Actualización del síndrome antifosfolipídico

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1 Actualización del síndrome antifosfolipídico Juan Antonio Orts a, Ángel Zúñiga b y María Orera c a Unidad de Autoinmunidad. Área de Diagnóstico Biológico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. b Unidad de Biología Molecular. Área de Diagnóstico Biológico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. España. c Unidad de Genética. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España. El síndrome antifosfolipídico fue definido hace 20 años por Hughes como el estado trombofílico (arterial y/o venoso) y/o de pérdidas fetales recurrentes en presencia de anticuerpos antifosfolípido, como el anticoagulante lúpico o anticardiolipina, acompañado, a veces, de trombocitopenia. Se puede estimar que presenta una prevalencia entre casos por habitantes; sin embargo, muchos de ellos no son diagnosticados correctamente. Los episodios trombóticos recurrentes pueden presentarse en cualquier parte del árbol vascular, pero las venas profundas y las arterias cerebrales son las afectadas con mayor frecuencia. Su amplio abanico de manifestaciones ha llevado a incluirlo en la práctica totalidad de las especialidades clínicas. A pesar del gran avance efectuado en la comprensión de la etiología y los mecanismos patogénicos del síndrome, su etiología y etiopatogenia todavía no se conocen con certeza. El tratamiento es difícil debido a la ausencia de una orientación clara sustentada en la evidencia científica, pero sigue estando basado en los medicamentos anticoagulantes y antiagregantes, tanto para el tratamiento de los problemas vasculares como de los obstétricos; sin embargo, se detecta una tendencia a reclamar un tratamiento individualizado del paciente acorde con su riesgo trombótico o de pérdida fetal. En esta revisión se pretende, con una exhaustiva búsqueda bibliográfica sobre el tema en las publicaciones de los dos últimos años, dar una visión del estado actual del conocimiento, abordando los requisitos diagnósticos, la etiopatogenia, las principales presentaciones clínicas asociadas, el manejo y el tratamiento de esta enfermedad, que sigue siendo un reto para el médico clínico. Palabras clave: Síndrome antifosfolipídico. Anticuerpos anticardiolipina. Anticoagulante lúpico. Anti-β 2 -glucoproteína. Trombosis. Antiphospholipid syndrome updating The antiphospholipid syndrome (APS) was defined 20 years ago by Hughes as a thrombosis (arterial and/or venous) state and/or recurrent pregnancy loss in the presence of antiphospholipid antibodies like lupic anticoagulant and/or anticardiolipin, which sometimes coexist with thrombocytopenia. Although the prevalence of APS is estimated to be 3 to 200 cases per 100,000 inhabitants, many cases remain without a proper diagnosis. Recurrent thrombosis events can happen at any site in the vascular tree, yet most common affected sites are deep veins and cerebral arteries. As a result of its vast and protean manifestations, APS is currently being dealt with by most medical specialties. But despite research advances and improvements in its knowledge, many features of this syndrome such as its etiology and pathophysiology are not well understood yet. Standard therapy for vascular and obstetric problems is difficult because of the abscence of evidence-based guidance and continues to be based on antiplatelet and anticoagulation drugs. Yet some authors claim individual treatments according to the risk of thrombosis or fetal loss. In this review we offer, through an extensive bibliographical search of the subject over the last 2 years, a view of the state-of-the-art of APS including current criteria for diagnosis, molecular basis, main associated clinical manifestations, management and treatment. Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibody. Lupus anticoagulant. Anti-beta2-glycoprotein. Thrombosis. Correspondencia: Dr. J.A. Orts Costa. Unidad de Autoinmunidad. Área de Diagnóstico Biológico. Hospital de la Ribera. Ctra. Alzira. Corbera, Km Alzira. Valencia. España. Correo electrónico: jaorts@hospital-ribera.com Recibido el ; aceptado para su publicación el El síndrome antifosfolipídico (SAF) fue definido por Hughes en 1983 como el estado de trombofilia y/o abortos de repetición, asociado a la presencia de autoanticuerpos antifosfolípido (afl) a título moderado o alto y acompañado, con cierta frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia 1. Actualmente se considera una de las causas más frecuentes de trombofilia adquirida y accidente cerebrovascular (ACV) en menores de 50 años. La presencia de afl frente a antígenos treponémicos fue demostrada en pacientes sifilíticos por Wassermann en 1906, mediante la prueba para la detección serológica de lúes. En la década de 1950 se detectó, en enfermos de lupus eritematoso sistémico (LES), la presencia de un anticoagulante que ocasionaba falsos positivos en la prueba serológica de la sífilis (venereal disease research laboratory [VDRL]) y que fue conocido, posteriormente, como anticoagulante lúpico (AL). Paradójicamente, la presencia del anticoagulante lúpico comenzó a relacionarse con una elevada incidencia de embolia y fenómenos trombóticos, así como de pérdidas fetales recurrentes. Un paso decisivo se dio al desarrollarse una prueba específica (radioinmunoanálisis en fase sólida, veces más sensible que el VDRL) para determinar los anticuerpos frente a la cardiolipina (acl), el antígeno primario de la VDRL 2. Se han empleado diversos sinónimos para el SAF, que se conoce, indistintamente, como síndrome anticardiolipina, síndrome antifosfolipídico/proteína, síndrome cofactor antifosfolípido, síndrome de Hughes, síndrome de anticuerpos antifosfolípido; y en Francia es conocido como síndrome Soulier-Boffa. Si el SAF no se asocia a LES o a otras enfermedades autoinmunes, se denomina SAF primario; si se presenta asociado con enfermedades autoinmunes (principalmente LES y artritis reumatoidea), se define como secundario 3. En 1992 se describió un subtipo de SAF de curso fulminante y a menudo fatal (un 50% de fallecimientos a pesar del tratamiento), con fallo multiorgánico secundario a trombosis masiva: el SAF catastrófico, que presenta múltiples episodios vasculares oclusivos que afectan, usualmente, a los pequeños vasos que alimentan diferentes órganos y sistemas 4. Los afl implicados en el SAF son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos. La etiología y patogenia de estos anticuerpos no están dilucidadas, el gran abanico de manifestaciones clínicas podría explicarse por múltiples mecanismos. Se presupone que sólo un número limitado de los afl inducidos (quizá por una infección banal) podrían ser patogénicos en individuos genéticamente predispuestos 5. Más del 50% de los pacientes lúpicos con afl acaban desarrollando SAF, cuyo diagnóstico y tratamiento es un reto para las diferentes especialidades clínicas, aunque el pronóstico a largo plazo no es, ciertamente, muy optimista, ya que una gran parte acaba por desarrollar daño orgánico y ver afectada su funcionalidad Med Clin (Barc) 2003;121(12):

2 Requisitos diagnósticos En 1992 Alarcón Segovia et al 7, basándose en criterios clínicos y analíticos, clasificaron preliminarmente el SAF en «cierto» y «probable» 7. Esta clasificación se fue redefiniendo y perfilando a lo largo de los años, modificándose de acuerdo con los criterios para el diagnóstico del SAF concretados en el Séptimo Simposio Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípido y las opiniones de expertos reconocidos 8. Durante el Octavo Simposio Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípido (Sapporo, 1998), se alcanzó un consenso sobre las condiciones que ha de reunir un paciente para considerarse afectado de SAF 9. Según estos criterios, para ser diagnosticado de SAF (SAF «cierto») el paciente debe cumplir, como mínimo, una de las dos condiciones clínicas más una de las dos condiciones analíticas establecidas. Queda excluida la presencia de trombocitopenia y algunos criterios clínicos menores (tabla 1). Estos criterios fueron evaluados favorablemente al contrastarlos con los del del Colegio Americano de Reumatología 10. No obstante, estos requisitos están sujetos a revisión crítica y, muy probablemente, serán modificados en un futuro próximo. Así, en el Noveno Simposio Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípido (Tours, 2000) se consideró la definición de otras dos categorias de SAF: «probable» y «posible» 11,12 (tabla 1). Igualmente, los anticuerpos anti-β 2 - glucoproteína I (aβ 2 GPI) están sujetos a examen para poder ser incluidos dentro de los criterios diagnósticos para el SAF. La asociación de SAF con otros afl (antiprotrombina, antifosfatidilserina, antianexina V, antifosfatidiletanolamina, etc.), puede permitir nuevas condiciones clasificatorias en el SAF 13. Bases moleculares, etiología y etiopatogenia La génesis de los anticuerpos en el SAF y sus especificidades antigénicas todavía no se conocen con exactitud, aunque se esbozan principalmente dos modelos etiológicos: uno que atribuye a los afl un origen infeccioso y el otro, trombogénico. También se han aventurado múltiples mecanismos patogénicos explicativos de los fenómenos trombóticos y de pérdida fetal. Sin embargo, hasta el momento no se ha podido evidenciar, en seres humanos, una relación directa causal entre los afl y las manifestaciones clínicas del SAF 5,14. Etiología infecciosa La elevada prevalencia de afl observada en algunas infecciones e infestaciones ha permitido conjeturar el papel inductor de éstas en la génesis de afp patogénicos 15. Gharavi et al 16 (fig. 1) han defendido recientemente la existencia de cierto mimetismo molecular entre determinados epítopos de origen infeccioso y la β 2 GPI, por lo que una infección generaría afl, que en huéspedes susceptibles podrían provocar procesos trombóticos. No obstante, la trascendencia clínica de los afl en procesos infecciosos todavía permanece por elucidar. Etiología trombogénica Se hipotetiza que un proceso patogénico primario expondría fosfolípidos y los afl aparecerían en la respuesta autoinmune de los individuos susceptibles. La β 2 GPI desempeñaría un papel protector frente a la trombosis, y los afl, generados por exposición antigénica de la β 2 GPI, serían efecto, no causa, de la trombogénesis 17. TABLA 1 Requisitos diagnósticos para el síndrome antifosfolipídico A. Requisitos clínicos Mayores (Sapporo) A.1. Trombosis vascular Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano. Debe confirmarse por técnicas de imagen, estudios Doppler y/o histopatología. Se excluye la trombosis superficial venosa. Histopatológicamente la trombosis debe estar presente sin evidencia de inflamación en la pared de los vasos A.2. Morbilidad gestacional A.2.1. Una o más muertes fetales inexplicadas de fetos morfológicamente normales (documentados por ecografía o examen directo del feto) en la semana 10 o posterior de gestación A.2.2. Uno o más nacimientos prematuros de neonatos normales en la semana 34 de gestación o anterior debidos a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placental grave A.2.3. Tres o más abortos consecutivos espontáneos inexplicados antes de la semana 10 de gestación. Se excluyen anormalidades anatómicas u hormonales maternas, o bien cromosómicas tanto maternas como paternas Menores (Tours) A.3. Dos pérdidas fetales espontáneas consecutivas antes de la semana gestacional 10. Accidente isquémico transitorio. Trombocitopenia. Anemia hemolítica autoinmune. Corea. Mielopatía transversa. Anormalidades valvulares no reumáticas (por engrosamiento o vegetaciones). Livedo. Úlceras en pierna. Hemorragia adrenal bilateral. Historia familiar de LES o SAF. ACV? Hipertensión pulmonar primaria? Nefropatía con afl? B. Requisitos analíticos Mayores (Sapporo) B.1. IgG y/o IgM acl presentes a títulos medios o altos (> 10 GPL/MPL U/ml) en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas), determinadas por un método ELISA con β 2 GPI como cofactor B.2. AL presente por lo menos en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas) determinado según las normas de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (Subcomité de Anticoagulante Lúpico/Anticuerpos Dependientes de Fosfolípidos), siguiendo los pasos: 1. Tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos (TTPA/TVVR/TPD/tiempo de textarina/tiempo de Taipan) prolongado 2. Fallo en la corrección del tiempo de coagulación prolongado mediante la adición de plasma pobre en plaquetas 3. Corrección por adición de fosfolípidos en exceso 4. Exclusión de otras coagulopatías Menores (Tours) B.3. Presencia de aβ2gpi. Presencia de IgA acl. Anticuerpos antimitocondriales (M5). Anticuerpos antifosfatidiletanolamina? Antifosfatidilserina? apt? Anti-LDL-oxidada? SAF «cierto» (Sapporo): 1 requisito clínico mayor (A.1 y/o A.2.) + 1 analítico mayor (B.1 y/o B.2) SAF «probable» (Tours): 1 requisito clínico mayor (A.1 y/o A.2) + 1 requisito analítico menor (B.3) 2 requisitos clínicos menores (A.3) + 1 requisito analítico mayor (B.1 y/o B.2.) SAF «posible» (Tours): 1 requisito clínico menor (A.3) + 1 requisito analítico mayor (B.1 y/o B.2.) SAF: síndrome antifosfolipídico; LES: lupus eritematosos sistémico; ACV: accidente cerebrovascular; afl: anticuerpos antifosfolípido; acl: anticuerpos anticardiolipina; β 2 GPI: β 2 -glucoproteína I; AL: anticoagulante lúpico; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TVRD: tiempo de veneno de víbora Russell diluido; TPD: tiempo de protrombina diluido; apt: anticuerpos antiprotrombina; LDL: lipoproteínas de baja densidad. Sapporo: VIII Simposio Internacional sobre afl 9 ; Tours: IX Simposio Internacional sobre afl Med Clin (Barc) 2003;121(12):

3 Linfocitos B de pacientes con SAF Péptidos sintéticos I 58 LKTPRV 64 Uso de librería de péptidos en fagos II III 133 TLRVYK 138 Fig. 1. La anti-b 2 -glucoproteína I (β 2 GPI) es una glucoproteína altamente glucosilada con 5 dominios sushi, que interacciona con los fosfolípidos de membrana a través de su dominio V, rico en lisina. A partir de linfocitos B de pacientes con síndrome antifosfolipídico (SAF) se han obtenido aβ 2 GPI monoclonales. Al enfrentarlos con una librería de péptidos en fagos, se ha visto la existencia de al menos tres hexapéptidos localizados en diferentes dominios de la molécula de β 2 GPI. El péptido 133 TLRVYK 138, según Blank et al 15, puede comportarse como una de las dianas de los aβ 2 GPI patogénicos. Células hibridoma productoras de anticuerpos anti-b2gpi + V ++++ IV 208 KDKATF 213 Etiología apoptótica La presencia de afl se incrementa con la edad, postulándose una relación causal entre la apoptosis, en la que antígenos ocultos son presentados al sistema inmunitario, y los afl inducidos 18. Transmisión hereditaria Se considera que en un 10% de los casos de SAF pueden intervenir factores de transmisión hereditaria. Actualmente se está realizando un estudio multicéntrico europeo sobre el SAF familiar con objeto de identificar su base genética 19. Los factores genéticos específicos de la producción de afl se desconocen, aunque diversos autores apuntan hacia polimorfismos del gen de la β 2 GPI o a determinados alelos de antígeno leucocitario humano (HLA) clase II 20. Dianas antigénicas La β 2 GPI (glucoproteína plasmática con un peso molecular de 50 kda) parece ser el principal, aunque no el único, cofactor para el reconocimiento de los fosfolípidos aniónicos por los afl. Es miembro de las proteínas de control del complemento, también denominadas superfamilia SCR 21. La función fisiológica de la β 2 GPI se desconoce; estudios in vitro han demostrado que inhibe la actividad protrombinasa, el sistema de coagulación por contacto y la agregación plaquetaria inducida por la adenosina 5'-difosfato. También se ha planteado que la β 2 GPI podría tener un papel como receptor depurador (scavenger) de los fosfolípidos aniónicos expuestos tras la apoptosis 22. La protrombina es también una diana antigénica frecuente para los afl. Los anticuerpos antiprotrombina (apt) reconocen la superficie de las células activadas, donde hay una mayor densidad antigénica, y representan, aproximadamente, dos tercios de los AL caracterizados en pacientes con SAF. En ocasiones aparecen tipos de alta afinidad que producen hipoprotrombinemia. Este hecho es frecuente en niños con complicaciones hemorrágicas asociadas 23. Otras dianas antigénicas identificadas, además de la β 2 GPI y la protrombina son: trombomodulina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, fosfolipasa A 2, quininógenos de bajo y alto peso molecular, anexina V, factor XI, factor XII, proteína C, proteína C activada (PCA), factor H del complemento, y proteína S 24. En algunos pacientes se han encontrado afl que reconocen a la heparina y que inhiben la formación de los complejos antitrombina (AT-III). Los afl podrían mostrar reacción cruzada contra las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas (LDLox) y, por ello, estar asociados con un aumento en el riesgo de aterosclerosis 25. La marcada heterogeneidad de estos afl, incluso en un mismo paciente, como recientemente se ha demostrado por análisis clonal, se suma a las dificultades para definir la respuesta patogénica de los afl 26. Mecanismos patogénicos propuestos 1. Pérdida fetal. La anexina V se dispone sobre las membranas fosfolipídicas cubriéndolas con un entramado que bloquea la capacidad de los fosfolípidos para participar en las reacciones de la coagulación 27. De este modo, ejercería una función trombomoduladora en la circulación placentaria. La eliminación de anexina V de la superficie celular por los afl dejaría expuesta la membrana apical de los sincitiotrofoblastos, con el consiguiente incremento de la actividad trombótica. Las células endoteliales en cultivo también expresan gran cantidad de anexina V, y su exposición a agentes quelantes o a anticuerpos antianexina V también provoca la coagulación del plasma en contacto con ellas, por lo que se 29 Med Clin (Barc) 2003;121(12):

4 A Formación de fibirina C Formación de fibirina X, XI X IIa IIa TF-VIIa IXa-VIIIa Xa-Va Xa-Va Sin anexina V Con anexina V y afl B Anexina V afl Cofactor Membrana celular Con anexina V Fig. 2. Hipótesis de la desorganización de la capa de anexina V por los anticuerpos (afl). A: los fosfolípidos aniónicos de la superficie de la membrana celular actúan como cofactores para el ensamblaje de los complejos de la coagulación: TF-VIIa; IXa-VIIIa y Xa-Va. La presencia de los fosfolípidos acelera la formación de fibrina. B: la anexina V forma una capa que recubre los fosfolípidos aniónicos de la membrana celular y les impide participar en las reacciones de coagulación. C: en presencia de afl, la capa de anexina V se desorganiza por interacción directa de los afl o a través de cofactores unidos a los fosfolípidos de membrana. De este modo queda expuesta la superficie celular que puede intervenir en los procesos de coagulación promoviendo la trombosis. supone que debe tener un papel similar en la interfase sangre-pared vascular de la circulación sistémica. Los afl interferirían en la formación de la capa antitrombótica de anexina V, con lo que ocasionarían una mayor disponibilidad de los fosfolípidos para el proceso coagulativo (fig. 2). Basándose en la competición entre la anexina V y los afl, se ha desarrollado un método para determinar la presencia de afl plaquetarios en el SAF 28. Los afl también pueden originar abortos mediante otros mecanismos como son: a) fallo en la invasión de la endovasculatura por los trofoblastos; b) disminución en la producción de interleucina (citocina favorecedora de la gestación) y del factor estimulador de las colonias de granulocitos; c) alteración de la secreción placentaria de gonadotropina coriónica, y d) la activación del complemento en la placenta, lo que produciría daño fetal Activación plaquetaria. En pacientes con SAF se detecta la existencia de plaquetas activadas, y los afl pueden estimular la agregación plaquetaria, bien aumentado la concentración de agonistas o actuando directamente sobre las plaquetas aglutinadas. Los afl podrían desequilibrar la síntesis de eicosanoides, confiriéndoles un carácter protrombótico. También se ha descrito que los afl inducen activación plaquetaria incrementando la expresión de los marcadores de superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activación es abolida por la hidroxicloroquina, fármaco utilizado con éxito en la profilaxis trombótica de pacientes afectados de SAF secundaria Activación endotelial. Los afl reconocen, dañan y/o activan las células endoteliales cultivadas 31. Algunos de los enfoques terapéuticos al SAF tienen como objetivo prevenir este efecto de activación endotelial 32. En los pacientes de SAF con trombosis arterial hay un aumento en los valores plasmáticos de endotelina 1, que podría desempeñar un papel en la modulación del tono vascular y la oclusión arterial trombótica. Algunos afl que reconocen la anexina V inducen apoptosis en las células endoteliales. 4. Aterosclerosis. Datos indirectos de estudios en animales y observaciones in vitro apoyan la hipótesis de que los afl aceleran el desarrollo de las placas de ateroma 33, aunque otros autores no han encontrado esta correlación 34. Se ha demostrado que las cardiolipinas oxidadas son epítopos para muchos acl y que tanto la β 2 GPI como las LDLox comparten epítopos reconocidos por afl monoclonales. Por otra parte, se ha observado que títulos altos de acl son un factor de riesgo independiente para el engrosamiento de la íntima media. 5. Otros efectos protrombóticos. Los afl pueden inducir una resistencia adquirida de la PCA 35. En pacientes afectados de LES y con resistencia a la PCA se ha demostrado una prevalencia aumentada de trombosis arterial y pérdidas fetales 36. Los afl también podrían incrementar la actividad del factor tisular y la generación de Xa a través de la supresión del sistema inhibitorio del factor tisular 37. Algunos afl tienen reacción cruzada con la heparina y las moléculas heparinoides, inhibiendo la activación de la AT-III por éstas. 462 Med Clin (Barc) 2003;121(12):

5 Se han descrito anticuerpos antitrombina que interfieren en la unión AT-III-trombina impidiendo la inactivación de esta última 38. La fibrinólisis podría estar inhibida en el SAF, donde se observa una elevación de los valores del inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) 39. Cabe destacar el efecto sinérgico que los genotipos trombofílicos tienen en los pacientes con SAF 40. Así, la presencia de los alelos del factor V Leiden, PT G20210A y MTHFR C677T, implica una mayor probabilidad de sufrir trombosis y desarrollar un SAF catastrófico. Igualmente, la presencia simultánea de anticuerpos frente a la proteína S, además de los aβ 2 GPI, se asocia con un mayor registro de episodios trombóticos 41. La alta prevalencia de hiperhomocisteinemia (31%) encontrada en pacientes con SAF puede también contribuir a una mayor gravedad de la enfermedad 42. Aspectos analíticos Los afl son una familia heterogénea de inmunoglobulinas cuya especificidad se ha definido experimentalmente. Se ha demostrado que estos anticuerpos presentan distintas afinidades hacia diversas proteínas asociadas a fenómenos trombóticos. Las determinaciones de anticoagulante lúpico, acl y aβ 2 GPI no son en absoluto excluyentes sino complementarias, puesto que no detectan los mismos anticuerpos. Hay concordancia parcial entre los afl; así el 80% de los pacientes con anticoagulante lúpico tienen acl, aunque menos del 50% de los pacientes con acl presenta anticoagulante lúpico. De los tres afl manifiestamente trombofílicos, ninguno en concreto ha mostrado, según los estudios publicados, ser más importante que el resto; por tanto, la realización de análisis múltiples suele ser necesaria 3. No obstante, un reciente estudio sobre la exactitud diagnóstica para el SAF concluye que una simple determinación de IgG/IgM acl o aβ 2 GPI es suficiente para detectar un SAF cuando los pacientes presentan 4 o más criterios diagnósticos del mismo 43. Se ha considerado que los anticuerpos antianexina V pudieran ser un factor de riesgo para abortos de repetición 44. También se han propuesto, sin evidencias concluyentes, la presencia de anticuerpos antifosfatidilserina, antifosfatidiletanolamina y apt como criterios diagnósticos del SAF 45. Anticoagulante lúpico El denominado anticoagulante lúpico es una población heterogénea y no definida de inmunoglobulinas (principalmente de los tipo IgG, IgM e IgA) con actividad anticoagulante, dirigidas fundamentalmente hacia la β 2 GPI y la protrombina como epítopos. Esta denominación tradicional induce a error, puesto que gran parte de los pacientes que presentan anticoagulante lúpico no están afectados de LES. Aproximadamente dos tercios de los anticoagulantes lúpicos en pacientes con SAF tienen actividad antiprotrombina 44. Para la determinación del anticoagulante lúpico se precisa un cuidadoso estudio analítico siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia 23. La determinación del anticoagulante lúpico es funcional y se basa en su efecto interferente al prolongar las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípido, fundamentalmente: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiempo de coagulación caolín (TCC), tiempo de tromboplastina tisular (TTT), tiempo de protrombina diluido (TPD) y tiempo de veneno de víbora Russell diluido (TVVRD). Para el cribado es preciso realizar, al menos, dos pruebas distintas antes de descartar un anticoagulante lúpico, ya que no existe una determinación completamente específica. Es preferible la utilización de reactivos altamente sensibles a la detección del anticoagulante lúpico en el TTPA 46. El TVVRD es más sensible que el TCC como predictor del riesgo trombótico y se perfila como el de elección para el cribado (con baja concentración de fosfolípidos) y para la confirmación (con alta concentración de fosfolípidos) del anticoagulante lúpico. Si la prueba de cribado se realiza con diferentes concentraciones de fosfolípidos y se refiere a un plasma normal, se incrementa notablemente su sensibilidad 47. La utilización de plaquetas como sustrato fosfolipídico no es recomendable. La determinación del anticoagulante lúpico tiene mayor especificidad, pero menor sensibilidad diagnóstica que la de los acl para el SAF, aunque la mayoría de los pacientes con SAF son positivos a ambos 48. La presencia de anticoagulante lúpico se muestra como el factor de riesgo más importante para el desarrollo de episodios trombóticos en pacientes con acl 44. Anticuerpos anticardiolipina Los acl pertenecen (al igual que el anticoagulante lúpico) a distintos isotipos, fundamentalmente a: IgG, IgM e IgA. La cardiolipina, también conocida como difosfatidilglicerol, es un complejo antigénico constituido principalmente por fosfolípidos de la membrana mitocondrial. El descubrimiento de que los anticuerpos iban dirigidos, preferentemente, no hacia el antígeno cardiolipina, sino contra la β 2 GPI llevó a su utilización como cofactor en la determinación de acl; este hecho y la introducción de placas de alta exposición antigénica han mejorado sustancialmente la sensibilidad analítica y clínica 44. El isotipo IgG acl es el que mejor se correlaciona con los fenómenos trombóticos. Existen discrepancias en la concordancia del isotipo IgA con la IgG y los isotipos de aβ 2 GPI, así como sobre su carácter trombótico, y algunos autores encuentran mayor relación del isotipo IgA con trombocitopenia, manifestaciones cutáneas y vasculitis 49. Como la determinación de acl presenta mayor sensibilidad diagnóstica para el SAF (aunque menor especificidad) que la del anticoagulante lúpico y los aβ 2 GPI, es un método adecuado de cribado para poblaciones de riesgo con baja razón de verosimilitud para el SAF como, por ejemplo, mujeres embarazadas o pacientes que han padecido algún episodio isquémico. Anticuerpos anti-β2-glucoproteína I Los aβ 2 GPI son anticuerpos de baja afinidad, cuya unión a los epítopos es dependiente de la densidad antigénica en el sistema analítico (requiriendo un umbral). De los isotipos de aβ 2 GPI: (IgG, IgM e IgA) es la IgG (como en el caso de acl) el que mejor se correlaciona con la presencia de anticoagulante lúpico y con los principales fenómenos del SAF. No obstante, algunos autores han observado también una excelente relación entre el isotipo IgA y algunas presentaciones clínicas de SAF y han aconsejando la determinación conjunta de los isotipos IgG e IgA 50. Los aβ 2 GPI son más específicos y poseen mayor valor predictivo positivo (VPP) que los acl para el SAF 51. Sin embargo, los aβ 2 GPI no se consideran un factor de riesgo trombótico independiente de los acl 52. Por otra parte, se están mejorando sustancialmente los procedimientos analíticos tanto de los acl como de los aβ 2 GPI, introduciéndose patrones internacionales y de anticuerpos monoclonales Med Clin (Barc) 2003;121(12):

6 Prevalencia y riesgo asociado Prevalencia de los anticuerpos antifosfolípido y riesgo asociado Se ha estimado una prevalencia de acl y anticoagulante lúpico de entre el 1 y el 8% 18,54, pero los trabajos que valoran su riesgo trombótico asociado son contradictorios. Así, en un metaanálisis se concluye que existe un riesgo incrementado de trombosis en aquellos sujetos sin episodios previos ni LES, pero con valores de anticoagulante lúpico o acl por encima de la referencia, considerando la presencia de anticoagulante lúpico como un factor de riesgo más importante que la de acl 55. Otros autores han observado que, cuanto mayor es el título de acl, mayor es la probabilidad de desarrollar un SAF 53. Sin embargo, un estudio prospectivo reciente 56 demuestra que la presencia de afl en sujetos sanos no es factor de riesgo de tromboembolia venosa, aunque sí que lo es, según otro trabajo, en pacientes con LES 57. Los estudios transversales de afl en el LES subestiman su prevalencia real, puesto que los pacientes con LES pueden producir estos anticuerpos intermitentemente. Pese a todo, en los pacientes con LES la prevalencia de afl se sitúa en un intervalo del 17-44% para acl, del 15-34% para el anticoagulante lúpico y del 23-50% de aβ 2 GPI. Otras enfermedades del tejido conjuntivo con relativa frecuencia de acl son la artritis reumatoidea (AR) (16%), la enfermedad mixta del tejido conjuntivo (9%), la polimiositis (8%) y las vasculitis (7%) 3. En pacientes con púrpura trombocitopénica autoinmune y trombocitemia esencial la presencia de afl se asocia como un importante factor de riesgo para el desarrollo del SAF 58. Los estudios que asocian la presencia de afl a un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o ACV son contradictorios 59. En población pediátrica afectada de LES la prevalencia de afl se ha establecido en torno al 65%; sin embargo, la frecuencia de episodios trombóticos en niños es baja, probablemente por falta de factores de riesgo adicionales en los adultos, que podrían actuar como condición necesaria. Esta alta prevalencia de afl no patogénicos pudiera ser debida a una mayor frecuencia de infecciones comunes adquiridas 60. Recientemente se ha creado, para su seguimiento y evaluación, un registro europeo de niños con madres afectadas de SAF 61. Prevalencia del síndrome antifosfolipídico Un 82% de los pacientes afectados son mujeres (relación de 5:1 con los varones) y la diferencia se acentúa cuando se trata de SAF secundario. Un 85% son diagnosticados de SAF entre los años 62. En un 3% se presenta en menores de 15 años y el SAF se considera el principal responsable de la mayoría de los episodios trombóticos en población pediátrica 63. En un 13% el primer episodio ocurre a partir de los 50 años, en este caso es más prevalente entre varones que en mujeres (2:1), lo que indica (al igual que en el LES) una influencia hormonal en el desarrollo de la enfermedad. Un 53% de los SAF son primarios y el resto (36%), secundarios, principalmente a LES 62. Se ha estimado que un 30% de los pacientes afectados de LES presentan SAF. El 44% de los enfermos de lupus con títulos altos de acl presentan fenómenos trombóticos; la cifra se reduce al 29% cuando los títulos son bajos. En un seguimiento a 7 años, hasta un 30% de pacientes con LES y afl acaban desarrollando SAF; cuando el estudio se prolonga a 20 años, esta cifra aumenta hasta un 50-70% 3. Indirectamente, a partir de la prevalencia del LES, que es mejor conocida, podemos inferir que la prevalencia del SAF oscilaría entre 3-200/ habitantes, según poblaciones. Entidades clínicas asociadas y presentaciones Puesto que el SAF está ligado a la aparición de fenómenos trombóticos de tipo microangiopático, su patología dependerá de la naturaleza y el tamaño de los vasos afectados, de si la presentación es aguda o crónica, y de los órganos implicados. Ante un paciente con SAF, es aconsejable la realización de una resonancia magnética (RM) cerebral, para descartar posible infartos asintomáticos, y un ecocardiograma para detectar valvulopatías. La posibilidad de un SAF y, por consiguiente, la determinación de afl ha de considerarse en las siguientes situaciones clínicas: a) tromboembolia venosa (idiopática, asociada a enfermedad autoinmune o sin historia familiar); b) trombosis arterial (especialmente en jóvenes sin historia de aterosclerosis); c) ACV inexplicado o asociado a enfermedad autoinmune; d) trombosis venosa cerebral, y e) mujer con pérdidas fetales recurrentes o tardías (segundo o tercer trimestres) 23. Principales entidades clínicas asociadas Lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes El LES es la entidad clínica asociada a SAF por excelencia. Se estima que un 10-20% de los pacientes con LES desarrollarán SAF secundario. Los pacientes con SAF secundario (36%) presentan una clínica similar a la del SAF primario, aunque se ha descrito una mayor prevalencia de artritis, livedo reticularis, trombocitopenia, leucopenia, disminución de C4, anemia hemolítica autoinmune y valvulopatía cardíaca 62. El SAF también se puede presentar en otras enfermedades autoinmunes, como la AR, síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica, vasculitis sistémica, miositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, enfermedad de Behçet, hepatitis autoinmune y sarcoidosis, entre otros, siendo la más frecuente la AR. La escasa prevalencia de algunas presentaciones facilita su descripción en la bibliografía como casos clínicos. Infecciones e infestaciones Numerosas referencias constatan la presencia de afl asociados a enfermedades infecciosas por distintos agentes, víricos o parasitarios: Treponema pallidum, Mycobacterium leprae, Mycoplasma penetrans, Salmonella typhi, Helicobacter pylori, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (entre un 50 y 80% de los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana terminales presentan afl 64 ), virus de las hepatitis A, B y C, citomegalovirus, y virus de Epstein- Barr, baculovirus, parvovirus B19, rubéola, fiebre Q, Borrelia burgdorferi, leptospirosis, leishmaniasis, malaria, amebiasis, entre otros. La alta prevalencia de afl en algunas infecciones o infestaciones no ha podido correlacionarse clínicamente, hasta ahora, con el desarrollo del SAF, siendo generalmente los títulos bajos. Es más, se ha considerado que los anticuerpos generados bajo estos procesos infecciosos no suelen ser trombofílicos, y se ha comprobado que, a diferencia de los producidos por enfermedades autoinmunes o los no ligados a enfermedad de base (SAF primario), carecen, en su mayoría, de la capacidad de unión de los acl a la β 2 GPI 65. Pudiera haber una reacción cruzada entre los antígenos de los agentes infecciosos y los fosfolípidos que condujera al desarrollo de afl, o tratarse simplemente de un epifenómeno del proceso infeccioso. Por tanto, mientras no existan certezas clínicas sobre su capacidad trombogénica, no se debería referir como SAF secundario a procesos infecciosos. 464 Med Clin (Barc) 2003;121(12):

7 Principales presentaciones clínicas del síndrome antifosfolipídico Trombosis venosa profunda y trombosis arteriales La trombosis venosa profunda (TVP) es la manifestación clínica más frecuente del SAF, sucede en un 29-55% de los pacientes que son controlados durante al menos 6 años 3. Dentro de la TVP, la de las extremidades inferiores es la más usual, seguida por la tromboembolia pulmonar, que se presenta en un tercio de los pacientes con TVP y SAF 66, las de las venas torácicas, abdominales (principalmente de la vena cava inferior o superior) y pélvicas. Se estima que un 15% de las TVP son debidas a la presencia de afl 23. Las trombosis arteriales, aunque menos frecuentes que las venosas, cursan, en mayor proporción, con episodios isquémicos o necróticos, suelen afectar a los miembros superiores y a las arterias pélvicas o abdominales. Los estudios de imagen proporcionan una excelente herramienta diagnóstica para localizar las trombosis que pueden ser multiorgánicas y en sitios inusuales. Las trombosis recurrentes suelen mantenerse dentro del sistema afectado, es decir venosavenosa y arterial-arterial 23. Vasculitis La verdadera vasculitis se observa raramente en el SAF y se atribuye a los fenómenos trombóticos. En el SAF secundario se considera originada por el LES. La presentación clínica es indistinguible de las microangiopatías (síndrome hemolítico-urémico, púrpura trombótica trombocitopénica, púrpura de Schonlein-Henoch) 3. Manifestaciones abdominales La mayor parte de las complicaciones abdominales del SAF corresponden a trombosis venosas (72%) y, dentro de éstas, las profundas son las más frecuentes (39%) 62. La posibilidad de un SAF debe considerarse cuando la tomografía computarizada (TC) abdominal muestra infartos multiorgánicos. Se ha considerado el SAF como la segunda causa etiológica no neoplásica del síndrome de Budd-Chiari 67. La afectación gastrointestinal es infrecuente y sólo se han descrito casos clínicos aislados. Manifestaciones cardíacas La frecuencia de anomalías valvulares cardíacas en pacientes con SAF es, dependiendo de los autores del 12-63%, la mayoría sin trascendencia clínica, siendo la insuficiencia mitral la más frecuente (91%) 62. También se ha descrito una mayor prevalencia de disfunción diastólica, en particular del ventrículo derecho. Se aconseja un control ecocardiográfico en todo paciente diagnosticado de SAF 68. Además, los pacientes con SAF pueden desarrollar una endocarditis de Libman-Sacks por deposición de acl y componentes del complemento 69. Un 23% presenta oclusiones arteriales cardíacas 3 y un 57% muestra una tendencia a desarrollar una placa ateromatosa carotídea. Entre el 5,5 y el 12% presenta IAM y un 5,5%, angina 62. La prevalencia del SAF primario en pacientes que han sufrido un IAM es superior que la de la población normal, y es especialmente destacable en los jóvenes. Manifestaciones pulmonares La tromboembolia pulmonar se presenta en un tercio de los pacientes con TVP y SAF. La hipertensión pulmonar se ha descrito con baja frecuencia (1,8-3,5%) en el SAF, puede ser de origen trombótico o embólico (secundario a trombosis venosa en extremidades) y constituye un factor de mal pronóstico. El diagnóstico de SAF se debe considerar ante una tromboembolia, una hipertensión pulmonar o portopulmonar 66. La presencia de hipertensión pulmonar en el embarazo complicado con un SAF incrementa notablemente el riesgo de mortalidad posparto, y precisa una aproximación multidisciplinaria en el tratamiento de estas pacientes 70. Se ha descrito un síndrome pulmonar-renal causado por SAF 71. La asociación de la hipertensión pulmonar con la portal (hipertensión portopulmonar) también se ha registrado en casos de SAF 72. Manifestaciones neurológicas La trombosis arterial cerebral es, después de la TVP, la manifestación más frecuente de trombosis en el SAF. Las manifestaciones neurológicas más usuales incluyen migraña, ACV, accidente isquémico transitorio, epilepsia, demencia multiinfarto, mielitis transversa y corea. Muchos pacientes jóvenes afectados de SAF padecen un ACV como consecuencia de una embolia originada por una valvulopatía mitral o aórtica 23. La afectación cerebral del SAF puede mimetizar a la esclerosis múltiple y es difícil distinguir ambas entidades, sin que las técnicas de imagen como la RM sirvan de ayuda. La determinación de aflp debería ser habitual en el diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple 73. Según algunos autores, la isquemia cerebral podría considerarse un criterio neurológico dentro del diagnóstico del SAF 74. Histológicamente, se han descrito en el SAF las siguientes afectaciones neurológicas: proliferación vascular, endarteritis obliterante, hemorragia y depósito de hemosiderina; la vasculitis necrosante no es un hallazgo usual. Tras la afectación cerebral, la cerebelar es la más frecuente, seguida de mielopatía y neuritis óptica 73. En un estudio se ha observado que el 56% de los pacientes con SAF y presencia de anticoagulante lúpico eran dementes y con mayor edad que los restantes; además, la mitad de ellos presentaban daño cerebral objetivado por TC, lo que apunta a un papel etiológico importante de los afl en el desarrollo de la demencia con la edad 75. Recientemente se ha demostrado experimentalmente en ratas que aparece daño neurológico 18 semanas después de su inmunización con β 2 GPI 76. Manifestaciones cutáneas La manifestación de livedo reticularis ha sido una característica del SAF (24%) 62, aunque no se ha incluido entre los criterios diagnósticos (tabla 1). Puede asociarse a episodios de isquemia cerebrovascular, el denominado síndrome de Sneddon, que puede iniciarse con demencia. Este síndrome tiene una prevalencia de afl de alrededor del 41% y, en estos casos, cursa frecuentemente con soplos de insuficiencia mitral audibles, livedo reticularis menos extensa y suele acompañarse de hipertensión arterial (HTA). La determinación de afl se ha revelado de interés para clasificar en diferentes subclases a los pacientes con síndrome de Sneddon 77. En casos avanzados de SAF se pueden producir fenómenos isquémicos en zonas acras con necrosis y gangrena digitales. Manifestaciones renales Se han descrito múltiples complicaciones renales del SAF: microangiopatía trombótica (fundamentalmente), trombosis venosa renal, infarto renal, HTA secundaria a la microangiopatía y/o infarto renal 78, estenosis arterial renal e hipertensión maligna y glomerulonefritis. Algunos pacientes sólo ma- 33 Med Clin (Barc) 2003;121(12):

8 nifiestan una ligera proteinuria, mientras que otros acaban desarrollando un fallo renal progresivo con síndrome nefrótico, sedimento urinario activo e hipertensión. La HTA y la insuficiencia renal son más prevalentes, pero con mejor pronóstico, en el SAF que en la afección renal por LES, en la que un tercio de los pacientes desarrolla glomerulonefritis que conduce, con frecuencia, a síndrome nefrótico. El SAF debería considerarse en el diagnóstico diferencial del síndrome hemolítico-urémico. En enfermos crónicos renales dializados, la presencia de afl se ha asociado con una alta incidencia de episodios coagulativos en hemodiálisis. En trasplantados renales, se considera un factor de riesgo importante para la supervivencia del injerto. El cribado para afl en los candidatos a trasplante renal es de utilidad para indicar qué pacientes se beneficiarían de tratamiento anticoagulante 79. Insuficiencia suprarrenal El SAF es una etiología infrecuente (8%) de hemorragia suprarrenal, pero debe tenerse en consideración como causa de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) por hemorragia o infarto. Se aconseja un cribado para afl en aquellos pacientes aquejados de hipoadrenalismo con daño abdominal y debilidad o astenia no justificadas. El tratamiento esteroideo sustitutivo es el tratamiento obligado, seguido por la anticoagulación 80. Manifestaciones hematológicas La trombocitopenia es la manifestación clínica más frecuente del SAF, después de la TVP. Pese a que un 20-40% de los pacientes con SAF la presentan durante su evolución, no se ha incluido entre los criterios diagnósticos vigentes para el diagnóstico del SAF (tabla 1). No existen diferencias clínicas o serológicas entre los pacientes afectados de SAF con trombocitopenia y aquellos que no la presentan. Normalmente es moderada y no suele cursar con episodios hemorrágicos ni precisar tratamiento. Su prevalencia es similar tanto en el SAF primario como en el SAF secundario. Aunque la trombocitopenia grave y sus complicaciones hemorrágicas son poco habituales, se correlaciona con un incremento de mortalidad en pacientes con SAF secundario 81. Si la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50 x 10 9 /l, se recomienda la administración de corticoides a dosis altas; otros tratamientos alternativos son las inmunoglobulinas por vía intravenosa, el ácido acetilsalicílico y/o la cloroquina, el danazol, la ciclofosfamida y la esplenectomía. La anemia hemolítica se observa en un 10% de los casos 62. Manifestaciones oftalmológicas Los fenómenos oclusivos vasculares oftalmológicos (trombóticos y retinopatía isquémica) aparecen entre un 0,5-15% de los pacientes con SAF primario. El SAF debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de las enfermedades vasculares retinianas cuando no concurran los factores de riesgo habituales en éstas (p. ej., diabetes). Aparece tortuosidad venosa en un 70% de los pacientes con SAF, y en más de la mitad de estos casos se asocia a oclusión que puede ser arterial y múltiple. Otros hallazgos son neuritis isquémica, neovascularización retiniana, edema del nervio óptico, hemorragia vítrea y cambios en el epitelio pigmentario retiniano 82. La determinación de afl está justificada en todos los casos de oclusiones vasculares retinianas sin una etiología evidente. Un examen meticuloso del fondo de ojo muestra alteraciones significativas, no siendo imprescindible la angiografía 83. Manifestaciones obstétricas y de infertilidad Durante el embarazo y posparto de la paciente afectada de SAF coexisten dos problemas: a) el riesgo de trombosis propio del estado gestacional (un 1,8% de las embarazadas de años padecen TVP durante la gestación y posparto), añadido al de un estado trombofílico propio del SAF, y b) el peligro de pérdida fetal inherente al SAF (50-75% en el primario e incluso superior en el secundario). En cualquier caso, la gestación de una paciente con SAF se considera de alto riesgo y debe inducirse el parto o practicarse una cesárea si aparecen signos de oclusión de la arteria umbilical o de sufrimiento fetal. Se debe solicitar, antes del embarazo o durante las primeras semanas gestacionales, la determinación de afl a la mujer con pérdidas fetales recurrentes. Está aceptado que el SAF es el causante de un 7-48% de las pérdidas fetales (de la semana 10 de gestación en adelante) recurrentes (tres o más) que no tienen causa conocida. También se le supone responsable de pérdidas preembrionarias (hasta la cuarta semana gestacional) y embrionarias (de la semana 5 a la 9 de gestación) 84. La presencia de afl (a títulos moderados o altos) se considera asociada a morbilidad durante la gestación. Sin embargo, la concurrencia de otros efectos adversos, como preeclampsia, parto prematuro, desprendimiento de placenta o retraso de crecimiento intrauterino, no se considera en todos los estudios realizados y distorsiona las conclusiones. Un reciente estudio longitudinal en embarazadas con afl y abortos recurrentes demuestra que la presencia de anticuerpos antinucleares es un predictor independiente de evolución a conectivopatía 85. Las últimas revisiones (incluyendo un metaanálisis) coinciden en afirmar que los estudios prospectivos no encuentran relación significativa entre la ausencia-presencia de afl y el éxito-fracaso de la fertilización 86,87. Actualmente no está justificado el tratamiento con heparina o antiagregantes para incrementar la fertilización 88. Síndrome antifosfolipídico catastrófico Para el diagnóstico de SAF catastrófico (SAFC) se considera que debe haber oclusión microvascular como mínimo en tres órganos. El diagnóstico por imagen puede ser fundamental para objetivar microinfartos subclínicos 89,90. Suele presentarse en pacientes con SAF primario o secundario a LES; en raras ocasiones sucede en pacientes con otras enfermedades autoinmunes y además puede presentarse en pacientes sin historia trombótica previa. Se han identificado como posibles factores desencadenantes de la «tormenta trombótica» del SAFC la infección concomitante (35%), ingestión de fármacos, trauma o procedimiento invasivo o quirúrgico (13%), abandono del tratamiento anticoagulante (8%), tumores (8%), desequilibrio hormonal (incluido el tratamiento con anticonceptivos orales, especialmente cuando la dosis de estrógenos es elevada) y estado trombofílico preexistente. De todos ellos, la infección parece ser el más frecuente 91. La trombosis masiva es, preferentemente, microangiopática (principamente de los vasos que irrigan órganos intraabdominales), aunque en aproximadamente un 15-20% se desarrolla en grandes vasos (como la TVP complicada con embolia pulmonar) y con oclusiones arteriales (fundamentalmente cerebrales y periféricas). La afectación renal es la más frecuente (78%), seguida de la pulmonar (66%), cardíaca (50%), dermatológica (50%), gastrointestinal, suprarrenal y del sistema nervioso central, aunque la mayoría de los pa- 466 Med Clin (Barc) 2003;121(12):

9 TABLA 2 Órganos y sistemas afectados por el síndrome antifosfolipídico catastrófico 93 Sistema nervioso central Gastrointestinal y abdominal Piel Corazón Adrenal Microtrombos y microinfartos cerebrales. Confusión, desorientación, semicoma y coma. Pueden observarse hemiplejías e incluso ataques epilépticos. Se ha documentado mononeuritis múltiple como resultado de daño vascular en nervios secundarios periféricos En un tercio de los pacientes. La afectación hepática es frecuente, pero los infartos hepáticos son raros. Se ha descrito pancreatitis trombótica. La ulceración isquémica del tracto gastrointestinal puede conducir a perforación y muerte por mediastinitis o peritonitis Livedo reticularis, isquemia digital con gangrena franca, necrosis dérmica superficial y ulceración isquémica de las extremidades Hipotensión y fracción de eyección reducida. El IAM es infrecuente. También se pueden encontrar lesiones valvulares o trombosis intracardíacas El infarto hemorrágico de las glándulas suprarrenales causa una alta frecuencia de afectación adrenal. Uno de los principales factores predisponentes es la embolia pulmonar Hematológico Se ha descrito trombocitopenia en un 60%, anemia hemolítica en el 39%, CID (19%) y esquistocitos en el 9% Riñón Pulmón Microangiopatía renal trombótica. Hipertensión (a veces de tipo maligno). Pueden encontrarse infartos renales, si se afectan grandes vasos. Un 25% requieren diálisis Síndrome del distrés repiratorio del adulto. Embolia pulmonar múltiple (con o sin infartos). Típicas manifestaciones del «síndrome antifosfolípido pulmonar»: hemorragia pulmonar alveolar, infiltración intersticial, «capilaritis», edema pulmonar. La oclusión de la arteria principal pulmonar es rara. Una infección puede estar subyacente o sobreimpuesta IAM: infarto agudo de miocardio; CID: coagulación intravascular diseminada. TABLA 3 Diagnóstico diferencial del síndrome antifosfolipídico catastrófico (SAFC) SAFC PTT TIH CID Mecanismos trombóticos Autoanticuerpos (?) Autoanticuerpos/ Anticuerpos contra factores Infecciones agudas, septicemias ausencia enzimática plaquetarios que forman neoplasias, inducida por complejos con heparina fármacos, cirrosis, etc. Dianas antigénicas β 2 GPI, PT, anexina V, Metaloproteasa que Heparina-factor plaquetario 4 (?) rompe el factor von Willebrand Localización anatómica de la trombosis Microvasculatura Microvasculatura Arterial/venosa/microvasculatura Arterial/venosa microvasculatura (inusual) Esquistocitos /+ +++ Raramente +/ Plaquetas N Factores de la coagulación N N N VIII/XIII Productos de degradación de la fibrina Anticuerpos antifosfolípido +++ /+ /+ Adaptada de Triplett y Asherson 91. SAFC: síndrome antifosfolipídico catastrófico; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; TIH: trombocitopenia inducida por la heparina; CID: coagulación intravascular diseminada; β 2 GPI: β 2 -glucoproteína I; PT: protrombina. cientes mueren como consecuencia de una combinación de fallo pulmonar y cardíaco. Los órganos y sistemas afectados con mayor frecuencia se reflejan en la tabla 2. El diagnóstico diferencial se debe realizar con la púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico-hemolítico, coagulación intravascular diseminada y trombocitopenia inducida por heparina (tabla 3). La coagulación intravascular, que no es frecuente en el SAF primario ni en el secundario, puede coexistir en un 25% de los casos de SAF catastrófico 92,93. Tratamiento y prognosis El tratamiento del SAF, que es complejo y sigue sometido a revisión por estudios recientes, a veces contradictorios, aparece resumido y según las últimas tendencias en la tabla 4. No afectados de síndrome antifosfolipídico pero con anticuerpos antifosfolípido Sin LES: no tratamiento. Existe controversia sobre si el tratamiento profiláctico con ácido acetilsalicílico a dosis bajas TABLA 4 Tratamiento del síndrome antifosfolipídico y estados asociados Clínica Actitud terapéutica Fármacos Presencia de afl sin otros acontecimientos Sin LES No tratamiento Con LES Tratamiento Hidroxicloroquina/AO SAF SAF venoso Tratamiento AO (INR: 2,5-3,0) SAF arterial Tratamiento AO (INR: 3,0-4,0) Embarazo, abortos y presencia de afl pero sin SAF Títulos bajos o medios de afl No tratamiento Títulos altos afl No tratamiento (?) Tratamiento* AASDB/AASBD + HBPM Embarazo y SAF por abortos pero sin trombosis Tratamiento AASDB/ AASBD + HBPM/HBPM Embarazo, SAF y trombosis Tratamiento AASDB + HBPM/AO** SAFC Tratamiento Anticoagulación + inmunodepresores + otros SAF: síndrome antifosfolipídico; SAFC: síndrome antifosfolipídico catastrófico; afl: anticuerpos antifosfolípido; LES: lupus eritematoso sistémico; AO: anticoagulación oral; AASBD: ácido acetilsalicílico a dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular. *Dado los estudios contradictorios, lo más razonable sería tratar con AASBD o individualizar el tratamiento; **se admite AO en casos muy concretos y siempre a partir de la semana gestacional Med Clin (Barc) 2003;121(12):