IgG 4 Y LAS ALERGIAS ALIMENTARIAS. Por Jay Weiss, Ph.D. Y Gary Kitos, Ph.D., H.C.L.D

Transcripción

1 IgG 4 Y LAS ALERGIAS ALIMENTARIAS Por Jay Weiss, Ph.D. Y Gary Kitos, Ph.D., H.C.L.D

2 Introducción Las alergias a los alimentos son cada vez más comunes pero más difíciles de determinar. En reacciones anafilácticas inmediatamente después de la ingestión, los alimentos causales son a menudo fáciles de suponer. Con síntomas menos severos y reacciones tardías, la causa puede ser mucho más difícil de determinar. La alergia por inhalación mediadas por IgE, representa sólo un veinte por ciento de reacciones alérgicas a alimentos. Por lo tanto, las reacciones alérgicas no mediadas por IgE son más comunes en pacientes reactivos a alimentos y las pruebas solo para una patología mediada por IgE no son unaºestrategia viable. Las pruebas anticuerpos específicas alérgenas IgG4 se han usado para ayudar a definir la causa de reacciones alérgicas para los pacientes con alergias no mediadas IgE pero la serología IgG4 no ha sido bien estudiada en esta aplicación. Las Respuestas y Papeles Efectores Estudios de serología IgG han indicado que ciertas proteínas alimentarias inducen más anticuerpos IgG4 que en los basados por la respuesta IgG1. Por ejemplo en un estudio, Calkhoven et al., de niños no seleccionados en Los Países Bajos, la clara de huevo, la banana, y la leche de vaca IgG4 específica se sobreexpresó cuando se comparó con las respuestas de anticuerpos IgG1 en los mismos niños. En estos niños, la concentración máxima de IgG4 se ha visto en los grupos mayores de 3 y 5 años, lo cual es similar al estudio de Moroi, que encontró la concentración máxima en los niños de 4 a 5 años de edad. En otro estudio de adultos con enfermedad celíaca y controles con otras enfermedades gastrointestinales, todos los sujetos demostraron altas concentraciones de IgG4 a los componentes de leche de vaca. En general se ha demostrado que los anticuerpos IgG a los alimentos son mucho más comunes y en concentraciones más altas en pacientes con una alta permeabilidad intestinal (como por ejemplo, enfermedad celíaca, IBS o Síndrome del Intestino Irritable) y ulceración oral que en pacientes normales. La presencia de anticuerpos IgG especifica a los alimentos es una indicación de exposición y puede sugerir permeabilidad intestinal en peligro que puede ser transitoria o crónica en naturaleza. Los anticuerpos IgG4 son inducidos por exposición a largo plazo a antígenos como en la inmunoterapia y pueden formarse en el desarrollo de una respuesta IgE específica. Una de las vías de inducción de IgE específica incluye el cambio de la célula B de IgM a la producción de IgG4 y potencialmente a linfocitos B que producen IgE. También se ha reportado que los anticuerpos IgG4 ligan varios receptores celulares incluyendo aquellos encontrados en los basófilos. Estudios han demostrado activación basófila con anticuerpos monoclonales IgG4 específica en ambos pacientes atópicos y normales. En tratamiento previo de insulina a los diabéticos la activación basófila por insulina demostró ser causada por autoanticuerpos IgG4 a la insulina. Estudios con alergenos puros de ácaros, Der p2, demostraron que IgG4 y IgG1 podían intensificar la liberación histamina basófila cuando la IgE está fijada a un epítope no superpuesto. Sin embargo, en ausencia de IgE, ninguno de los dos anticuerpos IgG1 o IgG4 pueden activar los basófilos cuando están expuestos al mismo alérgeno. En otros informes se ha demostrado que los anticuerpos estables al calor están involucrados en respuestas anafilácticas a algunos alérgenos alimentarios con alérgenos IgG4 específica presentes. En un informe los anticuerpos clonados fueron creados de un individuo que recibía inmunoterapia. Anticuerpos IgG de cada subclase estaban representados en

3 los clones. Tres de los clones fueron de subclase IgG4 del cual uno aumentó la respuesta mediada IgE al alérgeno de abedul mientras que los otros dos no tuvieron efecto. Es más, una recombinación Fab de IgG4 aumenta también la respuesta mediada IgE, indicando que el anticuerpo entero IgG4 no es necesario para aumentar la reacción IgE. La IgG4 parece tener funciones contradictorias, en mayor parte como protectora en la inmunoterapia y posiblemente como activadora en alergias a alimentos. En estudios adicionales, los anticuerpos IgG4 han demostrado proteger a los apicultores contra reacciones anafilácticas al veneno.de las abejas. Los apicultores tienen altos niveles de IgG4 especifíca al veneno de abeja, y su suero evita pasivamente una reacción anafiláctica en una persona sensible. inmunoterapia de alérgenos ha demostrado inducir altas concentraciones de IgG4 específica y esta asociada con síntomas de alivio9. IgG4 se puede usar para determinar si los nuevos antígenos o distintas dosis son necesarias cuando la inmunoterapia no tiene éxito. Sin embargo, la presencia de IgG4 en algunos pacientes con alergias alimentarias no evitó reacciones cuando las personas fueron expuestas a los alimentos causales16. La diferencia entre estas conclusiones es que el alimento es metabolizado a través de la mucosa mientras que la inmunoterapia y la inducción IgG4 vveneno es por exposición parenteral. Un papel protector para la IgG4 es fuertemente respaldado para la inmunoterapia inhalante y de veneno. Sin embargo, la protección por IgG4 no ocurre en personas con alergias alimentarias. Características Bioquímicas IgG4 no activa la cascada complementaria clásica y tiene algunas características químicas únicas. Se ha demostrado recientemente que intercambian las moléculas medias de anticuerpos con otros anticuerpos IgG4. Las inmunoglobulinas están compuestas de dos cadenas idénticas pesadas con dos cadenas ligeras idénticas y están organizadas con cada cadena pesada asociada con una cadena ligera formando una molécula media. La molécula entera es dos moléculas medias idénticas unidas juntas por un enlace bisulfuro. Para las moléculas IgG4 se ha demostrado que las moléculas enteras pueden intercambiar moléculas medias y convertirse en anticuerpos híbridos bajo ciertas condiciones fisiológicas. De hecho se ha demostrado que los anticuerpos IgG4 con especificidad a dos distintos antígenos, anticuerpos bioespecíficos, pueden encontrarse en el suero humano. Esto ayuda a explicar una de las características únicas de la IgG4 la inhabilidad para precipitar el antígeno. Con los anticuerpos bioespecíficos no debe esperarse que ocurra una precipitación. Los anticuerpos IgG4 surgen después de una larga exposición y pueden servir para ayudar a evitar respuestas inflamatorias de antígenos a los cuales tiene exposición crónica por su habilidad para intercambiar moléculas medias y evitar una precipitación. Mastocitos De acuerdo al estudio de Malbec y Daëron los mastocitos tienen receptores IgG que bien se sabe son heterogéneos. Los mastocitos maduran de manera diferente en varios tejidos debido a la señal local. Se ha demostrado que los mastocitos derivados de la médula ósea son inmaduros y contienen ambos receptores activadores e inhibidores señalando receptores

4 IgG. Los mastocitos de tipo seroso maduran principalmente de mastocitos derivados de la médula ósea debido al factor de la célula madre señalando desde los tejidos locales. Se ha encontrado que pierden su mecanismo receptor IgG inhibidor, haciéndolos más reactivos con los anticuerpos IgG. Los mismos mastocitos de tipo seroso pueden ser inhibidos de activación IgE por anticuerpos IgG4 especifíca y apoyar el papel protector de IgG4. Los mastocitos de tipo seroso se encuentran en la piel, la mucosa interna del sistema respiratorio, la articulación sinovial, y el peritoneo. Otro mastocito, el mastocito mucoso madura de la médula ósea en respuesta al estímulo citocina de los linfocitos T, incluyendo IL-3, y que se encuentra en el tubo digestivo como también en la mucosa del sistema respiratorio. Se sabe muy poco sobre cómo interactúan los mastocitos de la mucosa con la IgG o IgG4 aunque existe claramente potencial para la inhibición y activación de la respuesta del mastocito. Identificación de Alérgenos Alimentarios Todos los ensayos tienen ventajas y desventajas que requieren consideración cuando se aplican en un marco de diagnóstico. Idóneamente se debe conocer las interacciones del indicador normal y la fisiología patológica. En los mejores casos, el marcador está asociado con la causa de la enfermedad. Es evidente que los anticuerpos IgE están asociados con reacciones alérgicas, pero se encuentran en personas sin alergias. Los anticuerpos IgG4 no están bien correlacionados con reacciones alérgicas. Los anticuerpos IgG4 están asociados con el desarrollo de respuestas IgE como se describe arriba y parecen jugar un papel en la protección de alergias como también en la exacerbación de estados alérgicos. La IgG4 está estrechamente asociada con la exposición crónica a un antígeno. Puede haber alguna relación a la ruta de exposición y la función del efector del anticuerpo. La terapia de inyección y la exposición natural animal11 puede provocar más funciones protectoras que la exposición entérica tal vez no puede. También es evidente que los anticuerpos IgG4 a los alimentos no son inusuales. Los anticuerpos IgG4 a los alérgenos se encuentran en personas normales asintomáticas, sin embargo IgE específica puede también encontrarse en personas normales asintomáticas. En un estudio clínico los pacientes fueron puestos a una prueba de exposición oral con alimentos y pastillas de placebo, se hicieron pruebas cutáneas en los sujetos y pruebas de IgE específica y anticuerpos IgG4 a cada alimento. Veinticinco pacientes fueron seleccionados para el estudio basado en su historial que sugería alergias alimentarias. Los síntomas asociados con la ingestión de alimentos fueron: flujo nasal, urticaria, eccema, asma y diarrea. Las reacciones positivas de pruebas de provocación (o exposición) a alimentos fueron clasificadas como inmediatas o tardías y se incluyó sibilancia, urticaria, edema, flujo nasal, baja de tensión arterial, broncoespasmo, recrudecimiento de eccema y prurito generalizado. Veinte de los 25 sujetos (80%) obtuvieron resultados de prueba de exposición positivos. Los resultados de las pruebas cutáneas fueron positivos en el 29% de las pruebas de alergia positiva. La IgE específica fue positiva en el 63% de las pruebas de exposición positiva, de la misma manera que fue la IgG4. Aunque hubo algo de solapamiento cuando se usaron juntas IgE y IgG4., 91% de las pruebas de exposición a alimentos positivos fueron detectadas. Usando ya sea la prueba serológica sola con los resultados de las pruebas cutáneas se detectó sólo un 71% de pruebas de exposición a alimentos positivos. Añadiendo los resultados de pruebas cutáneas a la combinación de

5 ambos resultados de serología no mejoró la detección de pruebas de exposición positivas. Este estudio indica que la IgE y IgG4 cuando se usan juntas pueden ser una herramienta útil para identificar la causa de alergias alimentarias. Conclusión La importancia de anticuerpos IgG4 específica alimentarios ha sido relegada a un interesante epifenómeno por algunos porque la conexión de causa y efecto a la alergia es mucho más débil que la de IgE, pero es la naturaleza de la medicina de laboratorio a ser empírica. Se debe usar un marcador cuando añade información en situaciones de diagnóstico específico. La IgG4 es un marcador serológico que no debe ser ignorado cuando los pacientes presentan síntomas de alergia alimentaria. Junto con IgE específica y IgG4 se pueden identificar los alimentos que pueden causar una reacción alérgica. Bengtsson U et al <0} Gut, 1996; 39: Clakhoven PG et al. Clin Exp Allergy, 1991; 21: Moroi T, Jpn J Allergol, 1988; 37: Hvatum M et al., Gut, 1992; 33: Thomas HC, et al. J. clin. Path., 1973; 26: Taylor KB, et al., Gastroenterology, 1964; 46: van Ree R, and Aalberse RC, Int Arch Allergyh Immunol, 1995; 106: van Ree R et al. Allergy, 1995; 50: Nouri-Aria KT et al. J Immunol 2004; 172: Platts-Mills T et al., Lancet, 2001; 357: Platts-Mills T et al. Int. Arch Allergy Immunol., 2001; 124(1-3): Stern DA et al. J Allergy Clin Immunol, 2007; 119(2): Beauvais F et al., J Immunol, 1990; 144(10): Bidet B et al., Int Arch Allergy Immunol, 1993; 102(2): Schuurman J et al, J Allergy Clin Immunol, 1998; 101 (3): Fireman P et al. Allergy, 1965; 36: 194 Awazygara H et al., Clin and Exp Allergy, 1997; 27: Eibensteiner P et al., Int Arch Allergy Immunol, 1999; 118(2-4): Lessof et al., Monogr Allergy 1977; 12:235-6 Aalberse RC and Schuurman J, Immunol, 2002; 105: 9-19 Kolfschoten MvdN, Science, 2007; 317: Malbec O and Daëron M, Immunol Reviews, 2007; 217: Matsui EC et al., Allergy Asthama Immunol, 2004; 93: El Rafei A et al., Annals of Allergy, 1989; 62:94-99

6 Una Estrategia para Identificar al Paciente con Alergias Alimentarias

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