Diabetes Monogénicas 25/10/2010. D. M. tipo 1 D. M. tipo 2. D. Monogénicas. Mutación genética

Transcripción

1 Curso de Diabetes para Residentes de Familia La Granja, Segovia Noviembre de 2010 Diabetes Monogénicas Antonio L. Cuesta Muñoz Fundación IMABIS Centro para el Estudio de Enfermedades de la Célula Beta Pancreática Málaga D. M. tipo 1 D. M. tipo 2 D. Monogénicas Inmunológica Genético - ambiental Mutación genética Ausencia Insulínica Resistencia Insulínica Disminución Secreción Insulina 1

2 Importancia de las DM Pensamientos de la audiencia Para qué me servirá a mí el rollo que me va a soltar este tío? Claro como es él el que habla le parecerá lo más importante de la medicina. Vale, con 300 pacientes esperando en la puerta de la consulta, me voy ha entretener en las diabetes monogénica de los... Total para lo que me va a servir. Glucemia menor y mejor controlada Insulin pump 7.5 mg Glibenclamide Zung et al JCEM 04 Tipos de Diabetes Monogénica DM-MODY DM-Neonatal DM-Mitocondrial 2

3 Diabetes Monogénica Autosómica dominante. Comienzo temprano. Autoinmunidad pancreática negativa. Alta penetrancia. Correlación genotipo-fenotipo facilmente identificable en una misma familia. Comienzo con hiperglucemia leve y asintomático en jóvenes (adultos) no obesos. No cetósica. Evolución variable. Defecto primario: Alteración en la función de la célula!."alterada secreción de insulina en respuesta a la glucosa. 5-8% GK Tipos de diabetes monogénica (MODY) MODY 1 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6 MODY 2 MODY 7 MODY X DM-HNF-4! DM-HNF-1# DM-IPF-1 / PDX-1 DM-HNF-1" DM-NeuroD1, o BETA2 DM-GCK (Glucoquinasa) DM-CEL DM-X 3

4 600 ISR (pmol/min) Control Glucokinase HNF-1 HNF Glucose (mm) Glucoquinasa Glucemia y edad mg/dl - 12 Glucose (mmol/l) 8 100mg/dl 4 -. Transcription factor (HNF-1!) Glucokinase Normal Age (yr) Stride & Hattersley Annals of Medicine

5 Diabetes Monogénicas Diagnóstico Sospecha clínica. F. Transcripción Glucoquinasa # Producción de ATP Pérdida de cél. " progresiva Adolescencia - Adulta temprana Síntomas osmóticos Marcada hiperglucemia Progresiva deteriorización con edad $ 2 h. > 3.5 mmol/l Microangiopatías frecuentes Dieta % ADO % Insulina Sensor de glucosa No Pérdida de cél. " progresiva Nacimiento Screening Leve hiperglucemia Mínima deteriorización con edad $ 2 h. < 3.5 mmol/l Microangiopatías raras Dieta, ADO, Insulina en embarazo Manifestaciones extrapancreáticas MODY 1 # TG Apo AII y CIII, y Lp(a). MODY 2 # Glucógeno hepático MODY 3 &Sensibilidad a la insulina Glucosuria & HDLc & Sensibilidad a sulfonilureas MODY 5 Función renal decrecida Enfermedad renal poliquística Alt. Sistema Mulleriano: Aplasia Vaginal. Utero bicorne. Utero rudimentario. Alt. Páncreas exocrino 5

6 GCK-DM (MODY 2) Hiperglucemia leve (6-8 mm) no progresiva. Niñez (nacimiento) Complicaciones raras. Perfil lipídico normal Tolerancia a la glucosa alterada. Dieta y/o agentes orales. 50% de la mujeres " Diabetes gestacional. Bajo peso al nacer (500g). Feto Normoglucémico. Aparición en el nacimiento. Insulina (1U/kg/d). HNF 4!-DM/ HNF 1! -DM (MODY 1)/ (MODY 3) Presentación como diabetes de carácter leve (10-30 años). Síntomas osmóticos. # Hiperglucemia en el tiempo Dieta "ADOs "Insulina. $ plasmática de TG, Apo AII y CIII, y Lp(a). Complicaciones microvasculares (retinopatías, nefropatía glucosuria en MODY 3). CUIDADO!!! Mal diagnosticada como DM1 HNF 1a-DM Respuesta terapéutica Muy sensibles a sulfonilureas 6

7 Sensibilidad a la sulfonilurea en un paciente con mutación en HNF1 HbA1c % SU stop Metformina Sulfonilurea Met stop HbA1c # 5% con 5mg glibenclamida Años desde Diagnóstico Pearson et al. Diab Med 2000 HNF 1"-DM (MODY 5) Edad diagnóstico años. Tratamiento: Dieta Insiluna Estructura páncreas: Normal; Atrofia difusa, del cuerpo. Transaminasas: Normal/Alterado Biopsia hepática: Normal Colelitiasis leve. Alteración Función Renal años. HTA Anormalidades renales (antes del comienzo de la diabetes). Quistes renales (uni./bi.). Displasias renales Alt. Sistema Mulleriano. Aplasia Vaginal. Utero bicorne. Utero rudimentario. I HNF-1% / MODY 5 (72) (FRC) (Nd) (Nd) II (66) (Nd) (Nd) (35) (20-30) (HTA) (Nd) (Nd) III (65) (ND) (65) (61) (FRC, HTA) (+) (NM) (35) (+, HTA) (ND) (ND) (30) IV V (30) (NN) (2) (+) (+) (NM) (31) (19) (FRC, HTA) (+) (NM) (36) (14) (FRC, HTA) (+) (NM) (37) (ND) (ND) (5) (+) (+) (NM) (28) Edad actual Edad diag. Diabetes Alteración renal Quistes renales Genotipo 7

8 Diabetes Monogénicas Diagnóstico Estudio genético. Estudio genético, cuando? Historia familiar de diabetes. Uno de los padres con I.G. o leve D.M. Ausencia de marcadores de DM1. Madre con D.G. resuelta tras el embarazo con dieta. Bajo peso al nacer. Consanguineidad. Obesidad rara en la familia. Alteración en la función renal posterior diabetes 8

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10 Diabetes Monogénica Mitocondrial (DM-mt) 10

11 Mitocondrias Diabetes Mitocondrial. Fisiopatología Disminución de la producción de insulina por descenso del ATP. Reducción del metabolismo oxidativo de la glucosa en tejido periférico. 11

12 Diabetes Mitocondrial. Incidencia 1.5% de todas las diadetes. Holanda 1.3% UKPDS 0.2% Estos estudios se realizaron sólo en fenotipo de diabetes tipo 2. Diabetes Mitocondrial. Características clínicas. Aparición precoz. < 40 años. Antecedentes de diabetes materna. Fenotipo de tipo 1 o de tipo 2 Progresión rápida a dependencia a la insulina. Sordera neurosensorial. Puede estar asociada a otros síndromes (MELAS) Grandes diferencias fenotípicas. Diabetes Mitocondrial. Diferencias fenotípicas. 199 personas (45 familias) con la mutación A3243G. 48% presentaban DM y sordera 13% DM, sordera y otras manifestaciones neurológicas 21% sólo DM 15% sólo sordera 3% sordera con otras manifestaciones neurológicas 12

13 Diabetes Mitocondrial. Tratamiento Fenotipo diabetes tipo 2: Dieta y ejercicio. Secretagogos. Metformina contraindicada (Ácidosis Láctica). INSULINA rápidamente. Fenotipo diabetes tipo 1: INSULINA Algunos casos clínicos Caso 1 Mujer de 46 años Glucemia en ayunas repetidas 122 mg/dl Hb Glicosilada Estable 6,5 % GGT 161 U/L Peso 46,8 kg IMC kg/m 2 Ejercicio físico diario Normo-tensa. No signos de complicaciones diabéticas No tratamiento, sólo dieta Padre diabético, no obeso. Tres hijos diabéticos, no obesos y sin tratamiento. Falta algún dato que pedir y/o considerar? 13

14 Caso 1 Mujer de 46 años Glucemia en ayunas repetida de 122 mg/dl Hb Glicosilada Estable 6,5 %. Autoinmunidad neg. GGT 161 U/L Peso 46,8 kg IMC kg/m 2 Ejercicio físico diario No signos de complicaciones diabéticas No tratamiento, sólo dieta Padre diabético, no obeso. Tres hijos diabéticos, no obesos y sin tratamiento. Mutación en el exón 5 del gen de la glucocinasa (c.562 G>A) A188T >>>>> MODY 2 Caso 2 Varón de 55 años Glucemia 138 mg/dl Hb Glicosilada Estable 7,4 % Peso 93,8 kg IMC 32,34 kg/m 2 Autoinmunidad negativa. No signos de complicaciones diabéticas No tratamiento farmacológico, sólo dieta y ejercicio. No historia familiar de diabetes. Un hijo de 30 años con intolerancia hidrocarbonada, sobrepeso y sin tratamiento, sólo dieta y ejercicio. DM T2 Caso 3 Varón de 16 años Glucemia 136 mg/dl Hb Glicosilada Estable 6.8 % Peso 73,6 kg IMC 22 kg/m 2 Nacido a término y 3,200 kg. Autoinmunidad negativa No tratamiento, sólo dieta Madre diabética, no obesa, y tratamiento: Dieta >>>> ADO >>>> Insulina Mutación en el HNF 1 alfa P291fsdelC >>>>> MODY 3 14

15 Caso 3 Mujer de 38 años Glucemia mg/dl Hb Glicosilada Estable % Peso 67,8 kg No obesa Autoinmunidad? Tratamiento: Bajas dosis de Insulina Madre diabética y abuela diabéticas y tratadas con Ins. Paso a considerar.. Mutación en el HNF 1 alfa (MODY 3) Caso 4 Varón de 16 años Glucemia 122 mg/dl Hb Glicosilada Estable 5.4 % Peso 69,4 kg IMC kg/m 2 Nacido a término y 2,800 kg. Autoinmunidad negativa No tratamiento, sólo dieta Sin Historia familiar alguna de diabetes. Mutación de novo en el gen de la glucocinasa R191W >>>>> MODY 2 Caso 5 Paciente de 29 años. IMC de 37.7 kg./m 2 glucemias basales superiores a 126. La exploración era normal. Tiene una ligera sordera bilateral desde los 14 años que está siendo controlada por el ORN y que siempre se ha atribuido a otitis de repetición con varias perforaciones de oído en la infancia. Su padre es diabético. Sus tres tíos paternos y sus tres tíos maternos son diabéticos. Todos ellos iniciaron la diabetes a los 40 años y son obesos. La madre tuvo diabetes gestacional en los dos embarazos. Su hermano no se conoce como diabético. DM-MIT 15