2.3 Justificación investigación y prueba Las afirmaciones que sostienen los efectos beneficiosos de los probióticos pueden adoptar diferentes formas, dependiendo del uso que se pretende del producto. Los postulados más comunes son aquellos que vinculan a los probióticos con la estructura y funcionamiento normal del cuerpo humano, conocidos como postulados de estructura función a menudo considerados como postulados blandos, ya que no se permite mencionar enfermedad o patología; estos postulados todavía deben ser respaldados mediante resultados consistentes derivados de estudios en humanos bien diseñados, doble-ciego, controlados con placebo. Si bien los estudios in vitro y en animales son importantes para desarrollar estrategias clínicas, no se considera que sean suficientes para respaldar dichos postulados. En ese sentido, el Consejo para la Ciencia y Tecnología Agrícolas (www.cast-science.org) ha publicado un trabajo sobre los probióticos que manifiesta lo siguiente: Es desafortunado que en la actualidad se pueda rotular productos como probióticos sin estar ni bien definidos ni probados con esudios controlados en humanos. El ritmo de la investigación sobre los probióticos se ha acelerado en los últimos años: en se publicó un número cuatro veces mayor que el número de ensayos clínicos en humanos publicados en el período

8 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 8 Para algunos productos hay importantes diferencias entre lo que la eficacia demostrada en la investigación y lo que se afirma en el mercado. Se han documentado casos en los que los productos no cumplen con los postulados que figuran en sus etiquetas en relación con el número y tipo de microbios viables presentes, y sobre la cantidad que hay que consumir para que se vea un beneficio para la salud. Al diseñar sus políticas sobre las nuevas cepas probióticas que se pueda introducir para uso en humanos, los gobiernos deberían examinar la evidencia científica sobre los aspectos funcionales y la inocuidad de los probióticos en los alimentos siguiendo las pautas establecidas por el grupo de trabajo de FAO/OMS en 2002 (http://www.fermentedfoods.net/wgreport2.pdf). Se sugiere que los fabricantes declaren en la etiqueta el género, especie y cepa de cada probiótico en un producto, junto con el número de células viables de cada cepa probiótica que quedará al final de la vida útil. Tabla 1 Ejemplos de cepas de probióticos en productos Cepa (designaciones alternativas) Nombre de marca Fabricante Bifidobacterium animalis DN Activia Danone/Dannon Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 Chr. Hansen Bifidobacterium breve Yakult Bifiene Yakult Bifidobacterium infantis Align Procter y Gamble Bifidobacterium lactis HN019 (DR10) Howaru Bifido Danisco Bifidobacterium longum BB536 Morinaga Milk Industry Enterococcus LAB SF 68 Bioflorin Cerbios-Pharma Escherichia coli Nissle 1917 Mutaflor Ardeypharm Lactobacillus acidophilus LA-5 Chr. Hansen Lactobacillus acidophilus NCFM Danisco Lactobacillus casei DN Actimel, DanActive Danone/Dannon Lactobacillus casei CRL431 Chr. Hansen Lactobacillus casei F19 Cultura Arla Foods Lactobacillus casei Shirota Yakult Yakult Lactobacillus johnsonii La1 (Lj1) LC1 Nestlé Lactococcus lactis L1A Norrmejerier Lactobacillus plantarum 299V GoodBelly, ProViva NextFoods Probi Lactobacillus reuteri ATTC Retueri BioGaia Biologics Lactobacillus rhamnosus ATCC (LGG) Vifit y otros Valio Lactobacillus rhamnosus LB21 Verum Norrmejerier Lactobacillus salivarius UCC118 Saccharomyces cerevisiae (boulardii) lio Analizado como mezcla: Lactobacillus acidophilus CL1285 y Lactobacillus casei Lbc80r Analizado como mezcla: Lactobacillus rhamnosus GR-1 y Lactobacillus reuteri RC-14 Analizado como mezcla: VSL#3 (mezcla de 1 cepa de Streptococcus thermophilus, cuatro Lactobacillus spp y tres cepas de Bifidobacterium spp Analizado como mezcla: Lactobacillus acidophilus CUL60 y Bifidobacterium bifidum CUL 20 Analizado como mezcla: Lactobacillus helveticus R0052 y Lactobacillus rhamnosus R0011 Analizado como mezcla: Bacillus clausii cepas O/C, NR, SIN, y T DiarSafe, Ultralevure y otros Bio K+ FemDophilus VSL#3 A'Biotica y otros Enterogermina Wren Laboratories, Biocodex, y otros Bio K+ International Chr. Hansen Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc. Institut Rosell Sanofi-Aventis

9 2.4 Productos: dosis y calidad Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 9 Las formas más comunes para probióticos son los productos lácteos y los alimentos fortificados con probióticos (Tabla 1). Sin embargo, también existen en el mercado comprimidos, cápsulas y sachets que contienen bacterias en forma liofilizada. La dosis de probióticos necesaria varía enormemente según la cepa y el producto. Si bien muchos productos de venta libre proporcionan entre 1 10 mil milliones de ufc/dosis, algunos productos han demostrado ser eficaces a niveles más bajos, mientras que otros requieren cantidades mucho mayores. Por ejemplo, Bifidobacterium infantis fue eficaz para aliviar los síntomas del SII a dosis de 100 milliones de ufc/día, mientras que hay estudios con VSL#3 que han utilizado sachets con mil millones de ufc tres veces por día. No es posible establecer una dosis general para los probióticos; la dosificación tiene que estar basada en estudios en humanos que muestren un beneficio a la salud. A pesar del consenso científico existente, no hay ninguna definición legal del término probiótico. Los criterios mínimos exigidos para los productos probióticos son que el probiótico debe: Estar especificado por género y cepa la investigación sobre cepas de probióticos específicos no puede aplicarse a cualquier producto comercializado como probiótico. Contener las bacterias vivas. Ser administrado en dosis adecuada hasta el final de su vida útil (con variabilidad mínima de un lote a otro). Haber demostrado ser eficaz en estudios controlados en humanos. Dado que las normas para las declaraciones de contenido y etiqueta sobre los productos no están establecidas universalmente y/o no se aplican universalmente, la industria (Tabla 2) debe mantener la integridad en la formulación y el rotulado para que los consumidores puedan confiar en esta categoría de productos. Tabla 2 Información sobre los proveedores de probióticos y prebióticos Companía Descripción URL Biogaia El cultivo de Lactobacillus reuteri viene en tres formas diferentes, prácticas para el productor: polvo liofilizado, DVS liofilizado (Direct Vat Set) gránulos, y gránulos congelados Bio K + Productor y vendedor de la mezcla de probióticos incluyendo L. acidophilus y L. casei Chr. Hansen La gama de cultivo de probiótico de la marca nu-trish consiste en Probio-Tec, Yo-Fast, y otras mezclas de cultivo nu-trish con un perfil de viscocidad bien definido que fermenta rapidamente Cerbios-Pharma Productor de Enteroccoccus LAB SF 68 Danisco La division de cultivos produce, desarrolla, y comercializa cultivos de inicio, medios, coagulantes, y enzimas para queso, lácteos frescos, y otros productos alimentarios, y también provee cultivos probióticos para alimentos y suplementos, así como protectores de alimentos naturales Danone Productor de varias marcas de productos lácteos fermentados que contienen probióticos DSM La línea Lafti de probióticos está formulada para garantizar su estabilidad, capacidad de sobrevida, y concentración, y contiene L. acidophilus (Lafti L10), L. casei (Lafti L26), y Bifidobacterium (Lafti B94) GTC Nutrition Los fructo-oligosacáridos (scfos) de cadena corta de NutraFlora son fibras prebióticas naturales derivadas de la caña de azucar o remolacha azucarera. Lallemand Este proveedor canadiense suministra probióticos y biosuplementos para los nutracéuticos, alimentos funcionales, e

10 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 10 National Starch Orafti Probi Proctor & Gamble Sanofi-Aventis Sensus Solvay Valio VSL Pharmaceuticals industras farmacéuticas El almidón resistente basado en maíz de marca Hi-Maize tiene múltiples efectos beneficiosos entre ellos, que actúa como prebiótico para la salud digestiva BeneoSynergyl es un prebiótico patentado único en su tipo, con inulina enriquecida con oligofructosa, utilizado en el proyecto pionero SynCan que estudia la relación entre los simbióticos y el cáncer de colon Esta companía biotecnológica desarrolla y patenta cepas probióticas, entre las que se incluyen L. plantarum 299v y L. rhamnosus 271. L. plantarum 299 todavía no ha sido lanzada al mercado, pero está en la fase de obtención de licencia Align es un suplemento probiótico producido por P&G. Las cápsulas de Align contienen Bifidobacterium infantis Productor de Bacillus clausii cepas O/C, NR, SIN, y T, comercializadas en Europa, Asia, y Sud América como Enterogermina La inulina Frutafit y los fruto oligosacáridos (FOS) son fibras dietéticas con propiedades bifidogénicas/prebióticas, adecuadas para una serie de sistemas de alimentos como aporte de fibra, para reducir las calorías, y suplantar azúcares y grasas Productor de lactulosa (Duphalac) para el tratamiento de la constipación y la hepatoencefalopatía El probiótico Lactobacillus rhamnosus GG es el más investigado en el mundo y Dannon recibió recientemente la licencia para comercializarlo en el mercado del yogurt en Estados Unidos. La familia Gefilus, que contiene LGG, se comercializa a nivel mundial VSL#3 es una mezcla de ocho cepas con 450 mil millones de bacterias vivas por paquete Winclove La compania vende mezclas de cepas de probióticos para diferentes indicaciones Inocuidad del producto Algunas especies de lactobacilos y bifidobacterias son residentes normales o que frecuentemente transitan por el aparato digestivo humano y como tales no presentan infectividad o toxicidad. Generalmente se considera que las bacterias lactoacidófilas tradicionales, asociadas desde hace mucho tiempo con la fermentación de los alimentos, son seguras para el consumo oral como parte de los alimentos y suplementos para la población generalmente sana y a los niveles usados tradicionalmente. Las regulaciones para los suplementos dietéticos son inexistentes en muchos países, o mucho menos estrictos que los que se aplican para los medicamentos de receta. Actualmente, la FDA no ha aprobado ninguna declaración para probióticos que vincule a los probióticos con una reducción del riesgo de la enfermedad. Las declaraciones sobre estructura función son usadas comunmente para los probióticos, pero estos no requieren aprobación de la FDA para su uso.

11 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 11 La producción de suplementos de la dieta varía entre los fabricantes y tal vez con el tiempo para un mismo fabricante. Es probable que la eficacia y los efectos colaterales difieran entre las cepas, productos, marcas, o inclusive dentro de los diferentes lotes de una misma marca. Los productos adquiridos por el consumidor pueden no ser idénticos a la forma usada en la investigación. No se conocen los efectos a largo plazo de la mayoría de los suplementos dietéticos, aparte de las vitaminas y minerales. Muchos suplementos dietéticos no son utilizados a largo plazo. Con el uso más reciente de los aislamientos intestinales de bacterias administradas en grandes cantidades a pacientes graves se ha planteado la interrogante sobre su seguridad. El uso de probióticos en personas enfermas está restringido a las cepas e indicaciones con eficacia probada, tal como se describe en la sección 5. Las pruebas o el uso de probióticos en otras indicaciones de enfermedades solo es acceptable tras su aprobación por un comité de ética independiente. Considerando la prevalencia de los lactobacilos en los alimentos fermentados, como colonizadores normales del cuerpo humano, y el bajo nivel de infección que se les atribuye, se revisó la seguridad de estos microbios, considerando que su potencial patógeno es bastante bajo. Según el informe de un grupo de trabajo conjunto FAO/OMS que redacta las Pautas para la evaluación de los probióticos en alimentos, el examen de los aspectos patológicos, genéticos, toxicológicos, inmunológicos, gastroenterológicos, y de seguridad microbiológica de las nuevas cepas probióticas exige un enfoque multidisciplinario. No alcanza con la evaluación de seguridad y el análisis toxicólogico convencional, ya que para beneficiar a los humanos los probióticos supuestamente deben sobrevivir y/o multiplicarse. Desde una perspectiva científica, la descripción adecuada de un producto probiótico tal como se la expresa en la etiqueta debe incluir: Identificación de género y especie con nomenclatura consistente con los nombres científicos reconocidos actualmente Designación de la cepa Recuento de microrganismos viables de cada cepa al final de la vida útil Condiciones de almacenamiento recomendadas Seguridad en las condiciones de uso recomendadas Dosis recomendada, que debería basarse en inducción del efecto fisiológico Una descripción exacta del efecto fisológico, en tanto sea permitido por ley Información de contacto para la vigilancia post-comercialización

12 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 12 3 Probióticos la ciencia 3.1 Ecosistema microbiológico e inmunidad de la mucosa El conocimiento sobre la composición microbiana del ecosistema intestinal en condiciones de salud y enfermedad sigue siendo limitado (Fig. 4). El intestino contiene una abundante flora mil millones de bacterias, ubicados fundamentalmente en el colon y que comprenden cientos de especies de bacterias. La mayoría de las células bacterianas en las muestras fecales no pueden cultivarse. Hay una alta diversidad microbiana interindividual de especies y cepas; cada individuo aloja su propio patrón de composición bacteriana, determinado en parte por el genotipo del huésped y por la colonización inicial al nacimiento, por transmisión vertical. En adultos sanos, la composición fecal es estable con el paso del tiempo. En el ecosistema intestinal humano, dominan tres tipos de bacterias: Bacteroidetes, Firmicutes, y en menor grado Actinobacteria. Fig. 4 Microbiota intestinal humana. La flora (microbiota intestinal) forma un ecosistema diverso y dinámico, que incluye bacterias, Archaea y Eukarya que se han adaptado a vivir en la superficie de la mucosa intestinal o dentro de la luz intestinal Estómago y duodeno Alojan números muy bajos de microorganismos: < 10 3 de células bacterianas por gramo de contenido Fundamentalmente lactobacilos y estreptococos Las secreciones ácidas, biliares, y pancreáticas suprimen la mayoría de los microbios ingeridos La actividad motriz propulsiva fásica impide la colonización estable de la luz Yeyuno e íleon Intestino grueso El número de bacterias aumenta progresivamente de aproximadamente 10 4 células en el yeyuno a 10 7 células por gramo de contenido íleon distal Densamente poblado por anaerobios: células por gramo de contenido luminal Source: La interacción normal entre las bacterias intestinales y su huésped es una relación simbiótica. Se sugiere que haya una importante influencia de las bacterias del intestino superior sobre la función inmunológica por la presencia de un gran número de estructuras linfoides organizadas en la mucosa del intestino delgado (Placas de Peyer). Su epitelio está especializado para captar y tomar muestras de antígenos, y contiene centros germinales linfoides para la inducción de respuestas de inmunidad adquirida. En el colon, los microorganismos pueden proliferar fermentando los sustratos disponibles de la dieta o las secreciones endógenas. El intestino es el órgano relacionado con la función inmunológica más importante del organismo: aproximadamente 60 % de las células inmunológicas del organismo están presentes en la mucosa intestinal. El sistema inmune controla las respuestas inmunológicas contra: Las proteínas de la dieta Prevención de alergias alimentarias

13 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 13 Microorganismos patógenos Virus (rotavirus, poliovirus) Bacterias (Salmonella, Listeria, Clostridium, etc.) Parásitos (Toxoplasma) 3.2 Mecanismo de acción Los prebióticos afectan las bacterias intestinales aumentando el número de bacterias anaerobias beneficiosas y disminuyendo la población de microorganismos potencialmente patógenos (Fig. 5). Los probióticos afectan el ecosistema intestinal estimulando los mecanismos inmunitarios de la mucosa y estimulando los mecanismos no inmunitarios a través de un antagonismo/competencia con los patógenos potenciales. Se piensa que estos fenómenos median la mayoría de los efectos beneficiosos, incluyendo la reducción de la incidencia y gravedad de la diarrea, que es uno de los usos más ampliamente reconocidos para los probióticos. Los probióticos reducen el riesgo de cáncer de colon en modelos animales, probablemente porque suprimen la actividad de ciertas enzimas bacterianas que pueden aumentar los niveles de procarcinógenos, aunque esto no ha sido demostrado en humanos. Todavía se necesitan estudios clínicos aleatorizados bien diseñados para definir el papel de los probióticos como agentes terapéuticos en la enfermedad intestinal inflamatoria. MECANISMOS DE LAS INTERACCIONES PROBIÓTICAS/NTERACCIONES CON EL HUÉSPED La simbiosis entre la flora bacteriana y el huésped puede optimizarse mediante intervención farmacológica o nutricional sobre el ecosistema de los microbios intestinales usando probióticos o prebióticos. PROBIOTICOS Beneficios inmunológicos Activa los macrófagos locales para aumentar la presentación de los antígenos a los linfocitos B y aumenta la producción de inmunoglobulina A secretoria (IgA) tanto local como sistémicamente Modula los perfiles de citoquinas Induce disminución de la respuesta a los antígenos de los alimentos Beneficios no inmunológicos Digiere los alimentos y compite con los patógenos por los nutrientes Altera el ph local para crear un ambiente local desfavorable para patógenos Produce bacterioquinas para inhibir los patógenos Fagocita radicales superóxidos Estimula la producción epitelial de mucina Aumenta la función de barrera intestinal Compite por adherencia con los patógenos Modifica las toxinas de origen patógeno PREBIÓTICOS Efectos metabólicos: producción de ácidos grasos de cadena corta, metabolismo graso, absorción de iones (Ca, Fe, Mg) Aumento de la inmunidad del huésped (producción de IgA, modulación de las citoquinas, etc.) Fig. 5 La flora (microbiota) normal y los probióticos interactúan con el huésped en actividades metabólicas y la función inmunológica e impiden lacolonización de microorganismos oportunistas y patógenos (fuente: J Intern Med 2005;257:78 92).

14 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 14 4 Aplicaciones clínicas A continuación se resumen las opiniones actuales sobre las aplicaciones clínicas para varios probióticos y prebióticos (en orden alfabético). 4.1 Enfermedad cardiovascular Aún no se ha logrado probar la utilidad del uso de probióticos/prebióticos con fines preventivos y para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. 4.2 Cáncer de colon El estudio SYNCAN evaluó el efecto de la oligofructosa más dos cepas probióticas en pacientes en riesgo de presentar cáncer de colon. Los resultados del estudio sugieren que una preparación simbiótica puede disminuir la expresión de biomarcadores para cáncer colorectal. 4.3 Diarrea TRA TAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA Se ha probado que varias cepas probióticas (ver Tabla 3), incluyendo L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN , y Saccharomyces cerevisiae (boulardii) sirven para reducir la severidad y duración de la diarrea infecciosa aguda en niños. La administración oral de probióticos acorta la duración de la enfermedad diarreica aguda en niños aproximadamente 1 día. Hay varios meta análisis de ensayos clínicos controlados que muestran resultados consistentes en revisiones sistemáticas, sugiriendo que los probióticos son seguros y eficaces. La evidencia que surge de los estudios en la gastroenteritis viral es más convincente que la evidencia en las infecciones bacterianas o parasitarias. Los mecanísmos de acción son específicos de cada cepa: existe evidencia de eficacia de algunas cepas de lactobacios (por ejemplo, Lactobacillus casei GG y Lactobacillus reuteri ATCC 55730) y para Saccharomyces boulardii. También es importante considerar la oportunidad de la administración. PREVENCIÓN DE LA DIARREA AGUDA Para la prevención de la diarrea en el adulto y en pediatría, solamente hay evidencia sugestiva que Lactobacillus GG, L. casei DN , y S. boulardii son eficaces en alguna situación específica (ver Tabla 3). DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS En la diarrea asociada a los antibióticos existen fuertes evidencias de la eficacia de S. boulardii o L. rhamnosus GG en adultos o niños que reciben antibióticos. La investigación reciente indicó la eficacia de L. casei DN en pacientes adultos hospitalizados para la prevención de la diarrea asociada a los antibióticos y diarrea por C. difficile. DIARREA INDUCIDA POR RADIACIÓN Los estudios realizados para establecer la eficacia de VSL#3 (Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis, y

15 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 15 Streptococcus thermophilus) son inadecuados y no permiten definir con certeza su eficacia en el tratamiento de la diarrea inducida por la radiación. 4.4 Erradicación de Helicobacter pylori Hay varias cepas de lactobacilos y bifidobacterias, así como Bacillus clausii, que parecen reducir los efectos de las antibióticoterapias y mejoran la adherencia de los pacientes. Hay varias cepas que demuestran eficacia en la disminución de los efectos colaterales, pero no alteran la tasa de erradicación. Un meta análisis reciente de 14 ensayos aleatorizados sugiere que si se suplementan los regímenes antibióticos anti H. pylori con ciertos probióticos sería también efectivo para aumentar las tasas de erradicación y puede considerarse útil para pacientes en los que falle la erradicación. Actualmente hay evidencia insuficiente para avalar el concepto que un probiótico solo, sin antibiótico concomitante, sería eficaz. En resumen, hay literatura que sugiere que ciertos probióticos pueden ser útiles como terapia adyuvante con antibióticos en la erradicación de la infección por H. pylori. Alergia La evidencia más fuerte es la que avala su uso para la prevención de dermatitis atópica cuando se administran ciertos probióticos a madres embarazadas y recién nacidos de hasta 6 meses de edad. Sin embargo, un ensayo clinico reciente no confirma estos resultados. En cuanto al tratamiento de la enfermedad alérgica, unos pocos estudios bien diseñados han dado evidencia que las cepas probióticas específicas pueden ser eficaces en el tratamiento de un subgrupo de pacientes con eczema atópico. Es poco lo que se sabe sobre la eficacia de los probióticos en evitar la alergia a los alimentos. 4.5 Hepatoencefalopatía Los prebióticos como la lactulosa son usados comúnmente para la prevención y el tratamiento d e esta complicación de la cirrosis. Se ha logrado revertir la encefalopatía hepatica mínima en 50% de los pacientes tratados con un preparado simbiótico (cuatro cepas probióticas y cuatro fibras fermentables, incluyendo inulina y almidón resistente) durante 30 días. 4.6 Respuesta inmune Existe evidencia que varias cepas probióticas y la oligofructosa prebiótica sirven para reforzar la respuesta inmune. Hay evidencia indirecta que surge de estudios destinados a evitar la enfermedad infecciosa aguda (diarrea nosocomial en niños, episodios de influenza en invierno) y estudios que analizaron las respuestas de los anticuerpos a las vacunas. POUCHITIS 4.7 Enfermedad intestinal inflamatoria (EII) Hay buena evidencia a favor de la utilidad de los probióticos para prevenir el ataque inicial de pouchitis (VSL#3), y en la prevención de ulteriores recidivas de pouchitis después de inducir su remisión con antibióticos. Se puede recomendar el uso de probióticos a pacientes con pouchitis de actividad leve o como terapia de mantenimiento para los sujetos que están en remisión. COLITIS ULCEROSA La cepa probiótica de E. coli de Nissle puede ser el equivalente a mesalazina en mantener la remisión de la colitis ulcerosa. No hay estudios adecuados que permitan asegurar que haya otros preparados probióticos sean eficaces en la colitis ulcerosa.

16 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 16 E NFERMEDAD DE CROHN Los estudios de probióticos en la enfermedad de Crohn han sido decepcionantes, y una reciente revisión sistemática Cochrane concluyó que no existe evidencia que sugiera que los probióticos sean beneficiosos para el mantenimiento de la remisión en la enferemdad de Crohn. 4.8 Síndrome de intestino irritable (SII) Varios estudios han demostrado importantes réditos terapéuticos con probióticos en compar ación con placebo. En los estudios publicados se encuentra consistentemente una reducción de la distensión abdominal y de la flatulencia como resultado de los tratamientos con probióticos; además algunas cepas pueden mejorar el dolor y dar alivio general (B. infantis 35624). Lactobacillus reuteri puede mejorar los síntomas cólicos en la primera semana de tratamiento, como lo muestra un reciente ensayo con 90 lactantes alimentados a pecho con cólicos intestinales. En resumen, hay publicaciones que sugieren que ciertos probióticos pueden mejorar los principales síntomas en las personas con SII. 4.9 Malabsorción de la lactosa Streptococcus thermophilus y Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus mejoran la digestión de l a lactosa y reducen los síntomas vinculados a su intolerancia. Esto fue confirmado en una serie de estudios controlados con individuos que consumían yogurt con cultivos vivos Enterocolitis necrotizante Los ensayos clínicos han demostrado que la suplementación con probióticos reduce el riesgo de enterocolitis necrotizante en recién nacidos prematuros de menos de 33 semanas de gestación. Una revision sistemática de los ensayos controlados aleatorizados también indicó una reducción del riesgo de muerte en grupos tratados con probióticos. En resumen, hay evidencias sólidas para el uso de ciertas cepas probióticas en lactantes pretérmino Enfermedad hepatica grasa no alcohólica La utilidad de los probióticos como opción de tratamiento no ha sido confirmada suficientemente mediante ensayos clínicos aleatorizados Prevención de infecciones sistémicas Existe evidencia insuficiente para avalar el uso de los probióticos y simbióticos en pacientes adultos graves en unidades de cuidados intensivos.

17 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 17 5 Probióticos y evidencias el cuadro general La tabla 3 resume una serie de afecciones clínicas en las que la administración oral de una cepa específica de probióticos ha demostrado ser eficaz y beneficiosa para la salud en por lo menos un ensayo clínico bien diseñado y con potencia estadística adecuada. El nivel de evidencia puede variar entre las diferentes indicaciones. Las dosis recomendadas son las que han demostrado ser útiles en los ensayos. El orden de los productos enumerados es aleatorio y no se basa en el nivel de eficacia. Actualmente, existe evidencia insuficiente de los estudios comparativos para calificar a los productos con eficacia probada. Tabla 3 Indicaciones basadas en la evidencia de probióticos y prebióticos en gastroenterología Trastorno Producto Dosis recomendada Ref. Tratamiento de diarrea L. rhamnosus GG ufc, dos veces al 1 aguda infecciosa en niños L. reuteri ATTC día ufc, dos veces al 1 día L. acidophilus + B. infantis (Cepas infloran) 10 9 ufc cada uno, tres veces al día 2 S. cerevisiae (boulardii) lio 200 mg, tres veces al día 1 Tratamiento de diarrea Enterococcus faecium LAB 10 8 ufc, tres veces al día 1 aguda infecciosa en adultos SF68 Prevención de diarrea S. cerevisiae (boulardii) lio 250 mg, dos veces al día 3 asociada a antibióticos en niños L. rhamnosus GG B. lactis Bb12 + S ufc, una o dos veces al día ufc/g de fórmula 3 3 Prevención de diarrea asociada a antibióticos en adultos Prevención de diarrea nosocomial en niños Prevención de diarrea por C. difficile en thermophilus Enterococcus faecium LAB 10 8 ufc, dos veces al día 2 SF68 S. cerevisiae (boulardii) lio 1 g or ufc por día 3 L. rhamnosus GG ufc, dos veces al 3 día L. casei DN en ufc, dos veces al día 4 leche fermentada con L. bulgaricus + S. thermophilus B. clausii (Cepas enterogermina) esporas, tres veces al día 5 L. acidophilus CL L ufc, una vez al día 6 casei Lbc80r L. rhamnosus GG ufc, dos veces al 3 día B. lactis BB12 + S ufc/g de fórmula 3 thermophilus B. lactis BB ufc, dos veces al día 3 L. reuteri ATTC ufc, dos veces al día 3 L. casei DN en ufc, dos veces al día 4 leche fermentada con L.

18 adultos Terapia adjuvante para erradicación de H. pylori Reduce los síntomas debidos a la mala digestión de la lactosa Alivia algunos síntomas del síndrome de intestino irritable Mantenimiento de remisión de colitis ulcerosa Prevención y mantenimiento de la remisión en la pouchitis Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 18 bulgaricus + S. thermophilus L. acidophilus + B. bifidum ufc cada uno, una 7 (Cepas cultech) vez al día S. cerevisiae (boulardii) lio ufc por día 3 Oligofructosa 4 g, tres veces por día 8 L. rhamnosus GG ufc, dos veces al 9 día B. clausii (Cepas esporas, tres veces 9 enterogermina) AB yogurt con lactobacilos y bifidobacterias no especificados al día bacterias viables, dos veces al día S. cerevisiae (boulardii) lio 1 g or ufc por día 9 L. casei DN en ufc, dos veces al día 10 leche fermentada con L. bulgaricus + S. thermophilus Yogurt común con L. bulgaricus + S. thermophilus El yogurt no sometido a tratamiento térmico después de la pasteurización contiene cultivos adecuados para mejorar la digestión de la lactosa en el yogurt B. infantis ufc, una vez al día 12 L. rhamnosus GG ufc, dos veces al 13 día Mezcla VSL# ufc, dos veces al 14 día L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bb99, y Propionibacterium freudenreichii ssp. Shermanii ufc, una vez al día 15 B. animalis DN en leche fermentada con L. bulgaricus + S. thermophilus ufc, dos veces al día 16 E. coli Nissle bacterias viables, dos veces al día Mezcla VSL# 3 de 8 cepas (1 S. thermophilus, 4 Lactobacillus, 3 Bifidobacterium) ufc, dos veces al día Tratamiento de la Lactulosa g por día 19 constipación Oligofructosa > 20 g por día 20 Prevención de la enterocolitis B. infantis, S. thermophilus y B. bifidum ufc cada cepa, una vez al día

19 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 19 necrotizante en lactantes pretérmino Prevención de infecciones postoperatorias Tratamiento de hepatoencefalopatía L. acidophilus + B. infantis (Cepas Infloran) 10 9 ufc cada uno, dos veces al día 21 Synbiotic 2000: 4 cepas de ufc + 10 g de fibras, 22 bacterias y fibras dos veces al día incluyendo el prebiótico inulina Lactulosa g por día 19 Referencias para la Tabla 3 1. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD Pmid Lee MC, Lin LH, Hung KL, Wu HY. Oral bacterial therapy promotes recovery from acute diarrhea in children. Acta Paediatr Taiwan 2001;42: Pmid Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a metaanalysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6: Pmid Hickson M, D Souza AL, Muthu N, et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2007;335(7610):80. Pmid Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004;20: Pmid Beausoleil M, Fortier N, Guénette S, et al. Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus Cl1285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can J Gastroenterol 2007;21: Pmid Plummer S, Weaver MA, Harris JC, et al. Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of Clostridium difficile diarrhoea. Int Microbiol 2004;7: Pmid Lewis S, Burmeister S, Brazier J. Effect of the prebiotic oligofructose on relapse of Clostridium difficile associated diarrhea: a randomized, controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3: Pmid Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25: Pmid Sýkora J, Valecková K, Amlerová J, et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double-blind study. J Clin Gastroenterol 2005;39: Pmid Montalto M, Curigliano V, Santoro L, et al. Management and treatment of lactose malabsorption. World J Gastroenterol 2006;12: Pmid O Mahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005;128: Pmid Gawronska A, Dziechciarz P, Horvath A, Szajewska H. A randomized double-blind placebo-controlled trial of Lactobacillus GG for abdominal pain disorders in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: Pmid Kim HJ, Vazquez Roque MI, Camilleri M, et al. A randomized controlled trial of a probiotic combination VSL# 3 and placebo in irritable bowel syndrome with bloating. Neurogastroenterol Motil 2005;17: pmid Kajander K, Hatakka K, Poussa T, Farkkila M, Korpela R. A probiotic mezcla alleviates symptoms in irritable bowel syndrome patients: a controlled 6-month intervention. Aliment Pharmacol Ther 2005;22: Pmid Guyonnet D, Chassany O, Ducrotte P, et al. Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium animalis DN on the health-related quality of life and symptoms in irritable bowel syndrome in adults in primary care: a multicentre, randomized, doubleblind, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2007;26: Pmid Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004;53: Pmid Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U, et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003;124: Pmid Schumann C. Medical, nutritional and technological properties of lactulose. An update. Eur J Nutr 2002;41(Suppl 1): pmid Nyman M. Fermentation and bulking capacity of indigestible carbohydrates: the case of inulin and oligofructose. Br J Nutr 2002;87(Suppl 2):S Pmid Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007;369: Pmid Rayes N, Seehofer D, Theruvath T, et al. Supply of pre- and probiotics reduces bacterial infection rates after liver transplantation a randomized, double-blind trial. Am J Transplant 2005;5: Pmid

20 Guías prácticas de la OMGE Probióticos y prebióticos 20 6 Búsquedas, más lecturas, y sitios web 6.1 Búsquedas automáticas por PubMed Search 1 Search 2 CTRL+ ícono de pulsar para buscar CTRL+ ícono de pulsar para buscar Búsqueda precisa de la literatura referente a la investigación sobre probióticos publicada en los últimos 3 meses en las principales revistas clínicas +Terms%5D+OR+probiotics%5BText+Word%5D)+AND+(%222007%2F10%2F16%22%5BPDat%5D+%3A+% %2F01%2F13%22%5BPDat%5DyWebEnv=09JxOvUx8kswm4-6DMXq9xe4_oShrXlrj4jN3Hg Literatura sensible referente a la investigación publicada sobre los probióticos en los últimos 3 años en todas las revistas Terms%5D+AND+(%222005%2F01%2F14%22%5BPDat%5D+%3A+%222008%2F01%2F13%22%5BPDat%5D )ywebenv=0qr79t5_fnjjrk2yfulcxjolrmcnofqgfbrxqvjio8ih3k80oznxv50ba1vgbl-b8-6ukhd241fax8% f9f7396d7f0_0144sidywebenvrq=1 6.2 Otras lecturas 1. Szajewska H, Skórka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007;25: PMID Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD PMID Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Probiotics for maintenance of remission in Crohn s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD PMID Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD PMID Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, Orlando R. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD PMID Osborn DA, Sinn JK. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. PMID Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25: PMID Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007;369: PMID

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