CRECIMIENTO INTRAUTERINO RETARDADO. SEGUIMIENTO Y FINALIZACIÓN DE LA GESTACIÓN

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1 CRECIMIENTO INTRAUTERINO RETARDADO. SEGUIMIENTO Y FINALIZACIÓN DE LA GESTACIÓN Jesús C. Presa Lorite, Jesús Joaquín Hijona Elosegui, Julia Gómez Fernández, Antonio Carballo García INTRODUCCIÓN El crecimiento intrauterino restringido (CIR) es una complicación frecuente de la gestación, que afecta hasta un 5-10% de los embarazos, representando un importante problema de salud pública que se asocia con una mayor morbilidad neonatal y mortalidad. Un adecuado manejo de los embarazos con fetos CIR depende de la identificación y un diagnóstico preciso, siendo muy importante la diferenciación entre un feto pequeño para la edad gestacional (PEG) sano, que es constitucionalmente pequeño, sin repercusión obstétrica, de aquellos fetos con CIR debido a un ambiente intrauterino desfavorable. Aproximadamente un 40% de los fetos con biometrías menores son PEG sanos, sometidos a un mayor riesgo iatrogénico de prematuridad, sin aumento de morbimortalidad. 1 En general, los fetos CIR se asocian con alteración en el estudio Doppler que sugiere redistribución hemodinámica como reflejo de la adaptación a la desnutrición fetal/hipoxia, mientras en fetos PEG no ocurren los cambios descritos anteriormente, de manera que no parece haber ninguna adaptación fetal a un entorno anormal y con resultados perinatales similares a los de los fetos con peso adecuado para la edad gestacional 2. Magnitud del problema Se debe enfatizar que la identificación y el manejo adecuado del feto con CIR permiten disminuir las tasas de mortalidad y morbilidad fetal, se ha podido demostrar que el riesgo de resultados perinatales adversos en los fetos con CIR es hasta cuatro veces mayor en los casos no identificados prenatalmente. Es la causa más común en los casos de muerte fetal anteparto de etiología conocida representando un riesgo de muerte fetal entre cinco y siete veces mayor que los fetos con peso adecuado. Sabemos que la pérdida del

2 potencial de crecimiento fetal es el principal factor de riesgo independiente para parto prematuro en nulíparas y uno de los principales factores en multíparas. La asociación entre parto prematuro y CIR se mantiene en embarazos posteriores. Entre las complicaciones neonatales a corto y a largo plazo se incluyen: la prematuridad, la encefalopatía hipóxico-isquémica, la enterocolitis necrotizante, la hemorragia intraventricular, la aspiración de meconio, la policitemia, la hipoglucemia, las complicaciones metabólicas y síndrome de distrés respiratorio severo. 3 Finalmente son destacables los cambios en el metabolismo lipídico y en los factores hemostáticos que ocurren en el CIR y que se han identificado como factores de riesgo en el adulto joven para hipertensión arterial crónica, diabetes tipo II, accidentes cerebrovasculares y muerte por enfermedad coronaria. El manejo prenatal no influye en esta programación cardiovascular pero es importante identificarlo para establecer las medidas preventivas oportunas. RESPUESTA FETAL ANTE LA INSUFICIENCIA PLACENTARIA Cuando la placenta no puede suplir las necesidades de oxígeno y nutrientes del feto inicialmente, éste se adapta disminuyendo su crecimiento, modificando sus patrones de conducta y capturando el oxígeno de manera más eficiente mediante la policitemia. Si la situación persiste el feto entra en una fase de hipoxemia que puede prolongarse durante semanas. Por debajo de cierto umbral de saturación de oxígeno se activan una serie de quimiorreceptores que ponen en marcha cambios hemodinámicos con el fin de preservar el aporte de oxígeno a los órganos primordiales (corazón, cerebro y glándula adrenal), es la llamada centralización. Dentro de estos cambios están: 1. La vasodilatación cerebral o brain sparing. Se altera el flujo a nivel de la arteria umbilical y de la arteria cerebral media pero generalmente no hay acidosis 2. El oligohidramnios que se observa en los fetos con insuficiencia placentaria se considera otra de las manifestaciones de la centralización. Traduce una disminución del flujo a nivel de la aorta descendente y consecuentemente a los riñones, lo que repercute en una disminución de la orina fetal.

3 3. La redistribución cardiaca, heart sparing effect, donde el corazón fetal se encuentra en una situación que no es fisiológica pues el ventrículo izquierdo irriga un territorio de baja resistencia (el cerebro), mientras que el derecho irriga un territorio de progresivamente alta resistencia (la placenta). El órgano que realmente lidera este proceso de adaptación es el corazón, pues es el que tiene la capacidad de redistribuir el gasto cardiaco. Si la situación se mantiene el feto comienza a obtener la energía vía anaeróbica a partir de la glucosa produciéndose hidrogeniones que acidifican el medio. Es lo que se conoce como la fase de acidosis o descompensación fetal. Entre los órganos fetales más afectados por la acidemia destaca el corazón pues las fibras miocárdicas sufren fenómenos de necrosis y son sustituidas por tejido fibroso. Estos cambios histológicos producen una alteración de la función diastólica y una vasodilatación coronaria en un intento de preservar el flujo. Cuando este mecanismo fracasa el miocardio sufre un aporte insuficiente que se traduce en una disfunción cardiaca. El fallo cardiaco conlleva la pérdida de los mecanismos de autorregulación con normalización de los índices Doppler a nivel cerebral, lo que indica un fallo de todo el sistema de homeostasis. Si el compromiso fetal avanza se produce también una vasodilatación de la arteria hepática en un intento de facilitar el aporte de sangre al hígado. El daño hepático explica la elevación de las transaminasas fetales que contribuyen al deterioro metabólico fetal. El fallo cardiaco y la acidosis se manifiestan en una alteración del patrón venoso del Doppler y del perfil biofísico. Si el feto permanece en este estado puede ocurrir la muerte intraútero o la instauración de lesiones irreversibles. MANEJO DEL FETO CIR Una vez establecido el diagnóstico de CIR, se debería efectuar una valoración integral que cuente con personal obstétrico y neonatal bien entrenado. Se debe realizar una correcta clasificación, búsqueda de las enfermedades maternas o fetales subyacentes y hacer las pruebas de bienestar fetal adecuadas, para definir el diagnóstico y el momento óptimo para la finalización de la gestación. Esta conducta es la única que ha demostrado incidir sobre la mortalidad perinatal y la morbilidad a largo plazo (nivel de evidencia II, recomendación tipo B).

4 En aquellos fetos a término o que se encuentren muy cercanos a este punto la percepción del problema y la forma de resolverlo por parte del clínico puede ser clara. Sin embargo, en aquellos fetos pretérmino o que se encuentran en un periodo alejado a la finalización del embarazo, el médico se encuentra ante el siguiente dilema: finalizar la gestación para apartar al feto de un ambiente hostil, aunque con las consecuencias que conlleva la prematuridad o prolongar el embarazo con el objetivo de continuar con el proceso de madurez, pero con el riesgo de muerte o lesión neurológica dadas las condiciones de hipoxia secundaria a la insuficiencia placentaria. No existe por el momento ninguna medida terapéutica eficaz para el CIR. La utilización de medidas como: reposo absoluto, hiperoxigenación materna, agonistas, ß-adrenérgicos, nifedipino, heparina y anticoagulantes, suplementos nutricionales y expansores del plasma, no han demostrado un efecto beneficioso sobre el CIR establecido y, por lo tanto, no están recomendadas (nivel de evidencia Ib, recomendación tipo A). No se ha demostrado la utilidad de ningún tratamiento médico en el CIR. La única intervención efectiva en la disminución de la morbimortalidad perinatal ha sido la administración de corticoides cuando se prevé un parto pretérmino. SEGUIMIENTO Y CONTROLES DEL FETO CIR Aunque se ha acumulado un considerable cuerpo de evidencia científica sobre la relación entre las pruebas prenatales para el control y seguimiento del CIR y los finales resultados perinatales, aún a día de hoy no existe ningún protocolo de manejo del CIR universalmente aceptado. El manejo de estos casos sigue estando basado todavía en consensos nacionales, regionales e incluso en normas personales que no son uniformes y por lo tanto no proporcionan un enfoque claro y reproducible. No hay consenso sobre cuál es el mejor método para el control del feto con CIR. Actualmente la mayor parte de los autores, con pequeñas diferencias, plantean un esquema de seguimiento con pruebas de bienestar fetal integradas, realizándose un seguimiento con Doppler arterio-venoso, perfil biofísico y cardiotocografía (CTG) basal. Este control utilizando pruebas fetales integradas persigue tres aspectos fundamentales: el primero, un diagnóstico correcto de CIR; el segundo, una valoración adecuada del bienestar fetal y el

5 tercero, una apropiada predicción del deterioro fetal para proponer el momento más indicado para el parto. La American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), recoge en una reciente publicación unas recomendaciones para la práctica clínica en el control del CIR 4 : 1.- El método ideal para la evaluación y seguimiento del embarazo con CIR es la ecografía. Sea aconsejan biometrías periódicas con determinación del volumen de líquido amniótico. 2.- La vigilancia antenatal mediante Doppler de la arteria umbilical, TNS y/o perfil biofísico no debiera comenzar antes de una edad gestacional en la que la conducta secundaria a dicha información pueda suponer un claro beneficio perinatal. 3.- No está aún bien definida la periodicidad y tipo de prueba con los que deben ser evaluados los fetos afectos por un CIR. La mayoría de casos pueden ser manejados con ecografías seriadas cada 3-4 semanas, pero nunca deben acortarse estos intervalos en lo que a medición ecográfica de biometría se refiere (por debajo de las 2 semanas no es una práctica correcta). 4.- El Doppler juega un importante papel en el manejo del CIR. Su uso combinado con métodos convencionales como el TNS y los perfiles biofísicos mejora los resultados obstétricos y perinatales 5. La velocimetría Doppler puede orientar sobre la etiología del proceso, en tanto que un aumento de la impedancia en la arteria umbilical manifiesta la existencia de un compromiso funcional placentario. Además, existe una sólida evidencia que confirma el aumento de mortalidad perinatal cuando el flujo telediastólico en la arteria umbilical es ausente o reverso. La Society for Maternal-Fetal Medicine 6 aconseja las siguientes pautas de actuación: 1.-Doppler de arteria umbilical cada 2 semanas inicialmente, controles que pueden separarse más en el tiempo si los resultados son sucesivamente normales. 2.- En general cuando el flujo telediastólico de la arteria umbilical es normal y está presente se aconseja Doppler semanal para determinar la progresión. El perfil biofísico se usa en estos casos una vez en semana como control en el intervalo entre los Doppler o dos veces en semana, con un de

6 ellos en el momento de realizar el Doppler (sin diferencias a favor de una u otra conducta). 3.- El Doppler semanal debería ser complementado con dos perfiles biofísicos en semana u otra combinación de dos test antenatales (TNS o perfil biofísico, modificado o no) cuando el CIR se complica con oligoamnios, preeclampsa o incremento en el índice del Doppler umbilical aun cuando el flujo telediastólico en la arteria umbilical esté conservado. 4.- El flujo telediastólico ausente o reverso de la arteria umbilical es un signo potencial de inminente deterioro fetal cardiovascular y metabólico. Si uno de estos hallazgos anormales está presente y el feto no es inmediatamente extraído debido a la prematuridad extrema, entonces se recomienda control diario con perfil biofísico y Doppler. La ausencia de un flujo anormal en el ductus venoso podría ser utilizado en estos casos para apoyar la decisión de mantener el embarazo hasta 2 semanas. Una reciente revisión sistemática indica que la frecuencia de controles depende de la severidad del proceso, pero como norma general podría señalarse 7 : - La velocimetría Doppler de la arteria umbilical es considerada como la principal herramienta para el seguimiento del feto CIR. Su uso ha demostrado disminuir la mortalidad perinatal así como el intervencionismo innecesario (nivel de evidencia 1 8 ). Su sensibilidad es del 79 %, su especificidad del 93%, su valor predictivo positivo del 83% y su valor predictivo negativo del 91%. Con un índice k del 73%. -A pesar de lo anteriormente dicho, el valor pronóstico de la flujometría de la cerebral media es bajo, aunque los autores sugieren que puede mejorar el valor predictivo del Doppler umbilical en lo que se refiere a la identificación de fetos con pronóstico perinatal desfavorable (nivel de evidencia 3). - En lo que respecta al Doppler del ductus venoso, la presencia de una onda de reversión indica inestabilidad cardiovascular y puede ser considerado como un signo de inminente acidemia y muerte. Su sensibilidad y especificidad para detectar un ph<7.20 es de 65 y 95% respectivamente, pero la duración de la onda ausente o reversa tiene que ser tenida en cuenta al parecer estar correlacionado con los resultados obstétricos desfavorables independientemente de la edad gestacional.

7 - El Doppler del ductus venoso debiera ser tenido en consideración en la evaluación de los fetos con CIR bajo las 32 semanas, habida cuenta de la mayor morbimortalidad feto-neonatal cuando existe una afectación del flujo a dicho nivel. Los CIR prematuros con flujos venosos conservados tienen una mortalidad perinatal del 5,6%. Esta proporción aumenta al 11,5% cuando el flujo diastólico de la arteria umbilical está pero los flujos venosos permanecen normales. Cuando el Doppler venoso se altera la cifra se eleva a 38,8%. Respecto a otras pruebas complementarias que apoyen en el manejo del CIR: -Para el control del volumen de líquido amniótico, existe un nivel de evidencia 2-3 para su uso en el contexto del estudio de un feto afecto por CIR. Se conoce desde hace décadas que el oligoamnios asociado al CIR se asocia con unos resultados adversos perinatales. En base a los estudios observacionales hasta el momento disponibles se aconseja la medición del volumen de líquido amniótico una vez por semana dentro del seguimiento de los fetos con CIR, teniendo en cuenta que sus modificaciones a la baja deben ser seguidas de un aumento en los controles prenatales adicionales o incluso de un replanteamiento del momento idóneo en el que finalizar el embarazo. -El perfil biofísico, también goza de un nivel de evidencia 2-3 para su uso en el contexto del estudio de un feto afecto por CIR. Ha demostrado ser eficaz en la predicción de resultados perinatales adversos, con una tasa de falsos negativos de 0,8 por 1000, un valor predictivo negativo del 99,9% y una tasa de falsos positivos del 40-50%. Una baja puntuación en el test se asocia con hipoxia y acidosis, mientras que el descenso progresivo y seriado en los puntajes refleja un empeoramiento en la condición fetal. Se aconseja su realización una vez en semana, ampliable a dos. La realización diaria también es contemplada en situaciones como CIR severo, embarazos por debajo de las 32 semanas con TNS o Doppler umbilical no tranquilizador. Error! Marcador no definido. VALORACIÓN DEL RIESGO-BENEFICIO Se han diseñado dos ensayos randomizados para valorar en qué medida el tiempo transcurrido hasta que se decide el parto y el grado de compromiso fetal al nacimiento pueden modificar el neurodesarrollo infantil en los fetos CIR:

8 The Growth Restriction Intervention Trial (GRIT) 9 y The Trial of Umbilical and Fetal Flow in Europe (TRUFFLE). El GRIT randomiza entre finalización inmediata de la gestación versus permanencia intrauterina. El tiempo medio hasta que se produjo el parto en el primer grupo fue de 0.9 días y en el segundo de 4.9 días. El grupo al que se asignó el parto inmediato tuvo menos muertes fetales anteparto (2 versus 9 en el que esperó) pero más muertos en el periodo postnatal (27 versus 18 en el que se esperó), especialmente cuando la randomización ocurrió antes de las 31 semanas. Los resultados del GRIT muestran también que los niños del grupo a quienes se asignó el nacimiento inmediato y que habían nacido antes de las 32 semanas de gestación tenían una mayor morbilidad neurológica en el seguimiento hasta los 2 años de edad. Sin embargo para niños entre 6 y 13 años las pruebas del neurodesarrollo son semejantes en las dos ramas del estudio. El análisis de estos datos sugiere que el mantenimiento intraútero de los CIR precoces en estado de compromiso fetal tiene más muertes intraútero pero la extracción fetal inmediata conlleva más muertes postnatales. Ninguna de las opciones parece mejor respecto a los resultados sobre el neurodesarrollo a largo plazo. La conducta es compleja entre la 25ª-32ª semanas, donde cada día ganado se asocia a un aumento notable de la supervivencia neonatal. La terminación precoz de fetos con CIR con onda de flujo anómala (después del tratamiento con corticoides), ofrece la ventaja de una menor mortalidad fetal, pero una mayor mortalidad neonatal. Igualmente se ha observado una mayor frecuencia de parálisis cerebral en niños con CIR nacidos antes de la 31ª semana cuando se optó por una terminación inmediata en vez de una actitud expectante. Cada día que permanece el Doppler del ductus venoso alterado se dobla la odds ratio de muerte intrauterina. Por otra parte, la supervivencia fetal más allá de una semana es altamente improbable. MOMENTO DE FINALIZACIÓN DEL EMBARAZO Existe poco consenso sobre el momento óptimo para el parto del feto prematuro con CIR. Hay acuerdo en que se debe finalizar la gestación si el riesgo de muerte fetal, según los resultados de las pruebas de control

9 anteparto, supera el riesgo de muerte neonatal, que es altamente dependiente de la edad gestacional. Es fundamental realizar un adecuado asesoramiento pronóstico a los padres, que estará basado en un riguroso estudio de cada caso y su adecuada valoración por un equipo profesional multidisciplinar Cuando se plantee una finalización del embarazo entes de las 34 semanas, ésta se hará en un centro suficientemente dotado con UCI neonatal y profesionales especialistas en medicina materno-fetal. En todos estos casos se administrarán corticoides profilácticos antes del parto y sulfato de magnesio para neuroprotección fetal por debajo de las 32 semanas. Para poder unificar criterios y realizar un manejo clínico consensuado sería conveniente seguir una clasificación en función de los tipos de riesgo de feto CIR: 10 - CIR tipo I: fetos con PFE menor al percentil 3, con índice cerebroplacentario (ICP) superior al percentil 5 y un índice de pulsatilidad (IP) de arterias uterinas menor al percentil 5. Indicada la finalización a partir de las 38 semanas. - CIR tipo II: Fetos con PFE inferior al percentil 10, y con ICP menor al percentil 5 o IP medio de arterias uterina mayor al percentil 95%. Indicada la finalización a partir de las 37 semanas. - CIR tipo III: Fetos con PFE inferior al percentil 10, y con flujo diastólico ausente en arteria umbilical en más del 50% de los ciclos en asa libre de cordón en ambas arterias o flujo reverso diastólico en el istmo aórtico. Indicada la finalización a partir de las 34 semanas. - CIR tipo IV: Fetos con PFE inferior al percentil 10, y con flujo reverso diastólico en la arteria umbilical en más del 50% de los ciclos en asa libre de cordón en ambas arterias o IP del ductus venoso superior al percentil 95 %. Indicada la finalización a partir de las 30 semanas y no sobrepasar la semana 32 - CIR tipo V: Fetos con PFE inferior al percentil 10 y con alguno de los siguientes criterios de gravedad: o Registro cardiotocográfico patológico

10 o Flujo diastólico reverso en el ductus venoso o Pulsaciones venosas dícrotas y persistentes en la vena umbilical. Indicada la finalización a partir de las 26 semanas y no sobrepasar la semana 28 VÍA DE FINALIZACIÓN El CIR no es en sí mismo una indicación de cesárea y la vía del parto debe ser escogida en base a diversos factores clínicos. Son escasas las referencias bibliográficas sólidas al respecto La elección de la vía del parto depende en mayor medida de la tolerancia fetal al trabajo de parto no siendo siempre necesario realizar una cesárea. En presencia de un aumento aislado del indice de pulsatilidad en arteria umbilical el parto por vía vaginal se considera razonable. Una cesárea se realizaría en presencia de un flujo diastolico ausente/reverso en arteria umbilical o por cumplirse las clásicas indicaciones obstétricas. En los CIR tipo I y II, podría ser razonable plantearse la finalización mediante parto vaginal, siempre que no haya otra contraindicación obstétrica.y con una monitorización intraparto continua. Hay que tener presente que en este grupo la tasa de cesáreas urgentes es mayor. 11 En los CIR tipo III y IV se recomendaría la finalización mediante cesárea electiva. En el CIR tipo V habría que individualizar en función de la edad gestacional: - Por encima de las 26 semanas: se recomendaría finalización mediante cesárea, buscando el interés fetal. - Por debajo de las 26 semanas: dada la viabilidad de los fetos y alto riesgo de secuelas graves, habría que individualizar cada caso con los padres y el servicio de neonatología, teniendo en cuenta el riesgo reproductivo de la paciente. BIBLIOGRAFÍA 1 Gómez-Roig MD, García-Algar O. Restricted intrauterine growth: a problem of definition or content? AnPediatr (Barc). 2011;75(3):

11 2 Figueras F, Gratacos E. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol. Fetal DiagnTher, 2014;23 [Epub ahead of print]. 3 Getahun D, Ananth CV, Kinzler WL. Risk factors for antepartum and intrapartum stillbirth: a population-based study. Am J Obstet Gynecol 2007;196: American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction. Obstet Gynecol May;121(5): doi:0.1097/01.aog f9 5 Alfirevic Z, Stampalija T, Gyte GM. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in high-risk pregnancies. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD Revisión Uptodate: Venous Doppler for fetal assessment. Author Ahmet Alexander Baschat, MD. Literature review current through: Jan &#124 This topic last updated: Oct 21, Revisión Uptodate: Fetal growth restriction: Evaluation and management. Author: Robert Resnik, MD.Literature review current through: Jan &#124 This topic last updated: Dec 11, Senat MV, Tsatsaris V. Prenatal management of isolated IUGR. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) Dec;42(8): GRIT A randomized trial of timed delivery for the compromised fetus: Short term outcomes and Bayesian interpretation. BJOG, 110, Figueras F, Gómez L, Gratacós E. Protocolos en medicina materno-fetal: Defectos del crecimiento fetal. Hospital Clinic Barcelona. Última actualización: Mayo Disponible en: 11 ROYAL COLLEGE OF OBSTETRICIANS AND GYNAECOLOGISTS. The investigation and Management of the Small for Gestional Age. Evidence-based Clinical Guideline No. 31.London: RCOG; 2014.