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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/12 A61K 31/70 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composiciones de clindamicina y peróxido de benzoilo para el tratamiento del acné. k Prioridad: US k 73 Titular/es: Lloyd J. Baroody 19 Inverness Drive Scotch Plains, NJ 07076, US Gordon J. Dow k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Baroody, Lloyd J.; Dow, Gordon J.; Dow, Debra A. y Lathrop, Robert k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Composiciones de clindamicina y peróxido de benzoilo para el tratamiento del acné La presente invención se refiere en general a composiciones y a métodos para formular composiciones para tratar el acné. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden peróxido de benzoilo y clindamicina para tratar el acné por administración tópica. El acné es untrastorno común de lapiel caracterizado por espinillas, puntos blancos, pápulas, pústulas, quistes, y nódulos y marcas de diferentes tamaños que, en el estado inflamatorio del trastorno, están contaminados con bacterias tales como Propionibacterium acnes. El trastorno afecta a las zonas de la piel donde las glándulas sebáceas son más activas, y la infección bacteriana se puede producir en los folículos sebáceos. Se han desarrollado una variedad de métodos de tratamiento del acné, incluyendo administración tanto sistémica como tópica de antibióticos, administración tópica de peróxidos orgánicos, particularmente peróxido de benzoilo, y similares. De particular interés para la presente invención es la administración tópica de composiciones antibióticas y otros ingredientes activos, tales como peróxido de benzoilo. Una composición tópica particularmente eficaz para el tratamiento de acné es una combinación de eritromicina, un antibiótico tópico, y peróxido de benzoilo, como se describe en la patente de EE.UU. n Las composiciones preparadas generalmente como se describe en la patente 794 son vendidos con el nombre comercial Benzamycin R por Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, Pensilvania. Benzamycin R se prescribe ampliamente para tratar el acné y se reconoce en algunos casos que es más eficaz que el tratamiento con eritromicina o peróxido de benzoilo sólo. Sin embargo, el uso de productos que combinan eritromicina y peróxido de benzoilo, tiene ciertas desventajas. La combinación de eritromicina y peróxido de benzoilo es inestable y requiere refrigeración para el almacenamiento. La necesidad de refrigerar el producto no sólo es inconveniente para el paciente (por ejemplo, es difícil refrigerar continuamente el producto cuando se viaja), si no que la aplicación de una medicina fría en la cara a menudo es desagradable y reduce el cumplimiento del paciente. La necesidad de almacenar el producto en una nevera puede reducir más el cumplimiento del paciente puesto que el producto está escondido. El producto Benzamycin R tiene problemas de formulación particulares. Con el fin de preparar el producto, un farmacéutico debe disolver eritromicina en polvo en alcohol del almacén de la farmacia. Las variaciones de los alcoholes particulares que están disponibles pueden llevar a variabilidad en el producto compuesto. Además, el farmacéutico lo puede componer inadecuadamente debido a la disolución variable de la eritromicina en alcohol, dando como resultado agregados parcialmente disueltos o sin disolver del fármaco. Como resultado, la dosificación eficaz del producto compuesto puede variar, y algunos pacientes han descrito que el producto a veces parece arenoso cuando se aplica a la piel. Por estas razones, sería conveniente proporcionar composiciones y métodos mejorados para formular composiciones para tratar el acné. En particular, sería conveniente proporcionar productos que combinen la actividad de un compuesto antibiótico con la actividad del peróxido de benzoilo, sin ninguna o pocas de las desventajas descritas antes para la combinación de eritromicina y peróxido de benzoilo. Dichas composiciones deben ser eficaces para tratar el acné, siendo preferiblemente al menos tan eficaces como el uso de las composiciones de eritromicina/peróxido de benzoilo y más preferiblemente siendo más eficaces que las composiciones de eritromicina/peróxido de benzoilo. Las composiciones también deben superar los problemas de formulación y estabilidad que se han asociado con las composiciones de eritromicina/peróxido de benzoilo. Esto es, las composiciones mejoradas deben ser fáciles de formular, deben tener una consistencia suave después de formulación, deben ser adecuadamente estables, y deben tener una vida de almacenamiento suficientemente larga incluso sin refrigeración. 2. Descripción de la técnica anterior La patente de EE.UU. n , describe composiciones que combinan eritromicina y peróxido de benzoilo para tratar el acné, como se ha descrito antes. Entre otras patentes que describen la combinación de eritromicina y peróxido de benzoilo para tratar el acné y otros propósitos se incluyen la patente de EE.UU. n ; la patente de EE.UU. n ; y la patente Británica n La combinación de eritromicina con otros peróxidos orgánicos para tratar el acné se describe en la patente Británica n Otras formulaciones que contienen peróxido de benzoilo para tratar el acné se describen en las patentes de EE.UU. n ; ; ; ; ; y

3 Se describen otras formulaciones de peróxido para tratar el acné en la patente de EE.UU. n El uso de clindamicina y otros antibióticos de lincomicina para tratar el acné se describe en la patente de EE.UU. n Hirschmann (1988) Arch. Dermatol. 124: y Fulton, Jr., et al. (1974) Arch. Dermatol. 1:83-86 describen el uso tópico de antibióticos para tratar el acné. Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevas composiciones para tratar el acné que comprenden tanto clindamicina, un antibiótico eficaz frente a Propionibacterium acnes, comoperóxido de benzoilo, un agente queratolítico y descamador que además tiene una amplia actividad antibacteriana. Los dos agentes se combinan en un vehículo fluido farmacéuticamente aceptable, normalmente un gel, que se ha encontrado que proporciona tratamiento tópico eficaz del acné. El peróxido de benzoilo estará presente en el vehículo en una concentración de 1 % en peso a % en peso y la clindamicina estará presente en una concentración de 0,2 % en peso a 4 % en peso. Manteniendo las composiciones a un ph por debajo de 7, se supera en gran medida la tendencia del peróxido de benzoilo a oxidar y degradar la clindamicina y el producto permanece estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante periodos extensos, típicamente varios meses o más. Adicionalmente, se ha encontrado que las composiciones de la presente invención permanecen sustancialmente sin olor incluso después de almacenamiento a temperatura ambiente durante periodos extensos. Esto es sorprendente puesto que las soluciones de clindamicina frecuentemente desarrollan un fuerte olor ofensivo con el envejecimiento. La presencia de dicho olor es inaceptable en formulaciones tópicas que se deben aplicar en la cara de un paciente. En un aspecto particular de la presente invención, las composiciones tópicas se preparan combinando o mezclando una suspensión de gel acuosa de peróxido de benzoilo con una solución acuosa de una sal o éster de clindamicina. Antes de combinación, los dos componentes se mantienen individualmente, cada uno a un ph seleccionado para potenciar la estabilidad del componente por si mismo. Además el ph individual de cada componente se selecciona de forma que, después de combinación, el ph del producto final mezclado producirá un ph por debajo de 7 para proporcionar estabilidad a temperatura ambiente durante un periodo normal de uso, como se ha descrito antes. Más específicamente, el ph de la solución acuosa de clindamicina se ajusta a un ph en el intervalo de 3, a 7, donde es estable y puede permanecer en solución durante periodos extensos. La suspensión acuosa de peróxido de benzoilo se almacena a un ph de 3, a 7,0, típicamente con un agente gelificante que tiene una viscosidad relativamente baja al ph de almacenamiento. Combinando cantidades previamente seleccionadas de los dos componentes, el ph de la combinación estará por debajo de 7 y la combinación permanecerá estable durante varios meses después de mezclar a temperatura ambiente. La preparación de las composiciones tópicas combinando dos componentes mantenidos por separado tiene una serie de ventajas. Mientras que la propia composición tópica es estable durante un periodo de meses a temperatura ambiente, los componentes individuales serán estables durante periodos más largos, típicamente durante al menos dos años o más. Por lo tanto, los componentes se pueden empaquetar previamente y tendrán un periodo de caducidad aceptable después de distribución. Los componentes individuales de la presente invención se formulan fácilmente antes de usar. El peróxido de benzoilo está presente como una suspensión estable y la clindamicina está presente como una solución estable, y su combinación requiere simplemente mezclamiento sin necesidad de disolver ningún componente seco. Además, no es necesario combinar ningún otro ingrediente, tal como alcohol de las soluciones concentradas del farmacéutico, disminuyendo así la variabilidad del producto. Adicionalmente, seleccionando adecuadamente el agente gelificante, la viscosidad inicial de la suspensión de peróxido de benzoilo (al ph de la suspensión) puede ser relativamente baja, mientras que la viscosidad del producto final (al ph del producto), puede ser relativamente alta para proporcionar una consistencia de gel deseada. Así, los componentes pueden ser combinados fácilmente por un farmacéutico para proporcionar un gel que tiene una textura y consistencia agradables para que use el paciente. La presente invención además proporciona un kit o cajita para preparar la composición tópica a partir de los componentes individuales. El kit comprenderá un primer recipiente que contiene la suspensión de peróxido de benzoilo y un segundo recipiente que contiene la solución acuosa de la sal o éster de la clindamicina. Además, el kit incluirá instrucciones para combinar la suspensión de peróxido de benzoilo con la solución de clindamicina para proporcionar la composición tópica. Opcionalmente, el kit puede incluir una espátula de mezcla desechable para la comodidad del farmacéutico que lo dispensa. La presente invención además también comprende métodos para tratar el acné aplicando la composición tópica en las zonas afectadas de la piel del paciente. 3

4 Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 ilustra un kit de acuerdo con la presente invención La Fig. 2 ilustra la pérdida de clindamicina en una formulación experimental de acuerdo con la presente invención después de mezclamiento de los componentes y envejecimiento acelerado durante un mes a C. Descripción de la realización preferida De acuerdo con la presente invención, las composiciones tópicas para tratar el acné incluyen tanto clindamicina como peróxido de benzoilo presentes en un vehículo fluido o vehículo que se formula para potenciar la estabilidad, eficacia, y aceptabilidad estética de las composiciones. El constituyente clindamicina será un éster o sal de calidad farmacéutica, siendo normalmente fosfato de clindamicina. Se prefiere el fosfato de clindamicina (éster) frente al hidrocloruro de clindamicina (sal) debido a su amplia compatibilidad con agentes gelificantes y su historia más extensa de uso tópico. La preparación de compuestos de clindamicina y lincomicina equivalentes adecuados se describe en la patente de EE.UU. n , cuya descripción se incorpora aquí como antecedente. El fosfato de clindamicina de calidad farmacéutica está disponible en proveedores comerciales tales como Genzyme Corporation, One Kendall Square, Cambridge, Massachusetts El constituyente peróxido de benzoilo será de calidad farmacéutica. Puede estar en forma de una suspensión de un polvo finamente divido, típicamente con un tamaño medio de partículas de 3 µm, o menor, o en forma de un material granular hidratado, que de acuerdo con esto, durante el procesamiento se reducirá el tamaño de partículas de acuerdo con esta invención. La preparación de constituyentes de peróxido de benzoilo adecuados está bien descrita en la bibliografía médica y de patentes. Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n ; ; ; y Las materias primas de peróxido de benzoilo adecuadas están disponibles en proveedores comerciales, tales como the Norac Company, Azusa, California. Los constituyentes clindamicina y peróxido de benzoilo se combinarán en un vehículo fluido adecuado o excipiente, típicamente un vehículo acuoso, y preferiblemente además se combinarán con un agente gelificante acuoso, tal como polímeros neutros, aniónicos, y catiónicos, y sus mezclas. Entre los polímeros de ejemplo se incluyen polímeros de carboxi-vinilo, preferiblemente carboxipolimetileno (Registro CAS n ) que está disponible en el comercio con el nombre comercial de Carbopol R,deB.F.Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio El agente gelificante preferido es Carbopol R. Entre otros agentes gelificantes adecuados se incluyen polímeros celulósicos, tales como goma arábiga, goma de tragacanto, goma de algarrobilla, goma de guar, goma de xantano, goma de celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa. Como se discute con más detalle a continuación, el agente gelificante generalmente se combinará inicialmente con una suspensión acuosa de peróxido de benzoilo para formar un primer componente de un kit de dos componentes para formular la composición tópica. Idealmente el agente gelificante se seleccionará para que tenga una viscosidad reducida al ph del primer componente y una mayor viscosidad en la etapa del producto final obtenido cuando los dos componentes se combinan. Entre otros ingredientes que opcionalmente se pueden proporcionar en las composiciones tópicas se incluyen humectantes, tales como propilenglicol; disolventes, tales como alcohol; y conservantes antimicrobianos, tales como metilparaben y propilparaben. Las composiciones tópicas también incluirán una base orgánicaoinorgánica, tal como hidróxido potásico, que se usa para ajustar el ph de los componentes iniciales y del producto final, como se describe con más detalle a continuación. La Tabla 1 presenta formulaciones para las composiciones tópicas de la presente invención y la Tabla 2 presenta una formulación preferida. 4

5 TABLA 1 Porcentaje en peso 1 Constituyente Intervalo amplio Intervalo preferido Clindamicina de 0,2 % a 4 % de 1 % a 2 % Peróxido de benzoilo de 1 % a % de 2, % a % Agente gelificante de 0,1 % a % de 0, % a 2 % Humectante de 0 % a % de % a % Conservante antimicrobiano de 0 % a 2 % de 0,1 % a 0, % Disolvente de 0 % a 0 % de 0 % a % Tampón, ácido o base de ph 4 a <ph 7 de ph 4, a ph, 1 Basado en el peso total en agua purificada u otro vehículo fluido adecuado TABLA 2 Constituyente Porcentaje en peso 1 2 Clindamicina 1,0 Peróxido de benzoilo,0 Polímero de carboxi-vinilo 1,2 Propilenglicol,0 Metilparaben 0,2 Propilparaben 0,0 ph, Basado en el peso total en agua purificada. El kit de dos componentes comprenderá una solución acuosa de clindamicina que tiene una concentración en el intervalo de 2 % a % en peso, estando preferiblemente en el intervalo de 8 % a 12 % en peso. Es importante que se mantenga el ph de la solución dentro de un intervalo de 3, a 7, preferiblemente dentro de un intervalo de 6 a 6,, con el fin de inhibir la precipitación de la clindamicina de la solución, particularmente cuando la solución se expone a temperaturas frías durante el almacenamiento. El ph de una solución de fosfato de clindamicina acuosa normalmente es aproximadamente 3, y el ph del componente de clindamicina se puede aumentar dentro del intervalo deseado mediante la adición de un tampón o base farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido potásico. El componente de peróxido de benzoilo del kit de dos componentes comprenderá una suspensión acuosa (dispersión estable) de peróxido de benzoilo y una concentración en el intervalo de 1 % a % en peso, preferiblemente en el intervalo de % a % en peso. El componente de peróxido de benzoilo también contendrá el agente gelificante, cuando hay un agente gelificante presente en la composición tópica combinada. Seleccionando adecuadamente la naturaleza del agente gelificante y el ph del componente de peróxido de benzoilo, el propio componente de peróxido de benzoilo se puede mantener con una viscosidad relativamente baja mientras que la composición tópica final (que está a un ph diferente) tendrá una viscosidad relativamente mayor. De esta forma, se facilita el mezclamiento de los dos componentes para formar la composición tópica (es decir la viscosidad más baja del componente de peróxido de benzoilo hace más fácil la combinación y mezclamiento con el componente de clindamicina) mientras que la composición tópica final todavía puede tener consistencia de gel con la mayor viscosidad deseada. Preferiblemente, la viscosidad del componente de peróxido de benzoilo estará por debajo de aproximadamente 9x 4 cp, estando normalmente en el intervalo de x 4 cp a 9x 4 cp, estando más preferiblemente en el intervalo de 6,x 4 cp a 8,x 4 cp, mientras que la viscosidad del producto de composición tópica final estará en el intervalo de 7x 4 cp a 12x 4 cp, estando más preferiblemente en el intervalo de 8x 4 cp a x 4 cp. Estas viscosidades se pueden lograr usando los agentes gelificantes polímeros, como se ha descrito antes, y un componente de peróxido de benzoilo que tenga un ph en el intervalo de

6 3, a 7,0, preferiblemente en el intervalo de 4,0 a,0. El ph se puede ajustar mediante la adición de un tampón o base farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido potásico. Cuando el componente de peróxido de benzoilo se combina con el componente de clindamicina, el producto combinado resultante tendrá un ph mayor que da como resultado una mayor viscosidad dentro del intervalo establecido antes. En la Tabla 3 se presenta la variación de la viscosidad con el ph en un agente gelificante Carbopol R preferido: TABLA 3 Efecto del ph en la viscosidad de soluciones al 0, % en peso de Carbopol R 9 ph CP , , 38.00, , , , Por lo tanto, se puede ver que se puede lograr un aumento beneficioso de la viscosidad aumentando el ph del producto final (combinado) en relación con el ph inicial del componente de peróxido de benzoilo que contiene el agente gelificante. Los constituyentes adicionales, tales como los agentes antimicrobianos, disolventes, humectantes, y similares, pueden estar presentes en el componente de clindamicina, en el componente de peróxido de benzoilo, o en ambos. Dichos constituyentes estarán presentes en los componentes del kit individuales en concentraciones que den como resultado las concentraciones finales deseadas en la composición tópica, talcomosepresentaenlatabla1anterior. El componente de clindamicina y el componente de peróxido de benzoilo se almacenarán por separado, en recipientes cerrados herméticamente, tales como botellas, botes, viales, ampollas, tubos, bolsas, y similares, empaquetándose generalmente los dos recipientes juntos en forma de un kit, generalmente incluyendo instrucciones de como mezclar el producto final, y opcionalmente incluyendo una espátula de mezcla. De esta forma, los kits se pueden fabricar, distribuir, y almacenar en sitios remotos donde se usarán, típicamente farmacias, hospitales, consultas de médicos, y similares. Los kits tendrán un periodo de caducidad extenso, siendo típicamente al menos de un año, siendo normalmente al menos dos años, o más, siempre que el componente de clindamicina y el componente de peróxido de benzoilo se formulen como se ha descrito antes. Convenientemente, cuando se empaquetan juntos como un kit (Fig. 1), el componente de peróxido de benzoilo se almacenará como un gel de baja viscosidad en un bote u otro recipiente adecuado para mezclar. En las instrucciones del kit (no se ilustran) se pide que se combine el contenido del recipiente del componente de clindamicina, típicamente un vial 14, en el recipiente 12 de peróxido de benzoilo y posteriormente se mezcle la combinación hasta una consistencia uniforme. Opcionalmente, el kit puede incluir una espátula 16 desechable para mezclar, de forma que el usuario o farmacéutico no necesita usar ningún material exterior para formular la composición tópica final. Las cantidades relativas de la composición de peróxido de benzoilo y de la composición de clindamicina en cada uno de los recipientes se seleccionará para proporcionar el volumen final deseado de la composición tópica, proporcionando también las concentraciones finales deseadas de los constituyentes activos. Preferiblemente, la relación de componente de solución de clindamicina a componente de suspensión de peróxido de benzoilo está enelintervalode1ó 2 a 9. Se pueden usar proporciones mayores de la solución de clindamicina, por ejemplo una relación 1 a 1 de los componentes, sin embargo, dicha relación es menos preferida debido al aumento del tiempo de mezclamiento necesario para lograr la homogeneidad de la mezcla. Por ejemplo, el tiempo de mezclamiento para una relación 1 a 1 de los componentes es dos veces mayor o más que para una relación preferida de aproximadamente 1 ó 2 a 9. La capacidad para mantener la relación preferida es al menos parcialmente el resultado de la incorporación estable de concentraciones relativamente altas de clindamicina en el componente de clindamicina en el intervalo de ph preferido de 6 a 6,. 6

7 Normalmente, el peso total de la composición tópica preparada a partir de un único estuche estará en el intervalo de g a 1 g, estando normalmente en el intervalo de g a 4 g. Cuando el componente de clindamicina se va a añadir al componente de peróxido de benzoilo, el peso del peróxido de benzoilo típicamente será mayor, estando normalmente en el intervalo de 2, g a 0 g, estando más normalmente en el intervalo de 12 g a g. El peso del componente de clindamicina normalmente estará enelintervalo de 0, g a g, estando más normalmente en el intervalo de 1, g a 7 g. Los pesos, volúmenes, concentraciones de los constituyentes, niveles de ph precisos, y similares, por supuesto, son todos interdependientes y se deben seleccionar finalmente para proporcionar las características deseadas establecidas antes para el producto final y mezclado. La determinación de las formulaciones precisas para los constituyentes individuales está en la experiencia de la técnica. Las composiciones tópicas completamente formuladas (mezcladas) de la presente invención, se pueden almacenar a temperatura ambiente y permanecerán estables, es decir, sin pérdida sustancial de eficacia o pérdida inaceptable del contenido de clindamicina, durante periodos extensos, típicamente durante al menos un mes, frecuentemente durante dos meses o más, y normalmente durante tres meses o más. Las composiciones tópicas de la presente invención se usan para tratar el acné aplicando una fina capa de la composición en la zona de la piel afectada. Normalmente, se aplicará de0,1ga1gdelacomposición tópica en una sola aplicación, repitiéndose las aplicaciones al menos diariamente, normalmente repitiéndose dos veces diarias, y a veces repitiéndose con una frecuencia de tres veces diarias o más. Los siguientes ejemplos se muestran a modo de ilustración, no como limitación. 2 Parte experimental Ejemplos 1-4 Se prepararon soluciones acuosas de clindamicina (Genzyme Corp.) como sigue: Porcentaje en peso Componente Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Éster fosfato de clindamicina,8 2,38 14,28 0 Sal hidrocloruro de clindamicina ,0 Metilparaben 0, 0, 0 0, Propilparaben 0,02 0,02 0 0,02 Imidurea 0 0 0,3 0 Hidróxido potásico, solución acuosa al % (cs) ph 6,2 ph 4, ph 6, ph 6,9 Agua purificada (cs hasta) 0,00 0,00 0,00 0,00 El metilparaben y propilparaben o imidurea se disolvieron primero en agua equivalente a aproximadamente 7 % de la cantidad total del lote. Después, se añadió el componente de clindamicina y se mezcló. Después de que la clindamicina se había disuelto mayoritariamente, se añadió de forma creciente la solución de hidróxido potásico (mientras se mezclaba) para llegar al ph deseado. Finalmente, se añadió agua para hacer la formulación total 0 %. Ejemplos -8 Se prepararon suspensiones acuosas de peróxido de benzoilo como sigue: 7

8 Porcentaje en peso Componente Ej. Ej. 6 Ej. 7 Ej. 8 Peróxido de benzoilo hidratado, USP (70 %) 8,67 17,34,00 8,67 Imidurea 0 0 0,3 0 Metilparaben 0,23 0,18 0 0, Propilparaben 0,06 0,06 0 0,0 Propilenglicol 11,6 7,0 0,00 Polímero carboxi-vinilo 1,4 2,0 1,0 1,4 Hidróxido potásico, solución acuosa al % (cs) ph 4, ph 4,3 ph 4,7 0 Trolamina, NF (cs) , Agua purificada (cs hasta) 0,00 0,00 0,00 0,00 2 La imidurea, metilparaben, propilparaben y/o propilenglicol se disolvieron primero en una cantidad de agua equivalente a aproximadamente 6 por ciento de la cantidad total del lote. Después se añadió el polímero de carboxi-vinilo lentamente mientras la dispersión se mezclaba vigorosamente. Mientras se mezclaba, se añadió de forma creciente la solución de hidróxido potásico o trolamina a la dispersión de polímero de carboxi-vinilo para lograr el ph deseado. El peróxido de benzoilo se levigó con una parte de la dispersión de polímero de carboxi-vinilo y se pasó por un homogeneizador o molino varias veces hasta que el tamaño medio de partículas tuvo menos de 2 micrómetros de diámetro. Finalmente, se añadió la dispersión de peróxido de benzoilo y el resto del agua y se mezclaron en la suspensión hasta que fuera homogénea. Ejemplo 9 Se preparó otra suspensión acuosa de peróxido de benzoilo a partir de peróxido de benzoilo previamente micronizado, como sigue: Componente Porcentaje en peso Peróxido de benzoilo hidratado, %, micronizado,17 Propilenglicol 11, Metilparaben 0, Propilparaben 0,0 Polímero de carboxi-vinilo 1,4 Hidróxido potásico, solución acuosa al % (cs) ph 4, Agua purificada (cs hasta) 0,00 El metilparaben, propilparaben y propilenglicol se disolvieron en una cantidad de agua equivalente a aproximadamente por ciento de la cantidad total del lote. Después se añadió lentamenteelpolímero de carboxi-vinilo mientras la dispersión se mezclaba vigorosamente. Mientras se mezclaba, se añadió de forma creciente la solución de hidróxido potásico a la dispersión de polímero de carboxi-vinilo para lograr el ph deseado. El peróxido de benzoilo se mezcló vigorosamente con la parte restante del agua. Finalmente, se añadió la suspensión de peróxido de benzoilo a la dispersión de polímero de carboxi-vinilo y se mezcló hasta que fue homogénea. Ejemplo Se preparó unkit que incluía(a)4gdelasolución acuosa de clindamicina del Ejemplo 1 en un vial de vidrio ámbar de 4 ml con tapón de rosca, (b) 26 g de suspensión acuosa de peróxido de benzoilo del Ejemplo en un bote de plástico de boca ancha de 28,3 g, y (c) una espátula de mezcla desechable. Los componentes del kit se mezclaron como sigue: 1. Se añadió todo el contenido del vial de solución de clindamicina al bote que contenía la suspensión de peróxido de benzoilo; y 8

9 2. Usando la espátula de plástico desechable, la combinación se mezcló hasta que el gel se hizo homogéneo (aproximadamente 1 minuto). Se preparó un gel blanco estéticamente agradable que contenía aproximadamente,26% de peróxido de benzoilo y aproximadamente 1,2 % de clindamicina (1,4 % medido como fosfato). Ejemplo 11 Se preparó unkit que incluía(a)12gdelasolución acuosa de clindamicina del Ejemplo 1 en un vial de vidrio ámbar de ml con tapón de rosca, (b) 78 g de la suspensión acuosa de peróxido de benzoilo del Ejemplo 6 en un bote de plástico de boca ancha de 113,4 g, y (c) una espátula de mezcla desechable. Los componentes se mezclaron como sigue: 1. Se añadió todo el contenido del vial de la solución de clindamicina al bote que contenía la suspensión de peróxido de benzoilo; y 2. Usando la espátula de plástico desechable, la combinación se mezcló hasta que el gel se hizo homogéneo (aproximadamente 1 minuto). Se preparó un gel blanco estéticamente agradable que contenía aproximadamente,% de peróxido de benzoilo y aproximadamente 1,2 % de clindamicina (1,4 % medido como fosfato). Ejemplo Se preparó un kit que contenía(a)7, g de la solución acuosa de clindamicina del Ejemplo 2 en un vial de vidrio ámbar de 8 ml con tapón de rosca, (b) 7, g de la suspensión acuosa de peróxido de benzoilo del Ejemplo 6 en un bote de plástico de boca ancha de 14,17 g, y (c) una espátula de mezcla desechable. Los componentes se mezclaron como sigue: 1. Se añadió todo el contenido del vial de la solución de clindamicina al bote que contenía la suspensión de peróxido de benzoilo; y 2. Usando la espátula de plástico desechable, la combinación se mezcló hasta que el gel se hizo homogéneo (aproximadamente 1 minuto). Se preparó un gel blanco estéticamente agradable que contenía aproximadamente 6,07% de peróxido de benzoilo y aproximadamente 1,0 % de clindamicina (1,18 % medido como fosfato). 4 0 Ejemplo 13 Se preparó unkit que contenía (a) 8 g de la solución acuosa de clindamicina del Ejemplo 1 en un vial de vidrio ámbar de 8 ml con tapón de rosca, (b) 22 g de la suspensión acuosa de peróxido de benzoilo del Ejemplo 7 en un bote de plástico de boca ancha de 28,3 g, y (c) una espátula de mezcla desechable. Los componentes se mezclaron como sigue: 1. Se añadió todo el contenido del vial de la solución de clindamicina al bote que contenía la suspensión de peróxido de benzoilo; y 2. Usando la espátula de plástico desechable, la combinación se mezcló hasta que el gel se hizo homogéneo (aproximadamente 1 minuto). Se preparó un gel blanco estéticamente agradable que contenía aproximadamente 2,6% de peróxido de benzoilo y aproximadamente 2,3 % de clindamicina (2,8 % medido como fosfato). Ejemplo 14 Se ensayó la estabilidad química y física a diferentes ph de las soluciones acuosas de fosfato de clindamicina. La Tabla 4 resume la potencia de la clindamicina frente al tiempo a diferentes ph cuando se almacenan a C. La Tabla resume la estabilidad física frente al tiempo a diferentes ph cuando se almacenan a temperatura ambiente. 9

10 TABLA 4 Muestra n ph Inicial 1mes 2 meses 3 meses 1 4,9 9,7 9,91 9,19 2,93 11,29 11, 11,12 3 6,01 8,4 7,83 4 6,29 8,81 7,88 TABLA Muestra n ph Inicial 1mes 2 meses 3 meses 1 4,9 sol. transparente Fuerte precip. Fuerte precip. Fuerte precip. 2,69 sol. transparente precip. precip. precip. 3,93 sol. transparente transp. transp. transp. 4 6,01 sol. transparente transp. transp. transp. 6, sol. transparente transp. transp. transp. 6 6,29 sol. transparente transp. transp. transp. 2 Ejemplo La estabilidad de la suspensión de peróxido de benzoilo se estudió para la estabilidad química y física a diferentes condiciones de ph a C. La Tabla 6 muestra la estabilidad física así como los resultados de ensayo del peróxido de benzoilo. TABLA ph Ensayo Inicial 1 mes 2 meses 3 meses 6,23 Ensayo de peróxido de benzoilo ( %) 6,36 6,42 6,06 Estabilidad Gel blanco Sin Sin Sin física homogéneo cambio cambio cambio,80 Ensayo de peróxido de benzoilo ( %) 8,19 8,19 8,39 8,16 Estabilidad Gel blanco Sin Sin Sin física homogéneo cambio cambio cambio 4,31 Ensayo de peróxido de benzoilo ( %) 6,04 6,22 6,02,89 Estabilidad Gel blanco Sin Sin Sin física homogéneo cambio cambio cambio 4,22 Ensayo de peróxido de benzoilo ( %),91,96 Estabilidad Gel blanco Sin Sin Sin física homogéneo cambio cambio cambio

11 Ejemplo 16 Se estudió la estabilidad química de la composición que contenía tanto clindamicina como peróxido de benzoilo, cuando los componentes del kit son mezclados por un farmacéutico en el momento de dispensarlo, en un protocolo de envejecimiento acelerado. En la Tabla 7 y Fig. 2 se muestra el efecto del ph en la estabilidad de la clindamicina en presencia de peróxido de benzoilo. Tabla 7 2 Muestra ph Pérdida después de 1 mes de envejecimiento a C 1 6,96 43,3 2 6, 3,3 3,99 2, 4,71,0 %,66 33,3 % 6,7 27,9 % 7,4 24,0 % 8,49 24,7 % 9,32 21,6 %,08 22,3 % 11 4,97,7 % 12 4,8, % 13 4,47 14,9 14 4,2 17,3 4,03,9 Ejemplo 17 3 Se encontró que tanto la clindamicina como el peróxido de benzoilo en el gel mezclado del Ejemplo tenían un periodo de caducidad de varios meses a temperatura ambiente, como se ilustra en la Tabla 8. Tabla 8 4 Inicial 1mes 2 meses 3 meses Clindamicina 1, % 1,08 % 1,01% Peróxido de benzoilo,87 %,83 %,97% Aspecto físico Gel blanco homogéneo, Sin Sin Sin de olor agradable cambio cambio cambio 0 Ejemplo 18 Se trataron cinco pacientes con acné vulgar con el gel tópico del Ejemplo durante seis semanas. Cada paciente se aplicó el gel en su cara dos veces diarias. Los resultados fueron evaluados por un dermatólogo a las semanas 2, 4 y 6, después de la evaluación del valor base del tratamiento previo. En cada paciente, hubo una reducción notable del número de lesiones de acné durante la terapia como se presenta en la Tabla 9. 11

12 Tabla 9 Edad (años) Sexo mujer mujer hombre mujer mujer Número de lesiones inflamatorias antes de tratamiento Después de tratamiento Número de lesiones no inflamatorias antes de tratamiento Después de tratamiento Evaluación del dermatólogo E B MB B E E = Excelente 2 3 MB = muy buena B=Buena El dermatólogo concluyó queelgeltópico era muy eficaz para reducir el número de lesiones del acné inflamatorias y no inflamatorias. Además, el dermatólogo concluyó que la elegancia cosmética del gel tópicodelapresenteinvención (comparado con las preparaciones para el acné usadaspreviamentepor los pacientes) contribuyó probablemente al alto nivel aparente de cumplimiento de los pacientes del seguimiento del protocolo del régimen de dos veces diarias, contribuyendo así a la alta eficacia observada. Cada uno de los cinco pacientes evaluaron la elegancia cosmética del gel tópico de la presente invención como excelente o buena, y cada uno evaluó su elegancia cosméticacomo mejor queladesuterapia tópica para el acné usual o previa. Ejemplo 19 4 Se comparó el material del Ejemplo con Benzamycin R disponible en el comercio (el producto comercial correspondiente a la patente de EE.UU. n ), habiéndose mezclado cada producto de acuerdo con las instrucciones. Se evaluaron el aspecto farmacéutico y las propiedades físicas. Se encontró que la composición de la presente invención era superior a Benzamycin R en elegancia farmacéutica, como se muestra a continuación en la Tabla. Tabla Características Gel tópico del Ejemplo Benzamycin R Lote # Aspecto Gel blanco, brillante, suave Gel blanco, gomoso, mate Homogeneidad Uniforme granulado/sinéresis Ejemplo Se llevó a cabo un experimento para determinar el tiempo necesario por el farmacéutico que lo prepara para componer (mezclar) el kit del Ejemplo. Por comparación, el mismo individuo compuso Benzamycin R de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La invención de la presente solicitud proporcionó un ahorro de tiempo significativo al farmacéutico. Los resultados se presentan en la Tabla

13 Tabla 11 Kit del Benzamycin Ejemplo Lote # Tiempo para preparar el componente líquido 0s 1min,s Tiempo para mezclar completamente los componentes (punto final visual) 32 s 1 min, s Tiempo total del farmacéutico para componer 32 s 2 min, 3 s Ejemplo 21 Trece seres humanos voluntarios participaron en una comparación de parejas simétricas bilaterales simultáneas de un solo ciego del gel tópicodelejemploybenzamycin R. El gel del Ejemplo se aplicó enunladodelacaradeunaformaconveniente. Seaplicó Benzamycin R en el otro lado de la cara de la misma forma. Se dio un cuestionario a los pacientes para evaluar los resultados. El gel tópico de la presente invención fue mucho más preferido en cada una de las propiedades que se presentan en la Tabla 12, y por lo tanto representa una marcada mejora frente a Benzamycin R. Los comentarios hechos por los voluntarios también demostraron las ventajas y mejoras. Véase Tabla 13. Tabla Benzamycin Ejemplo Composición preferida (n de sujetos) Propiedad Gel tópico Benzamycin Sin cosmética del Ejemplo Lote # preferencia Extendibilidad Sensación/textura durante la aplicación Propiedades de aplicación Olor Sensación de la piel después de aplicación 1 2 Preferencia en conjunto Tabla 13 Evaluación descriptiva de las propiedades cosméticas Comentarios típicos de los voluntarios Frío, grueso, difícil de extender, Lote # pegajoso, tendencia a aglomerarse, deja residuo, y se seca lentamente. Estéticamente agradable de usar, de fácil extensión, se aplica rápidamente, se seca rápidamente, y es absorbido totalmente por la piel. 13

14 REIVINDICACIONES 1. Un kit para preparar una composición terapéutica tópica en forma de gel que es estable a temperatura ambiente, comprendiendo dicho kit: un primer recipiente que contiene una suspensión de peróxido de benzoilo en un agente gelificante a unphenelintervalode3,a7,0; un segundo recipiente que contiene una solución acuosa de un éster de clindamicina o una sal de clindamicina de calidad farmacéutica, a un ph en el intervalo de 3, a 7,0; e instrucciones para combinar la suspensión de peróxido de benzoilo con la solución de clindamicina para obtener una composición en forma de un gel que tiene un ph en el intervalo de 4,0 a menos de 7,0 y que comprende: el agente gelificante en una concentración de 0,1 % en peso a % en peso; peróxido de benzoilo en una concentración de 1 % en peso a % en peso; y 2 la clindamicina en una concentración de 0,2 % en peso a 4 % en peso. 2. Un kit de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente gelificante es un polímero carboxilado, preferiblemente un polímero de carboxi-vinilo. 3. Un kit de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el ph de la suspensión de peróxido de benzoilo está en el intervalo de 4,0 a,0. 4. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ph de la solución de clindamicina está en el intervalo de 6,0 a 6, Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de suspensión de peróxido de benzoilo en el primer recipiente y la cantidad de solución de clindamicina en el segundo recipiente se seleccionan para proporcionar un ph de la composición en el intervalo de 4, a,. 6. Un kit de acuerdo con la reivindicación, en el que la suspensión de peróxido de benzoilo tiene un ph en el intervalo de 4,0 a,0 y la solución de clindamicina tiene un ph en el intervalo de 6,0 a 6,, y en el que las instrucciones son combinar la suspensión de peróxido de benzoilo con la solución de clindamicina en una relación en peso seleccionada para proporcionar una composición de gel estable que tiene un ph en el intervalo de 4, a,. 7. Un kit de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la relación en volumen de solución de clindamicina a suspensión de peróxido de benzoilo está en el intervalo de 1 ó 2 a Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad de suspensión de peróxido de benzoilo es de 2, g a 0 g, y la cantidad de solución de clindamicina es de 0, g a g y la clindamicina es fosfato de clindamicina. 9. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la composición terapéutica tópica en forma de gel es estable a temperatura ambiente durante al menos uno, dos o tres meses. 0. Un kit según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un periodo de caducidad de al menos un año. 11. Un kit según la reivindicación, que tiene un periodo de caducidad de al menos dos años. 12. Un método para preparar una composición terapéutica tópica en forma de gel que es estable a temperatura ambiente, comprendiendo dicho método combinar (a) una suspensión acuosa de peróxido de benzoilo que comprende un agente gelificante e inicialmente a un ph en el intervalo de 3, a 7,0 con (b) una solución acuosa de un éster de clindamicina o una sal de clindamicina de calidad farmacéutica, inicialmente a un ph en el intervalo de 3, a 7,0, seleccionándose las cantidades de los dos componentes (a) y (b) de forma que la composición comprende: el agente gelificante en una concentración de 0,1 % en peso a % en peso; 14

15 peróxido de benzoilo en una concentración de 1 % en peso a % en peso; y 2 3 la clindamicina en una concentración de 0,2 % en peso a 4 % en peso; y proporcionar la composiciónconunphenelintervalode4,0amenosde7, Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la suspensión de peróxido de benzoilo contiene un tampón o base en una cantidad suficiente para ajustar el ph en el intervalo de 4,0 a, Un método de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que el agente gelificante es un polímero carboxilado, preferiblemente un polímero de carboxi-vinilo.. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que la cantidad de suspensión de peróxido de benzoilo es de 2, g a 0 g y la cantidad de solución de clindamicina es de 0,gag. 16. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a, en el que la relación en volumen de solución de clindamicina a suspensión de peróxido de benzoilo está en el intervalo de 1 ó 2 a Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que la composición terapéutica tópica en forma de gel es estable a temperatura ambiente durante al menos uno, dos o tres meses. 18. Uso de peróxido de benzoilo y un éster de clindamicina o una sal de clindamicina de calidad farmacéutica para fabricar un medicamento en un kit que incluye: (a) una suspensión acuosa de peróxido de benzoilo que comprende un agente gelificante, a un ph en el intervalo de 3, a 7,0; y (b) una solución acuosa de un éster de clindamicina o una sal de clindamicina de una calidad farmacéutica, a un ph en el intervalo de 3, a 7,0; siendo adecuado dicho kit para usar para preparar una composición terapéutica tópica en forma de gel para tratar el acné, que tiene un ph en el intervalo de 4,0 a menos de 7,0, siendo estable a temperatura ambiente y que comprende: peróxido de benzoilo en una concentración de 1 % en peso a % en peso; el agente gelificante en una concentración de 0,1 % en peso a % en peso; y la clindamicina en una concentración de 0,2 % en peso a 4 % en peso Un uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la suspensión acuosa de peróxido de benzoilo contiene un tampón o base en una cantidad suficiente para ajustar el ph en el intervalo de 4,0 a,0.. Un uso de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, en el que el agente gelificante es un polímero carboxilado, preferiblemente un polímero de carboxi-vinilo. 21. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a, en el que la cantidad de suspensión de peróxido de benzoilo en dicho kit es de 2, g a 0 g, y la cantidad de solución de clindamicina en dicho kit es de 0, g a g. 22. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en el que la composición terapéutica tópica en forma de gel es estable a temperatura ambiente durante uno, dos o tres meses. 23. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en el que el kit tiene un periodo de caducidad de al menos un año. 24. Un uso según la reivindicación 23, en el que el kit tiene un periodo de caducidad de al menos dos años. 2. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, un método según una cualquiera de las reivindicaciones 18-24, o un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18-24, en los que la clindamicina está en forma de fosfato de clindamicina.

16 26. Una composición terapéutica tópica en forma de gel, que comprende un vehículo fluido farmacéuticamente aceptable que incluye: un agente gelificante en una concentración de 0,1 % en peso a % en peso; peróxido de benzoilo en una concentración de 1 % en peso a % en peso; y un éster de clindamicina o una sal de clindamicina de una calidad farmacéutica en una concentración de 0,2 % en peso a 4 % en peso; que tiene un ph en el intervalo de 4,0 a menos de 7,0 y es estable a temperatura ambiente. 27. Una composición terapéutica tópica en forma de gel de acuerdo con la reivindicación 26, en la que: el agente gelificante está en una concentración de 0, % en peso a 2 % en peso; el peróxido de benzoilo está en una concentración de 2, % en peso a % en peso; un éster o una sal de clindamicina de calidad farmacéutica está en una concentración de 1 % en peso a2%enpeso;y la composición tiene un ph en el intervalo de 4, a, Una composición terapéutica tópica en forma de gel de acuerdo con la reivindicación 26 o reivindicación 27, en la que el éster de clindamicina es fosfato de clindamicina y la sal de clindamicina es hidrocloruro de clindamicina. 29. Una composición terapéutica tópica en forma de gel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en la que el agente gelificante es un polímero carboxilado, preferiblemente un polímero de carboxi-vinilo.. Una composición terapéutica tópica en forma de gel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en la que el vehículo es acuoso. 31. Una composición terapéutica tópica en forma de gel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a, en la que dicha composición es estable a temperatura ambiente durante al menos uno, dos o tres meses. 32. Una composición terapéutica tópica en forma de gel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en la que la clindamicina está en forma de fosfato de clindamicina. 33. Un uso de peróxido de benzoilo y un éster de clindamicina o una sal de clindamicina de calidad farmacéutica para fabricar una composición terapéutica tópica en forma de gel para tratar el acné, en el que dicha composición es según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 16

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