Diabetes Focus. Qué es la variabilidad glucémica? NÚMERO 20 Diciembre

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1 Diabetes Focus NÚMERO 20 Diciembre 2008 Qué es la variabilidad glucémica? Variabilidad glucémica Impacto de una hipótesis emergente Se sabe que la hiperglucemia posprandial (GPP) es un factor de riesgo independiente de la progresión de la diabetes. Sin embargo, la GPP es sólo un aspecto de la variabilidad glucémica, ya que nuevos trabajos dan el indicio sobre su capacidad de provocar aún más efectos nocivos - Pero qué es la "variabilidad glucémica "? Variabilidad glucémica Fluctuaciones de la glucosa en sangre más allá del rango normal La "variabilidad glucémica" (GV) se define como la oscilación de los niveles de glucosa en sangre, por debajo y por encima del rango normal (nivel normal de glucosa plasmática en ayunas <5,6 mmol/l [100 mg/dl] y nivel normal de glucosa plasmática a las 2 horas <7,8 mmol/l [140 mg/dl])1: comprende, por ejemplo, los episodios de hipoglucemia tras la actividad física, y las fases de hiperglucemia después de una comida (ver la figura 1). Hay muchos factores que contribuyen al desarrollo de la variabilidad glucémica, como el momento del día, el estado de salud y el grado de estrés. Por otra parte, el impacto de estos factores puede variar de un día a otro (intra/ personalmente) y de persona a persona (interpersonalmente). Hiperglucemia posprandial un aspecto importante de la variabilidad glucémica El aumento del nivel de glucosa en sangre después de una comida se denomina "hiperglucemia posprandial" GPP. Fig. 1. Variabilidad glucémica en sujetos sin diabetes

2 Este fenómeno es sólo un aspecto de la variabilidad glucémica en su conjunto (ver, en la figura 1, el aumento de glucosa en sangre a las 8:30 am, 1:30 pm y a las 7:30 pm, presumiblemente después del desayuno, el almuerzo y la cena), pero se ha investigado en profundidad: Los estudios experimentales demuestran que la GPP es un factor importante de la progresión de la enfermedad diabética. Diversos estudios epidemiológicos revelaron que la GPP se asocia fuertemente con la aterosclerosis, resultando en un riesgo significativamente mayor de enfermedad coronaria o de mortalidad por enfermedad cardiovascular. 2,3,4,5,6 El metaanálisis de Coutinho et al., también confirmó la asociación de la GPP con un riesgo relativo de eventos cardiovasculares. 7 Eventualmente, incluso los estudios intervencionales mostraron que la reducción de la GPP se traduce en una disminución del "estrés oxidativo", lo que significa que se producen menos especies reactivas del oxígeno que dañan células y moléculas. Por otra parte, la disminución de la GPP se correlacionó con una reducción de la capa media de los vasos, como indicador de la primera fase de aterosclerosis. 8,9 Además, Kovatchev et al. revelaron que la GPP tal vez podría controlarse con pramlintida. En comparación con el placebo, pramlintide redujo significativamente la tasa y la magnitud de las fluctuaciones de la glucosa posprandial. Por lo tanto, los primeros datos abren la posibilidad de opciones terapéuticas para controlar la GPP. 10 En conclusión, los datos científicos sobre el impacto clínico de la GPP son sólidos, y las perspectivas de un tratamiento posible son prometedoras. En las guias para el manejo de la glucemia post prandial la Federación Internacional de Diabetes establece que la GPP es un factor independiente de riesgo: La eficacia de los distintos tratamientos deberían monitorearse con la frecuencia necesaria para guiar la terapia, con el objeto de alcanzar un determinado nivel de glucosa después de las comidas. 11 Estudios experimentales sobre la variabilidad glucémica Datos alentadores Debido a que la hiperglucemia posprandial es un aspecto importante de la variabilidad glucémica, parece lógico que pueda producir efectos perjudiciales similares a los de la HGPP. Es más, los datos experimentales sobre la variabilidad glucémica son alentadores en este sentido: En las células endoteliales expuestas a niveles elevados de glucosa en forma intermitente, la muerte celular programada fue significativamente mayor que en las células expuestas a una concentración de glucosa elevada y constante. 3 Además, la variabilidad glucémica produce más estrés oxidativo que los niveles de glucosa elevados y sostenidos. 4,7,12 Por ejemplo, se ha demostrado que en las personas con diabetes tipo 2, los niveles de un marcador específico del estrés oxidativo (8-Iso Fig. 2 Correlación lineal entre el marcador de estrés oxidativo (8-Iso-Prostaglandina F2?) y el algoritmo para calcular la variabilidad glucémica (Amplitud promedio de las excursiones glucémicas [APEG]) (Modificado según Monnier et al ) prostaglandina F2 α), está sobreexpresado. El aumento de los niveles de este marcador en particular, se correlacionó con una variabilidad glucémica mayor (ver la figura 2). 13 Varios estudios revelaron que más allá de la inducción del estrés oxidativo, la variabilidad glucémica promueve otros factores que son importantes para el desarrollo de enfermedad micro y macrovascular (aterosclerosis) (ver la figura 3). Por ejemplo, la variabilidad glucémica estimula la síntesis de "moléculas de adhesión", proteínas localizadas en la superficie celular, que están involucradas, por ejemplo, en la unión de los glóbulos blancos a las células endoteliales. 14 La adhesión de los glóbulos blancos de la sangre a las células endoteliales, es uno de los primeros eventos de la aterosclerosis 15 y se ha demostrado que está más favorecido por la variabilidad glucémica que por los niveles elevados y estables de glucosa en sangre. 8,16 Por otra parte, la oscilación en los niveles de glucosa provoca una inflamación en las placas ateroscleróticas. 14 En conclusión, la variabilidad glucémica, en comparación con el nivel elevado y constante de glucosa en sangre, induce más factores perjudiciales y sospechosos de iniciar la progresión de la enfermedad micro y macrovascular.

3 Significancia clínica de la variabilidad glucémica Primeros resultados prometedores Varios autores demostraron que el aumento de la variabilidad glucémica se asocia con tasas elevadas de morbilidad y mortalidad, en pacientes pediátricos críticamente enfermos, quirúrgicos y en unidades de cuidados intensivos. 17,18,19 Pero estos sólo son los primeros datos que fortalecen la hipótesis sobre el impacto clínico de la variabilidad glucémica. De la misma manera, se considera que la variabilidad glucémica es el factor que conduce la terapia de la diabetes: Las directrices clínicas de la Asociación Americana de la Diabetes ADA recomiendan los pasos siguientes para ajustar la terapia: Fig. 3 Desarrollo posible de la enfermedad micro y macrovascular inducida por la variabilidad glucémica y el estrés oxidativo ROS Primero, corregir la hipoglucemia; después, corregir el ayuno; después, corregir las excursiones posprandiales y reducir la variabilidad glucémica todo lo posible. 20 ) Variabilidad glucémica Aún no se ha probado el impacto directo sobre la progresión de la enfermedad Sin embargo, por el momento se carece de datos clínicos que demuestren el impacto clínico directo de la variabilidad glucémica. Si bien la base de datos científicos de la hiperglucemia posprandial es sólida, es necesario realizar estudios prospectivos y aleatorizados para verificar la nueva hipótesis de que la variabilidad glucémica induce la progresión de enfermedad micro y macrovascular en los diabéticos (ver la figura 4). Por otra parte, todavía deben responderse muchas preguntas básicas sobre la variabilidad glucémica: Cómo se define exactamente la variabilidad glucémica? Podría determinarse Fig. 4 Resumen de la base de datos científica sobre hiperglucemia posprandial versus la variabilidad glucémica, según los trabajos científicos publicados HIPERGLUCEMIA POSPRANDIAL Risso et al., 2001 Ceriello et al., 2008 Monnier et al., 2006 Quagliaro et al., 2003 Singh et al., 2004 Piconi et al., 2004 Azuma et al., 2006 Watada et al., 2007 Temelkova-Kurktschiev et al., 2000 Disfunción endotelial y efectos perjudiciales Ceriello et al., 2005 Espósito et al., 2004 DECODE, 1999 De Vogt et al., 1999 Haffner SM et al., 1998 Hanefeld et al., 1996 Wei et al., 1998 Coutinho et al., 1999 Estrés oxidativo Enfermedad micro y macrovascular (ateroesclerosis) Risso et al., 2001 Ceriello et al., 2008 Monnier et al., 2006 Quagliaro et al., 2003 Singh et al., 2004 Piconi et al., 2004 Azuma et al., 2006 Watada et al., 2007 VARIABILIDAD GLUCÉMICA Estudios experimentales Ensayos clínicos/ intervencionistas Estudios epidemiológicos Metaanálisis

4 el nivel, el alcance y la velocidad de la progresión de la enfermedad? La variabilidad glucémica como se la describió anteriormente produce resultados cardiovasculares negativos? De ser así, que intervención terapéutica sería la adecuada? Esta intervención podría mejorar los resultados cardiovasculares? La variabilidad glucémica como factor de progresión de la enfermedad Los argumentos a favor son mayores que los argumentos en contra Aunque estas cuestiones todavía no están resueltas, los argumentos a favor de la variabilidad glucémica como factor de riesgo independiente de la progresión de la enfermedad, son mayores que lo argumentos en contra (ver la figura 5). En conclusión, la variabilidad glucémica es un trastorno de la glucemia que incluye episodios de niveles de glucosa en sangre por encima y por debajo del rango normal. Los estudios experimentales indican que la variabilidad glucémica induce diversos factores que posiblemente inicien la progresión de la enfermedad micro y macrovascular en las personas con diabetes. Además, la variabilidad glucémica se asocia significativamente con la morbilidad y la mortalidad en los pacientes críticamente enfermos. Sin embargo, por ahora se carece de datos que demuestren el impacto clínico directo de la variabilidad glucémica: Se requieren ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados para evaluar el impacto clínico de la variabilidad glucémica, y deben definirse sus límites. El impacto de la variabilidad glucémica aún continúa siendo una hipótesis, pero los argumentos a favor de que es un factor de riesgo de la progresión de la enfermedad, son mayores que los argumentos en contra. Por lo tanto, vamos por el camino correcto... Fig. 5 Resumen de los argumentos a favor y en contra de la variabilidad glucémica como factor de riesgo independiente de la progresión de la enfermedad en los pacientes diabéticos A FAVOR EN CONTRA 1. Colette C y Monnier M (2006/7) 21,22 a. Las fluctuaciones agudas de glucosa son un trastorno glucémico que resulta en estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes b.los estudios intervencionales deberían enfocarse en las oscilaciones de glucosa 2. Hirsch IB y Brownlee M (2005) 24 La variabilidad glucémica puede ser un mecanismo importante, pero subestimado, que produce la aceleración de la enfermedad micro y macrovascular 1. Gordin et al. (2008) 23 La exposición a la glucosa total es más importante para el desarrollo de enfermedad macrovascular que la variabilidad glucémica en sí misma 2. Wentholt IME et al. (2008) 25 No hay relación entre la variabilidad alta de glucosa y el estrés oxidativo, en pacientes con diabetes mellitus tipo Ceriello et al. (2008) 12 La variabilidad glucémica induce estrés oxidativo y disfunción endotelial, dos actores fundamentales que favorecen las complicaciones cardiovasculares de la diabetes 4. Kilpatrick ES et al. (2008) 26 En contraste con los DCCT, las fluctuaciones de larga data en la glucemia, parecen contribuir al desarrollo de retinopatía y nefropatía

5 Referencias: 1. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003; 26: Hanefeld M et al. (Diabetes Intervention Study), Diabetologica (1996) 39: Haffner SM, Endocrine Reviews 1998, 19 (5): Wei M et al., The San Antonio Heart Study. Diabetes Care, Volume 21, Number 7, July The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group, Lancet 1999; 354: De Vegt F et al., Diabetologica (1999); 42: Coutinho M et al., Diabetes Care, Volume 22, No. 2 (1999) 8. Ceriello A, Diabetes Vol. 54, Jan Esposito K et al., Circulation 2004; 110; Kovatchev BP et al., Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 10, Number 5, International Diabetes Federation, Guideline for Management of Post meal Glucose, Ceriello A et al.: Diabetes Vol. 57, May Monnier L et al., JAMA 295, (2006) 14. Piconi L et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2: , Ross R., N Engl J Med. 1999; 340: Watada H et al., Diabetes Research and Clinical Practice 77S (2007) S58 - S Wintergerst KA et al., Pediatrics 118, (2006). 18. Egi M et al., Anesthesiology 105, (2006). 19. Dossett LA et al., The American Surgeon 74: American Diabetes Association, Diabetes Care, Volume 24, Number 4, April Colette C and Monnier L, Horm Metab res 2007; 39: Monnier L et al, JAMA 295, (2006) 23. Gordin D et al.: Diabetes Research and Clinical Practice 80 (2008) e4 - e7 24. Hirsch IB and Brownlee M, Journal of Diabetes and its Complications 19 (2005) Wentholt IME et al., Diabetologia (2008) 51: Kilpatrick ES et al.: HbA1c variability and the risk of microvascular complications in type 1 diabetes: Data from the DCCT. En prensa.