Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento

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1 Síndrome de Brugada. Desde la genética Módulo hasta 11 el tratamiento Fascículo Nº Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento Dr. Gustavo M. Fava 1 Contenidos Epidemiología Definición Fisiopatología Hipótesis de trastornos de la despolarización Hipótesis de la cresta neural Hipótesis de trastornos de la repolarización Genética Diagnóstico Electrocardiograma Patrón electrocardiográfico Patrón tipo 1 Patrón tipo 2 Variación temporal del patrón electrocardiográfico Posición de los electrodos de registro de las derivaciones derechas Diagnósticos diferenciales Patrón tipo 1 inducido por drogas Fenocopias de Brugada Patrones electrocardiográficos similares a los patrones tipo 1 o tipo 2 Prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio Manifestaciones clínicas Claves Evolución del conocimiento en el síndrome de Brugada Brugada y cols. Priori y cols. Eckardt y cols. Registro FINGER Registro PRELUDE Controversias y certezas Manejo de los pacientes con síndrome de Brugada Aspectos generales Estratificación del riesgo de muerte súbita Pacientes con tormenta eléctrica Conclusiones Referencias 1 Médico cardiólogo electrofisiólogo. Vocal del Consejo de Arritmias de la SAC Servicio de Electrofisiología del Policlínico Neuquén (Neuquén), Clínica Pasteur (Neuquén) y del Sanatorio Juan XIII (General Roca, Río Negro)

2 40 Módulo 11 Fascículo Nº Abreviaturas BRD Bloqueo de rama derecha CDI Cardiodesfibrilador automático implantable ECG Electrocardiograma EEF Estudio electrofisiológico MS Muerte súbita SB Síndrome de Brugada TSVD Tracto de salida del ventrículo derecho TV Taquicardia ventricular TVP Taquicardia ventricular polimórfica VD Ventrículo derecho El síndrome de Brugada (SB) se describió en 1992 como una nueva entidad clínica, caracterizada por un típico patrón electrocardiográfico [bloqueo de rama derecha (BRD) con elevación persistente del segmento ST] asociado con riesgo de muerte súbita (MS) arrítmica en pacientes sin cardiopatía estructural evidente. (1) Es una enfermedad genética, con transmisión autosómica dominante y penetrancia incompleta, y si bien hasta el presente se han identificado mutaciones en 10 genes, la mayoría de los pacientes en los que se ha determinado el genotipo son portadores de una mutación en el gen SCN5A, que codifica el canal del sodio a nivel cardíaco. (2) El síndrome de Brugada es una enfermedad genética con mutaciones en un gen que codifica el canal del sodio a nivel cardíaco. Tiene transmisión autosómica dominante, se caracteriza por un típico patrón electrocardiográfico con bloqueo de rama derecha con elevación persistente del segmento ST y se asocia con riesgo de muerte súbita arrítmica en pacientes sin cardiopatía estructural evidente. Desde la primera serie publicada hasta la actualidad se ha avanzado en el reconocimiento del patrón electrocardiográfico diagnóstico, (3) en la identificación de nuevas mutaciones genéticas relacionadas con el síndrome, (2) en el conocimiento de la evolución y el pronóstico de los pacientes portadores de esta enfermedad, (4-11) en la estratificación del riesgo de MS y en el uso del cardiodesfibrilador automático implantable (CDI) como tratamiento más eficaz para las arritmias ventriculares malignas; (12, 13) pero quedan aún importantes interrogantes por responder, como, por ejemplo, la identificación de pacientes asintomáticos con riesgo de eventos arrítmicos o el uso del estudio electrofisiológico (EEF) con inducción de arritmias ventriculares para la estratificación del riesgo. (14-17) Epidemiología Se estima que el SB es responsable del 4-12% de las MS que sufren individuos con corazón estructuralmente normal. Su prevalencia se estima en alrededor de 5/ habitantes, aunque podría ser mayor debido a la presencia de formas silentes de la enfermedad. Se ha descripto una gran variabilidad geográfica; es más frecuente en Asia y se considera endémico en ciertas regiones del sudeste asiático, donde se conoce como síndrome de MS inexplicada. (12) Existe un claro predominio de afectación en hombres, con una relación 8:1. Los síntomas típicamente se manifiestan en la adultez, con una media de edad del acontecimiento de MS de 41 ± 15 años y un rango entre los 2 días de vida hasta los 84 años. (18) Definición El SB puede provocar MS cardíaca debido a taquicardia ventricular polimórfica (TVP) y fibrilación ventricular. El síndrome de Brugada tiene un claro predominio de afectación en hombres, con una relación 8:1. Los síntomas típicamente se manifiestan en la adultez y puede provocar muerte súbita cardíaca debido a taquicardia ventricular polimórfica y fibrilación ventricular. Se deben diferenciar los términos patrón electrocardiográfico de Brugada y SB. Estos conceptos se han ido modificando con la evolución del conocimiento de esta patología (3, 12) y actualmente se considera que el patrón electrocardiográfico de Brugada [se define con el electrocardiograma (ECG)], si bien es crucial para el diagnóstico, es solo uno de los componentes del síndrome. Se reconocen dos patrones electrocardiográficos,

3 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento denominados tipo 1 y tipo 2. El patrón tipo 1 se caracteriza por presentar un QRS con supradesnivel del ST 2 mm con un segmento ST convexo (coved) seguido de una onda T negativa en precordiales V1-V3 y se considera diagnóstico del síndrome (Figura 1). En el apartado sobre diagnóstico se trata más extensamente el ECG en el SB. Síndrome de Brugada: se define SB cuando en presencia del patrón electrocardiográfico de Brugada tipo 1 (en el ECG basal o en la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio) se asocian uno o más de los siguientes factores clínicos: a) sobreviviente de MS, b) presencia de TVP, c) historia de síncope no vasovagal, d) antecedentes familiares de MS (menor de 45 años, sin antecedentes de síndrome coronario agudo) y e) patrón electrocardiográfico tipo 1 en familiares. Si solo se halla el patrón tipo 1 sin los criterios clínicos mencionados en el párrafo anterior, se denomina patrón electrocardiográfico de Brugada (19, 20) idiopático. Fig. 1. Patrones electrocardiográficos de Brugada. A. Patrón tipo 1 (patrón diagnóstico): mediciones del segmento ST en su punto máximo (STmáx), a 40 ms (ST40) y a 80 ms (ST80). B. Patrón tipo 2: medición del ángulo y de la base del triángulo de la onda r. 41 El síndrome de Brugada se define cuando en presencia del patrón electrocardiográfico de Brugada tipo 1 se asocian uno o más de los siguientes factores clínicos: a) sobreviviente de muerte súbita, b) presencia de taquicardia ventricular polimórfica, c) historia de síncope no vasovagal, d) antecedentes familiares de muerte súbita de causa no coronaria y e) patrón electrocardiográfico tipo 1 en familiares. Fisiopatología Los mecanismos que provocan el supradesnivel del ST observado en el ECG y las arritmias ventriculares evidenciadas en el síndrome se desconocen. Diferentes hipótesis intentan explicar la (3, 21) fisiopatología (Cuadro 1). Hipótesis de trastornos de la despolarización Esta hipótesis está basada en la existencia de un retraso en la conducción del estímulo eléctrico a nivel del tracto de salida del ventrículo derecho (TSVD), el cual provoca que el potencial de acción del ventrículo derecho (VD) se inicie antes en relación con el potencial de acción del TSVD. De esta manera, el potencial del VD es más positivo que el del TSVD, generándose un gradiente de potenciales que origina una corriente que se dirige hacia el TSVD. Un electrodo ubicado en esta última localización inscribe una onda positiva, ya que el vector se dirige hacia él, provocando de esta manera la elevación del segmento ST. Cuadro 1. Hipótesis del síndrome de Brugada Hipótesis Trastornos de la despolarización Hipótesis de la cresta neural Trastornos de la repolarización Sustrato fisiopatológico propuesto Retraso en la conducción eléctrica a nivel del TSVD. El potencial de acción del VD se inicia antes que en el TSVD. El potencial del VD es más positivo que el del TSVD. Generación de un gradiente de potenciales. Se origina una corriente con dirección hacia el TSVD Alteración en la miocardización del TSVD (debido a una anomalía en la expresión de las células de la cresta neural cardíaca) y a la distribución anormal de la conexina 43 (proteína de las uniones gap) Desequilibrio entre las corrientes de entrada (corrientes de sodio y calcio) y de salida (corriente Ito de potasio) al final de la fase 1, produciéndose un predominio de esta fase y una pérdida del domo de la fase 2 TSVD: Tracto de salida del ventrículo derecho. VD: Ventrículo derecho.

4 42 Posteriormente, cuando se produce una reversión en los gradientes entre los potenciales del TSVD y del VD (el potencial del TSVD es más positivo que en el VD), se genera la onda T negativa, que se registra en el electrodo localizado a nivel del TSVD. De forma similar a lo que ocurre en las regiones isquémicas, las arritmias ventriculares se originarían en zonas de transición, creadas por (3, 21, 22) frentes de despolarización precoces y tardíos. Esta hipótesis estaría avalada por los hallazgos descriptos por Postema y cols., (23) quienes demostraron la presencia de retardo en la conducción a nivel del TSVD (presencia de potenciales tardíos, retraso en la conducción evidenciado a nivel del vectocardiograma) y ausencia de alteraciones locales o globales de la repolarización en pacientes con patrón tipo 1. El retraso en la conducción podría deberse a discretas alteraciones estructurales a nivel del TSVD. Hipótesis de la cresta neural En 2007, Elizari y cols. (24) publicaron una nueva hipótesis, que plantea que los trastornos de la conducción y de la repolarización observados en el SB serían secundarios a una alteración producida durante la embriogénesis cardíaca. La formación del TSVD requiere células provenientes de la cresta neural cardíaca. Durante la embriogénesis, una población celular de dicha cresta migra hacia el polo arterial del corazón embrionario para formar, entre otras estructuras, el TSVD. Una segunda migración celular se dirige al polo venoso del corazón, desarrollando el nódulo auriculoventricular, el haz de His y la porción proximal de las ramas. De acuerdo con esta hipótesis, una alteración en la miocardización del TSVD (debido a una anomalía en la expresión de las células de la cresta neural cardíaca) y la distribución anormal de la conexina 43 (proteína de las uniones gap) explicarían las alteraciones en la conducción y la repolarización en el SB. Esta hipótesis también establece que los gradientes de repolarización que producen la elevación del segmento ST no solo ocurren entre el epicardio y el endocardio, sino también entre el TSVD y las estructuras (21, 24) normales adyacentes. Módulo 11 Fascículo Nº Hipótesis de trastornos de la repolarización Brevemente recordaremos las corrientes iónicas que dan origen al potencial de acción de las células cardíacas. Fase 0 (despolarización): se produce debido a la corriente de sodio (ingreso de sodio). En esta fase también se activan los canales lentos del sodio y del calcio, que permanecerán abiertos durante la fase 2. Fase 1: salida de potasio, por la corriente Ito. Fase 2 (meseta): se produce por un ingreso de sodio y calcio (corrientes lentas de sodio y calcio) y salida de potasio (corriente rectificadora tardía de potasio: IKr - IKs). Fase 3: salida de potasio (corriente rectificadora tardía de potasio). Fase 4: ingreso de potasio (corriente rectificadora de ingreso de potasio: IK-1) (25) (Figura 2). Otro concepto importante para poder entender esta hipótesis es que en el miocardio ventricular existen al menos tres tipos de células electrofisiológica y funcionalmente diferentes: células epicárdicas, mesocárdicas (células M) y endocárdicas. Las dos primeras presentan un potencial de acción en espiga y domo debido a una fase 1 prominente, causada por una corriente Ito más notoria. A la vez, dicha corriente de potasio es mayor en el VD. Además, las células M presentan un potencial de acción de mayor duración. Estas diferencias son responsables de que exista normalmente una heterogeneidad en la refractariedad en el miocardio ventricular. (26) Esta hipótesis sostiene que el sustrato patológico para el SB se debería a un desequilibrio entre las corrientes de entrada (corrientes de sodio y Fig. 2. Potencial de acción transmembrana. A. Corrientes iónicas de entrada. B. Corrientes iónicas de salida. Tomada de cita 25.

5 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento calcio) y de salida (corriente Ito de potasio) al final de la fase 1, produciéndose un predominio de esta fase y una pérdida del domo de la fase 2 (Figura 3). En condiciones normales, el segmento ST se encuentra nivelado debido a que no existe gradiente de voltaje transmural (entre células epicárdicas, M y endocárdicas) a nivel de la meseta del potencial de acción. En el SB, el trastorno más frecuentemente observado es una mutación en el gen SCN5A, que codifica la subunidad del canal del sodio cardíaco, la cual provoca una pérdida en la función de dicho canal, lo que a su vez ocasiona una disminución en la corriente de sodio. Esto provoca un desequilibrio entre las corrientes de entrada (sodio y calcio) y salida (potasio corriente Ito ) del potencial de acción al final de la fase 1, generándose un predominio de la corriente Ito. El predominio de esta corriente produce un gradiente de voltaje transmural, ya que esta corriente de potasio es más notoria en las células epicárdicas y mesocárdicas. Esto se manifiesta en el ECG con un supradesnivel del ST en silla de montar, con onda T positiva, debido a que la repolarización de las células epicárdicas precede a la de las células M y endocárdicas. Una acentuación aún mayor de la fase 1 genera un gradiente mayor de voltaje transmural, a la vez que produce una prolongación de la duración del potencial de acción, ocasionando de esta manera un supradesnivel mayor del segmento ST, seguido 43 de una onda T negativa, debido a una inversión de la repolarización (Figura 3). Un desequilibrio mayor entre las corrientes de entrada y salida del potencial de acción al final de la fase 1 ocasiona la pérdida del domo o meseta del potencial de acción en algunas áreas epicárdicas, pero no en el endocardio. Esto genera una dispersión de la refractariedad transmural a nivel epicárdico, y este es el sustrato para la reentrada en fase 2, la cual provoca la arritmia ventricular. La reentrada en fase 2 se produce debido a la propagación del domo del potencial de acción, desde sitios donde se mantiene hasta aquellos que no lo conservan, ocasionando una reexcitación local (extrasístole (26, 27) ventricular) y TVP. Esta hipótesis explica el efecto de moduladores en la expresión del fenotipo y el riesgo de arritmia ventricular, ya que cualquier situación o droga que provoque un desequilibrio mayor entre las corrientes iónicas de entrada y salida al final de la fase 1 del potencial de acción llevará a la aparición o acentuación del supradesnivel del ST en el ECG. El aumento del tono vagal, a través de la acetilcolina, inhibe las corrientes de calcio, provocando un aumento del segmento ST. Los agentes betaagonistas (isoproterenol), debido a que aumentan la corriente de calcio, presentan un efecto inverso, disminuyendo el segmento ST. El aumento de la frecuencia cardíaca puede provocar la normalización del supradesnivel del ST, debido a una disminución de la disponibilidad de la corriente Fig. 3. Hipótesis de trastornos de la repolarización. Normal: el segmento ST se encuentra nivelado, debido a que no existe gradiente de voltaje transmural a nivel de la meseta del potencial de acción. Cuando se produce un desequilibrio en las corrientes de entrada y salida del potencial de acción, ocasiona un predominio de la corriente Ito, generándose un gradiente de voltaje transmural que produce el supradesnivel del ST (patrón tipo 2) y al prolongarse el potencial de acción de las células epicárdicas se produce la onda T negativa (patrón tipo 1). Tomada de cita 27.

6 44 Ito (tiene una recuperación relativamente lenta después de su inactivación). La mayor gravedad del síndrome en varones podría estar relacionada con el hecho de que presentan mayor densidad de corriente Ito que las mujeres. (27) La quinidina produce bloqueo de la corriente Ito, por lo que puede ser útil para el tratamiento de estos pacientes. El aumento de la temperatura corporal (fiebre) puede elevar el segmento ST y desencadenar arritmias en pacientes con SB porque en algunas mutaciones del gen SCN5A el aumento de la temperatura acentúa la inactivación prematura del canal del sodio. (27) Genética El SB es una patología con base genética, con un patrón de herencia autosómico dominante, con penetrancia variable. En la actualidad se encuentran identificadas mutaciones asociadas con el SB en 10 genes (Cuadro 2). La mayoría de estas mutaciones producen (por distintos mecanismos) una pérdida en la función del canal del sodio. Las mutaciones que afectan el gen SCN5A (gen que codifica la subunidad del canal del sodio) son las más frecuentes, hallándose aproximadamente en el 20% de los pacientes con SB. El resto de las mutaciones se encuentran en menos del 1% de los pacientes y provocan la pérdida de la función del canal del sodio, o ganancia en la función de la corriente Ito. Las mutaciones en los genes que codifican las subunidades 1 (CACNA1c) y 2b (CACNB2b) del canal del calcio producen un síndrome combinado de Brugada y QT corto. (20) Módulo 11 Fascículo Nº El síndrome de Brugada es una patología con base genética, que se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante, con penetrancia variable. La mayoría de las mutaciones producen una pérdida en la función del canal del sodio por distintos mecanismos. Diagnóstico Para realizar el diagnóstico del SB se requiere una historia clínica adecuada (síntomas y antecedentes familiares de MS), un ECG y, si es necesario, una prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio. Electrocardiograma Cuando se desea analizar un ECG con la intención de evaluar a un paciente con probable afectación de esta patología siempre se debe recordar: 1. Patrón electrocardiográfico: el único patrón que es válido para el diagnóstico es el tipo 1, ya sea evidenciado en el ECG basal o luego de una prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio. 2. Existencia de variabilidad temporal del patrón electrocardiográfico. 3. Realizar el ECG de 12 derivaciones convencional, y con derivaciones V1-V2 en el tercer y cuarto espacio intercostal (denominadas V1-V2 altas ). 4. Descartar causas que provoquen supradesnivel del segmento ST en precordiales derechas. Variante Gen Corriente iónica Efecto funcional SB1 SCN5A INa Pérdida de función SB2 GPD1-L INa Pérdida de función SB3 CACNA1c ICa Pérdida de función SB4 CACNB2 ICa Pérdida de función SB5 SCN1B INa Pérdida de función SB6 KCNE3 Ito Ganancia de función SB7 SCN3B INa Pérdida de función SB8 MOG1 INa Pérdida de función SB9 KCNE5 Ito Ganancia de función SB10 KCND3 Ito Ganancia de función Cuadro 2. Genes asociados con el síndrome de Brugada ICa: Corriente de calcio. INa: Corriente de sodio. Ito: Corriente de potasio (fase 1 del potencial de acción). SB: Síndrome de Brugada.

7 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento 45 Patrón electrocardiográfico En 2002 se definieron tres patrones electrocardiográficos, (19) tipo 1 o convexo (coved pattern), tipo 2 o en silla de montar (saddle back pattern) y tipo 3; este último es semejante al tipo 2, pero con menor elevación del punto J. En el último consenso (publicado en 2012), los tipos 2 y 3 se unificaron en un solo patrón, actualmente denominado patrón tipo 2 (Figura 1 A y B), ya que existen pocas diferencias morfológicas entre ambos y no tienen impacto en el pronóstico ni en la estratificación del riesgo de MS. (3) Patrón tipo 1 Este patrón (coved pattern o convexo ) es el único que es diagnóstico, tiene valor pronóstico y es de utilidad en la estratificación del riesgo de MS (Figura 1 A). Sus características electrocardiográficas son: (3) El QRS presenta una elevación del segmento ST, seguida de onda T negativa, en precordiales derechas. Generalmente este patrón se observa en V1 y V2, pero en algunos casos se identifica solamente en V1 o en V2, o desde V1 a V3 (raramente se identifica en V3). En la mayoría de los casos no se evidencia claramente una onda r. Para que se considere patrón tipo 1 debe cumplir con los siguientes criterios: El punto más alto de la unión QRS-ST es 2 mm o 0,2 mv. Rara vez, la unión QRS-ST es entre 1 y < 2 mm en V1. La unión QRS-ST es seguida por un segmento ST descendente, recto o convexo. Debido a esto, la unión del QRS-ST se encuentra a un nivel más alto (en milímetros) que el segmento ST a 40 ms, y este último se halla a un nivel más alto que el segmento ST a 80 ms (unión QRS- ST > ST a 40 ms > ST a 80 ms). En el patrón tipo 1, el descenso del ST a 40 ms (desde la unión QRS-ST) es menor de 0,4 mv o 4 mm, lo que lo diferencia del BRD, que presenta un descenso del ST más rápido. (28) La duración del complejo QRS es mayor en las derivaciones precordiales derechas (V1- V2) que en las izquierdas, evidenciando un retardo en la conducción del estímulo a nivel del VD. Podemos resumir las características del patrón tipo 1 de la siguiente manera: QRS con una elevación del segmento ST 2 mm, de morfología recta o convexa (coved), seguido de onda T negativa en precordiales derechas. Patrón tipo 2 Este patrón electrocardiográfico (saddle back pattern o en silla de montar ) no es útil para realizar el diagnóstico (Figura 1 B); para ello se requiere una prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio (ajmalina, flecainida, procainamida, pilsicainida) que transforme el patrón tipo 2 en un patrón tipo 1. Sus características electrocardiográficas son: (3) El complejo QRS presenta una onda r con un pico 2 mm o 0,2 en silla de montar ). Onda T positiva en V2 y de morfología variable en V1. Las características de la onda r en el patrón tipo 2 permite realizar el diagnóstico diferencial con el BRD: Ángulo : este ángulo está formado por la línea vertical ascendente de la onda S y la línea descendente de la onda r. Debido a que el patrón tipo 2 presenta una onda r redondeada y su rama descendente es lenta, el ángulo es mayor que en el BRD. Con un valor de corte de > 58 se logra una sensibilidad del 79%, una especificidad del 83%, un valor predictivo positivo del 73% y un valor predictivo negativo del 87% para la conversión de un patrón tipo 2 en un patrón tipo 1 (diagnóstico) con la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio (29) (véase Figura 1 B). Base del triángulo de la onda r : se realiza la medición de la duración de la base de la onda r a 5 mm desde el pico más alto de la onda r. Si se observa una duración de la base de la onda r > 3,5 mm, se obtienen una sensibilidad del 81% y una especificidad del 82%. Esta medición tiene la ventaja de ser más sencilla que la del ángulo (véase Figura 1B).

8 46 Otros hallazgos electrocardiográficos que se pueden encontrar en los pacientes con esta patología son: (3) Signo de avr: Onda R > 3 mm o una relación R/Q 0,75 en avr. Intervalo PR prolongado. Intervalo QT: generalmente es normal. Podría estar prolongado en las precordiales derechas. Variación temporal del patrón electrocardiográfico Es importante destacar que el ECG en los pacientes con SB puede variar con el tiempo y de esta manera ir alternando de un patrón tipo 1 a uno de tipo 2, o incluso presentar un ECG temporalmente normal (Figura 4). Esta característica de variabilidad dificulta la realización de un diagnóstico correcto, o expresado de otro modo, un ECG normal no descarta la presencia de esta patología. Es por esto que se recomienda realizar ECG seriados en pacientes en los que se sospecha la presencia del síndrome. En un estudio realizado por Ritcher y cols. (30) en pacientes con SB (n = 89) a los cuales se les implantó un CDI se observó que el 96% de los pacientes que presentaron al menos un ECG basal con patrón tipo 1 tuvieron un ECG normal o con patrón tipo 2 o 3 en la evolución. Los pacientes que presentaron al menos un ECG basal con patrón tipo 1 tuvieron, en forma significativa, una tasa mayor de descargas apropiadas del CDI (18%) en comparación con los pacientes que nunca presentaron en el ECG basal un patrón tipo 1 (0%). Este estudio, además de demostrar la variabilidad del ECG en pacientes con SB, pone de manifiesto la importancia de realizar ECG seriados, ya que un ECG basal con patrón 1 intermitente tiene valor pronóstico (mayor tasa de eventos arrítmicos). Existen factores moduladores que explicarían la variabilidad electrocardiográfica observada en Módulo 11 Fascículo Nº pacientes con SB, como lo son, entre otros, el tono vagal y el aumento de la temperatura corporal, que producen una exacerbación del supradesnivel del segmento ST. (27) Posición de los electrodos de registro de las derivaciones derechas Debido a las limitaciones del ECG para registrar un patrón tipo 1 (variabilidad temporal, localización de los electrodos con respecto al TSVD), se han buscado nuevas estrategias para poder lograr el diagnóstico, entre ellas la utilización de las derivaciones precordiales derechas en el tercer y segundo espacio intercostal, lo que comúnmente se denomina derivaciones precordiales derechas altas. En ocasiones, el patrón tipo 1 solo se evidencia en dichas precordiales debido a que la actividad eléctrica anormal que provoca el patrón coved se origina de una zona limitada del TSVD, y solamente un electrodo posicionado exactamente sobre esta región es capaz de registrar el patrón tipo 1. (3) En 2001, Sangwatanaroj y cols. (31) demostraron que el registro de las derivaciones precordiales derechas altas aumenta la detección del patrón tipo 1 en el ECG basal o luego de la prueba con drogas bloqueantes. Otro dato importante de este estudio es que en el grupo control no se detectó patrón tipo 1 con estas derivaciones precordiales. Si bien este estudio demostró que el registro de las derivaciones precordiales derechas altas aumentaba la sensibilidad diagnóstica, quedaba pendiente evaluar el valor pronóstico de dicha observación. En 2007, Miyamoto y cols. (32) evaluaron 98 pacientes con SB comparando la tasa de eventos (MS o descarga apropiada del CDI) en pacientes con patrón tipo 1 en derivaciones derechas convencionales respecto de pacientes Fig. 4. Variabilidad temporal del electrocardiograma. Paciente masculino, 52 años, asintomático. A. Se evidencia bloqueo AV de primer grado con supradesnivel del segmento ST en V1 y V2, sin criterios de patrón tipo 1. B. Electrocardiograma del mismo paciente 10 días después, donde se evidencia el patrón tipo 1 de Brugada.

9 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento con patrón tipo 1 en derivaciones derechas altas y demostraron diferencias no significativas en dicho punto final. Con estas evidencias podemos concluir que el registro de las derivaciones precordiales derechas altas aumenta la sensibilidad del ECG para detectar el patrón tipo 1 y que la presencia de dicho patrón en estas derivaciones presenta igual riesgo de eventos que la de un patrón tipo 1 detectado en derivaciones derechas convencionales. Diagnósticos diferenciales Ante la presencia de un patrón tipo 1 en el ECG se deben considerar las siguientes posibilidades: paciente portador de SB, patrón tipo 1 inducido por drogas, fenocopias de Brugada o patrones electrocardiográficos similares a los patrones tipo 1 o tipo (3, 33) Patrón tipo 1 inducido por drogas En 2009, Postema y cols. (34) clasificaron en dos categorías (drogas que deben evitarse completamente y drogas que deben evitarse siempre que sea posible) las drogas que pueden desenmascarar un patrón tipo 1 y provocar arritmias ventriculares en pacientes portadores de esta patología (Cuadro 3). Esta lista sufre actualizaciones periódicas, a medida que se identifican nuevos agentes y puede ser consultada en Internet ( org). La gran mayoría de estos agentes producen un bloqueo de los canales del sodio y de esta manera provocan la aparición del patrón tipo 1 y posibilitan la producción de arritmias ventriculares potencialmente letales. En cuanto al cannabis, se especula que también ejerce su efecto a través de un bloqueo de los canales del sodio. La ergonovina, la acetilcolina y el alcohol provocan una disminución de la corriente de ingreso de calcio, ocasionando de esta manera un aumento de la fase 1 del potencial de acción, que produce la elevación del segmento ST. Estas drogas inducen un desenmascaramiento del patrón de Brugada en pacientes que son portadores del síndrome, por lo que no deben considerarse fenocopias. Fenocopias de Brugada Este término fue utilizado por primera vez por el Dr. Andrés Pérez Riera, y recientemente el Dr. Adrián Baranchuk y cols. establecieron su definición y clasificación en base al mecanismo subyacente que las provoca. (21, 33) Se considera fenocopia al patrón electrocardiográfico con idéntica morfología que el patrón tipo 1, que presenta una causa subyacente y que desaparece al corregirse dicha causa en pacientes con prueba farmacológica (bloqueantes de los canales del sodio) negativa. Se establecieron cinco categorías de fenocopias basadas en el mecanismo subyacente: condiciones metabólicas, compresión mecánica, isquemia, enfermedad miocárdica o pericárdica y misceláneas (Cuadro 4). Cuadro 3. Fármacos que deben evitarse en el síndrome de Brugada* Fármacos que deben evitarse completamente Drogas antiarrítmicas Ajmalina, flecainida, pilsicainida, procainamida, propafenona Anestésicos/analgésicos Bupivacaína, procaína, propofol Otras drogas Acetilcolina, alcohol (dosis tóxicas), cocaína, ergonovina Fármacos que deben evitarse siempre que sea posible Drogas antiarrítmicas Amiodarona, cibenzolina, disopiramida, lidocaína**, propranolol, verapamilo Psicotrópicos Carbamazepina, ciamemazina, dosulepina, doxepina, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, maprotilina, paroxetina, perfenazina, fenitoína, tioridazina Anestésicos/analgésicos Ketamina, tramadol Otras drogas Dimenhidrinato, difenhidramina, edrofonio, indapamida, metoclopramida, terfenadina, fexofenadina * En el sitio se actualiza regularmente la lista de fármacos que pueden desenmascarar el patrón tipo 1 en el electrocardiograma y provocar arritmias ventriculares. ** El uso de lidocaína para anestesia local (p. ej., por los dentistas) parece ser seguro, siempre que se utilicen dosis bajas y si se combina con adrenalina (epinefrina), ya que se consigue un efecto estrictamente local.

10 48 1. Condiciones metabólicas Hipopotasemia, hiperpotasemia Hipocalcemia, hipercalcemia Hiponatremia Hipotermia 2. Compresión mecánica Pectus excavatum Tumor mediastínico 3. Isquemia miocárdica IAM anterior, IAM inferior IAM aislado del ventrículo derecho Angina vasoespástica 4. Enfermedad miocárdica/pericárdica Miocarditis aguda Miocarditis crónica: enfermedad de Chagas Pericarditis aguda Distrofia miotónica 5. Misceláneas Enfermedad de Ebstein Electrocución IAM: Infarto agudo de miocardio. Cuadro 4. Clasificación de fenocopias de Brugada La fenocopia es el patrón electrocardiográfico con idéntica morfología que el patrón tipo 1, que presenta una causa subyacente y que desaparece al corregirse dicha causa en pacientes con prueba farmacológica (bloqueantes de los canales del sodio) negativa. Condiciones metabólicas: la hiperpotasemia, la hipopotasemia, la hiponatremia y la hipocalcemia provocan un aumento de la corriente transitoria de salida de potasio (Ito), ocasionando un aumento de la fase 1 del potencial de acción, y de esta manera producen la elevación del segmento ST. La hiperpotasemia también puede disminuir el potencial de membrana de reposo, provocando la inactivación de los canales del sodio, exacerbando aún más el desequilibrio entre las corrientes de entrada y salida del potencial, predominando de esta manera las corrientes de salida, lo que ocasiona la pérdida del domo de la fase 2 del potencial de acción y la aparición del patrón tipo 1. La hiponatremia aumenta, en forma relativa, la corriente Ito (potasio) al disminuir el gradiente iónico del sodio. Se desconoce el Módulo 11 Fascículo Nº mecanismo por el cual la hipercalcemia provoca la aparición de fenocopia de Brugada. Por último, se especula que la hipotermia provoca una pérdida total del domo del potencial de acción a nivel epicárdico. Compresión mecánica: se han comunicado casos en los que el principal inductor de la fenocopia es la compresión mecánica del VD/TSVD, con normalización del ECG luego de liberar la compresión. El pectus excavatum provocaría la fenocopia debido a la compresión crónica del VD. Isquemia miocárdica: se han observado casos de fenocopias de Brugada en el contexto de isquemia miocárdica (infarto agudo de miocardio anterior, inferior, del VD y de angina vasoespástica), desconociéndose el mecanismo de producción. Enfermedad miocárdica/epicárdica: en la enfermedad de Chagas se han descripto cambios en el ECG semejantes al patrón tipo 1 que podrían deberse a alteraciones en la conducción a nivel del VD. En la miocarditis aguda se especula que la fenocopia de Brugada es secundaria a trastornos de la conducción o a la presencia de heterogeneidad en la refractariedad debido a la lesión miocárdica. El mecanismo por el cual la pericarditis y la distrofia miotónica pueden producir una fenocopia se desconoce. Misceláneas: se describió una fenocopia en un paciente que sufrió electrocución, planteándose la hipótesis de que la lesión eléctrica provocó dispersión de la refractariedad. Se halló también fenocopia en un paciente con enfermedad de Ebstein. Existen pocos datos acerca de la evolución y el pronóstico de los pacientes portadores de fenocopias. Patrones electrocardiográficos similares a los patrones tipo 1 o tipo 2 Bloqueo de rama derecha: hay ciertas diferencias entre el patrón electrocardiográfico del BRD y los patrones tipo 1 y tipo 2 de Brugada, que ayudan a realizar el diagnóstico diferencial: BRD puro versus patrón tipo 1: la onda r o R en el BRD es sincrónica con la onda S ancha en V6 y DI y el QRS es 120 ms. En el patrón tipo 1 generalmente no se observa

11 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento 49 onda S en precordiales izquierdas debido a que las fuerzas terminales del complejo QRS en V1-V2 solo pueden ser registradas por electrodos localizados en las proximidades del sitio donde acontece la actividad eléctrica anormal (TSVD). Es también debido a esto que el QRS en las derivaciones izquierdas generalmente es < 120 ms (3) (Figura 5). BRD incompleto versus patrón tipo 2: es posible diferenciar estos dos patrones al analizar la onda r presente en V1-V2 y la duración del QRS en V1-V2 y V5-V6: (3) a) En el BRD incompleto, la onda r es picuda, mientras que en el patrón tipo 2 presenta una morfología más redondeada y ancha. También son útiles para diferenciar ambos patrones las mediciones previamente explicadas: ángulo y base del triángulo de la onda r (véase Figura 1 B). b) La duración del QRS en el BRD incompleto es igual en derivaciones precordiales derechas e izquierdas, a diferencia de lo que ocurre en el patrón tipo 2, en el cual la duración es mayor en V1-V2 con respecto a V5-V6, debido a que la deflexión terminal del QRS (onda r ) no puede ser registrada en precordiales izquierdas (Figura 5). Atletas: los atletas pueden presentar en el ECG supradesnivel del segmento ST y para poder diferenciarlo del patrón de Brugada se ha sugerido la utilización del índice de Corrado, (3, 34) el cual establece que la relación entre el ST en su máximo desnivel/st a 80 ms es > 1 en el SB y < 1 en los atletas. Prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio Debido a la conocida variabilidad temporal del patrón electrocardiográfico en el SB, en la práctica clínica se hace necesaria la utilización de la prueba de provocación farmacológica, con el fin de desenmascarar o poner de manifiesto el patrón tipo 1, y poder realizar de esta manera el diagnóstico del síndrome. En esta prueba se utilizan drogas bloqueantes de los canales del sodio. En el Cuadro 5 se describen los fármacos y las dosis utilizadas. (12) La prueba debe realizarse con monitorización continua y en un ámbito con posibilidades de reanimación cardíaca avanzada (esto incluye disponibilidad de un cardiodesfibrilador). Se considera positiva cuando con la utilización de alguna de estas drogas se manifiesta el patrón tipo 1 en el ECG, ya sea en precordiales derechas convencionales o altas (12) (Figura 6). La prueba debe detenerse ante la presencia de: a) ensanchamiento del QRS > 30% de la duración basal, b) aparición del patrón tipo 1 (diagnóstico), c) arritmias ventriculares (12) (Figura 7). Según los datos actuales, la ajmalina es la droga más eficaz para realizar el diagnóstico del SB, dado que se ha detectado un 32% más de pacientes con dicho fármaco cuando se comparó con la flecainida, (36) con un valor predictivo negativo del 83% y positivo del 93%, cifras que son superiores a las logradas con flecainida. (27) Esta inferioridad de la flecainida se explicaría porque este fármaco, además de bloquear el canal del sodio, inhibe con mayor potencia la corriente Ito. (36) Fig. 5. Diagnóstico diferencial entre patrón tipo 1 y bloqueo de rama derecha. Paciente masculino, 35 años, asintomático, con patrón tipo 1 espontáneo: este patrón se caracteriza por ausencia de onda S y menor duración del QRS en precordiales izquierdas en relación con precordiales derechas.

12 50 Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes son asintomáticos cuando se realiza el diagnóstico. Los síntomas que corresponden a esta patología son palpitaciones, mareos, síncope, respiración agónica nocturna y MS, y se deben a TVP, la que generalmente ocurre en situaciones en las que predomina el tono vagal, como son el reposo o durante el sueño. Hasta un Fármaco Dosis Vía de administración Ajmalina 1 mg/kg en 5 min Intravenosa Flecainida 2 mg/kg en 10 min Intravenosa Flecainida 400 mg Oral Procainamida 10 mg/kg en 10 min Intravenosa Pilsicainida 1 mg/kg en 10 min Intravenosa Cuadro 5. Fármacos utilizados en el diagnóstico del síndrome de Brugada Módulo 11 Fascículo Nº % de los pacientes pueden presentar arritmias supraventriculares, principalmente fibrilación auricular. (27) El síndrome es 8 a10 veces más frecuente en hombres y, a la vez, estos tienen peor evolución (pronóstico) en comparación con las mujeres. (37) En la población pediátrica el síndrome es poco frecuente; la fiebre es un desencadenante de eventos arrítmicos (MS, descarga apropiada del CDI) y estos son más frecuentes en niños sintomáticos (síncope) y en los que presentan ECG basal con (38, 39) patrón tipo 1. Basados en el algoritmo diagnóstico presentado por Brugada y cols., (20) e incorporando el concepto de fenocopia, podríamos utilizar el esquema que se muestra en la Figura 8 para la toma de decisiones ante un paciente con sospecha de ser portador de esta patología. Fig. 6. Prueba de ajmalina. Paciente femenina, 28 años, asintomática, familiar (madre) con diagnóstico de síndrome de Brugada, con descarga apropiada del cardiodesfibrilador. A. Electrocardiograma basal: sin supradesnivel del segmento ST. B. Electrocardiograma basal con registro de precordiales derechas altas : se evidencia supradesnivel del segmento ST < 2 mm, seguido de onda T negativa, sin cumplir criterios del patrón tipo 1. C. Prueba de ajmalina: desenmascaramiento del patrón tipo 1 (diagnóstico) a los 5 minutos de la prueba, dándose esta por finalizada. Fig. 7. Prueba de ajmalina. Presencia de patrón tipo 1 y extrasistolia ventricular durante la prueba.

13 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento 51 Fig. 8. Algoritmo diagnóstico en el síndrome de Brugada. SBr: Síndrome de Brugada. BRD: Bloqueo de rama derecha. IAM: Infarto agudo de miocardio. Claves Ante un paciente con sospecha de SB, se recomienda realizar el ECG en forma reiterada, y con el registro de derivaciones derechas convencionales y altas. Patrón tipo 1: es el único patrón diagnóstico en el SB, ya sea espontáneo en el ECG basal o desenmascarado con la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio. Se caracteriza por presentar un QRS con una elevación del segmento ST 2 mm, de morfología recta o convexa (coved), seguido de onda T negativa en precordiales derechas (véase Figura 1 A). Patrón tipo 2: no es diagnóstico de esta patología. Se caracteriza por presentar una onda r con un pico 2 mm o 0,2 mv, seguido de un segmento ST elevado ( 0,5 mm), de concavidad superior (patrón en silla de montar ), seguido de una onda T positiva en V2 y de morfología variable en V1. Los pacientes con este patrón requieren una prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio para confirmar el diagnóstico. Prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio: solo es positiva si se pone de manifiesto el patrón tipo 1 en derivaciones precordiales derechas convencionales o altas. La ajmalina es la droga más eficaz para realizar el diagnóstico. Evolución del conocimiento en el síndrome de Brugada Haremos una revisión cronológica y por autor de la evolución en el conocimiento de esta patología, para comprender y discutir los distintos esquemas de estratificación del riesgo de MS y opciones de tratamiento existentes en la actualidad. Brugada y cols. En 1998, los hermanos Brugada evidenciaron en su serie de 63 pacientes sintomáticos y asintomáticos con SB (seguimiento medio de 34 ± 32 meses) una tasa alta de eventos arrítmicos, sin diferencias significativas entre ambos grupos (34% vs. 27%). Debido a estos datos, en esos momentos los pacientes con SB se consideraron de riesgo alto de MS y se sugería que el único tratamiento eficaz para este síndrome sería el CDI. (9) En 2002, los mismos autores presentaron una nueva serie con 334 pacientes y observaron que los pacientes asintomáticos presentaban una tasa menor de

14 52 inducción de arritmia ventricular sostenida en el EEF y una tasa menor de eventos arrítmicos en la evolución (33 ± 39 meses) en comparación con los pacientes sintomáticos (síncope o sobrevivientes de MS). Se evidenció además que dentro del grupo de pacientes asintomáticos existían distintos subgrupos de riesgo: a) pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 desenmascarado con prueba farmacológica y sin que se lograra inducir arritmia ventricular en el EEF: subgrupo de riesgo muy bajo, sin eventos arrítmicos en la evolución, b) pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 en el ECG basal: el riesgo de MS arrítmica podría ser estratificado con la inducción de arritmia ventricular en el EEF, presentando una tasa mayor de eventos los pacientes con inducción positiva en comparación con los pacientes con inducción negativa. (10) En 2003 presentaron los datos de 547 pacientes con patrón tipo 1, sin antecedentes personales de MS, asintomáticos o sintomáticos (síncope). (11) En el seguimiento (24 ± 32 meses) se observó una tasa de eventos arrítmicos (MS o fibrilación ventricular) variable (Cuadro 6), con dependencia de la interrelación de tres factores: a) síntomas (síncope o asintomático), b) patrón tipo 1 espontáneo en el ECG basal o desenmascarado en la prueba farmacológica y c) inducibilidad en el EEF. Nuevamente se evidenció que los pacientes con síntomas (síncope) presentan un riesgo mayor de eventos arrítmicos en comparación con los asintomáticos y que no todos los pacientes asintomáticos tienen igual riesgo. El subgrupo EEF (-) EEF (+) Módulo 11 Fascículo Nº de riesgo bajo son los pacientes asintomáticos, con patrón tipo 1 solo evidenciado con la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio e imposibilidad de inducción de arritmia ventricular sostenida en el EEF (riesgo de eventos arrítmicos del 0,5% en el seguimiento). En un trabajo publicado en 2008 se objetivó que los pacientes de sexo masculino con SB presentaban en forma significativa tasas mayores de antecedentes personales de MS reanimada, de ECG basal con patrón tipo 1 y de inducibilidad de arritmias ventriculares sostenidas en el EEF, como también peor pronóstico en la evolución (58 ± 48 meses). (37) Se puede resumir, de acuerdo con la experiencia de Brugada y cols., que con el paso de los años y con la incorporación de una población mayor de pacientes portadores de esta enfermedad se ha logrado identificar: 1. Predictores de riesgo de MS arrítmica: a) síntomas (MS, síncope), b) ECG: patrón tipo 1 en ECG basal, c) EEF: inducibilidad de arritmia ventricular sostenida. 2. Poblaciones de pacientes con distintos riesgos de MS en la evolución (Figura 9): a) Pacientes sintomáticos (síncope o sobrevivientes de MS): tienen riesgo alto de eventos arrítmicos en la evolución, más elevado en aquellos que ya han presentado MS. Estos pacientes deberían ser tratados con CDI. b) Pacientes asintomáticos: Asintomáticos con patrón tipo 1 solo evidenciado con prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio y EEF negativo (imposibilidad de inducción ECG basal con patrón tipo 1 4,1% 27,42% Síncope Asintomático 1,8% 14% Patrón tipo 1 solo en la prueba farmacológica Síncope 1,2% 9,7% Asintomático 0,5% 4,5% EEF (-): Imposibilidad de inducir arritmia ventricular sostenida en el estudio electrofisiológico. EEF (+): Inducción de arritmia ventricular sostenida en el estudio electrofisiológico. Cuadro 6. Tasa de eventos arrítmicos (muerte súbita o fibrilación ventricular) en la evolución de los pacientes con síndrome de Brugada sin antecedentes de muerte súbita reanimada Fig. 9. El riesgo de muerte súbita es variable según las características que presenten los pacientes. El riesgo aumenta con los síntomas (es mayor en los pacientes con antecedentes personales de muerte súbita reanimada) y ante la presencia del patrón tipo 1 en el electrocardiograma basal. El estudio electrofisiológico podría aumentar o disminuir el riesgo según se logre o no la inducción de arritmia ventricular sostenida. EEF: Estudio electrofisiológico. Prueba positiva: Prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio que desenmascara el patrón tipo 1. MS: Muerte súbita.

15 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento 53 de arritmia ventricular sostenida): presentan riesgo arrítmico bajo. No se recomienda tratamiento con CDI y se sugiere seguimiento clínico. Asintomáticos con patrón tipo 1 en el ECG basal: el EEF identifica el riesgo de estos pacientes. El riesgo de eventos arrítmicos en la evolución es mayor en los que se puede inducir arritmia ventricular sostenida. Estos autores sugieren que los pacientes con inducción de arritmia ventricular deberían ser tratados con CDI, y en los pacientes con un EEF negativo realizar seguimiento clínico. Priori y cols. En el año 2000 presentaron los datos clínicos de 60 pacientes con SB sintomáticos y asintomáticos. (5) Los principales hallazgos fueron: a) Evolución natural de la enfermedad: debido a que se trata de una enfermedad genética, se consideró que el riesgo de padecer un evento arrítmico está presente desde el nacimiento. Siguiendo este concepto, se observó que existe una tasa muy baja de eventos antes de los 40 años de vida y que a partir de esa edad comienzan a ser más frecuentes. b) Tasa de eventos: la tasa de eventos en el seguimiento a 33 ± 38 meses fue del 29% en pacientes sintomáticos y del 0% en individuos asintomáticos. En 2002, el mismo grupo de trabajo analizó la historia natural de 200 pacientes con SB para desarrollar un esquema de estratificación del riesgo de MS. (4) Se identificaron los siguientes predictores de riesgo: a) ECG: patrón tipo 1 en ECG basal. b) Síncope en presencia de patrón tipo 1 en el ECG basal: la sola presencia de síncope no fue un predictor de riesgo, debido a que ningún paciente con síncope y ausencia de patrón tipo 1 espontáneo presentó MS en el seguimiento. Solo si este síntoma se asociaba con un patrón tipo 1 en el ECG basal era capaz de predecir mayor riesgo de eventos arrítmicos. Es importante señalar que la inducción de arritmia ventricular en el EEF no predijo eventos arrítmicos en la evolución, por lo que no pudo identificarse como un factor de riesgo, a diferencia de lo observado por Brugada y cols. Se estableció un esquema de estratificación del riesgo (no se incluyeron pacientes sobrevivientes de MS): a) Pacientes con síncope y patrón tipo 1 en el ECG basal: debido a que estos pacientes tuvieron un 44% de MS en la evolución, se sugiere tratamiento con CDI. b) Pacientes con patrón tipo 1 en el ECG basal sin síncope (asintomáticos): el riesgo en este grupo es indeterminado y su tratamiento aún no está establecido. c) Pacientes con patrón tipo 1 solo en la prueba de provocación con drogas bloqueantes de los canales del sodio con o sin síncope: pacientes de riesgo bajo de eventos arrítmicos. En ellos se sugiere realizar seguimiento clínico. Eckardt y cols. En 2005, este grupo de trabajo presentó las características y la evolución de 212 pacientes con SB sintomáticos (síncope o MS) o asintomáticos. (6) En la evolución (40 ± 50 meses) se evidenciaron diferencias significativas en la tasa de eventos arrítmicos entre pacientes sobrevivientes de MS (17%), síncope (6%) y asintomáticos (1%). Se identificaron predictores de riesgo de eventos: a) antecedentes de MS, b) síncope y c) patrón tipo 1 en el ECG basal. Con los datos analizados hasta este momento, podríamos concluir: 1. Pacientes sobrevivientes de MS: todos los autores (4-6, 9, 10) concuerdan que estos pacientes presentan un riesgo elevado (17-62% de eventos, según diferentes series) de padecer un nuevo episodio de MS. Todos avalan el uso del CDI para el tratamiento de estos pacientes. 2. Pacientes con síncope: existen diferencias en relación con el pronóstico de estos pacientes. En los datos aportados por Brugada y cols. (9-11) y en los de Eckardt y cols., (6) la sola presencia de síncope indica mal pronóstico, con tasas elevadas de eventos arrítmicos en la evolu-

16 54 ción, por lo que recomiendan el uso de CDI en estos pacientes, mientras que los datos de Priori y cols. demuestran que el pronóstico del síncope depende de la existencia del patrón tipo 1 en el ECG basal, recomendando el CDI solo en aquellos pacientes en los que estos dos elementos estén presentes. 3. Pacientes asintomáticos: el manejo de estos pacientes es el gran dilema en esta patología. Para Brugada y cols. (11) existen distintas subpoblaciones de pacientes asintomáticos, con riesgo variable (tasa de eventos desde el 0,5% hasta el 14%) y que podrían ser estratificados con el uso del EEF (véase Cuadro 6). De acuerdo con los datos aportados por Priori y cols. (4, 5) y Eckardt y cols., (6) los pacientes asintomáticos tienen un riesgo bajo de eventos arrítmicos (0,2% a 0,35%/años) y el EEF no es útil para su estratificación, ya que no predice eventos arrítmicos. Las diferencias observadas podrían explicarse por los siguientes motivos: a) sesgo de inclusión: la población evaluada por Brugada y cols. impresiona ser de mayor riesgo, ya que presenta tasas mayores de antecedentes familiares de MS (Brugada y cols. 72% vs. Priori y cols. 20% vs. Eckardt y cols. 32%) y de patrón tipo 1 en el ECG basal (Brugada y cols. 71% vs. Priori y cols. 51% vs. Eckardt y cols. 59%) y b) utilización de distintos protocolos de inducción de arritmias en el EEF. Debido a la disparidad de los datos en pacientes asintomáticos, y a la controversia existente en el uso del EEF como herramienta para la estratificación del riesgo de eventos arrítmicos, se realizaron dos registros internacionales que intentan determinar el pronóstico de estos pacientes asintomáticos y la utilidad del EEF. Registro FINGER En 2010 se publicó el registro internacional FIN- GER, (7) que incluyó pacientes con SB de cuatro países europeos (Francia, Italia, Holanda y Alemania). Se dividió a los pacientes en tres grupos: a) pacientes sobrevivientes de MS, b) pacientes con síncope y c) asintomáticos. Se utilizó un único protocolo de estimulación para la inducción de arritmias ventriculares en el EEF, que consistió Módulo 11 Fascículo Nº en estimulación desde dos sitios del VD, con hasta tres extraestímulos y con un intervalo de acoplamiento de hasta 200 ms. Se definió como punto final de eventos: MS, descarga adecuada del CDI, taquiarritmia ventricular sostenida. Los pacientes asintomáticos presentaron las siguientes características: antecedentes familiares de MS (30%), patrón tipo 1 en el ECG basal (41%). Durante un seguimiento medio de 31 meses se observó una tasa de eventos general del 1,6%/año. Las tasas de eventos registradas para los distintos grupos de pacientes fueron las siguientes: pacientes sobrevivientes de MS: 35%; pacientes con síncope: 6%; pacientes asintomáticos: 1,5% (0,5%/año). La presencia de síntomas y el patrón tipo 1 en el ECG basal fueron los únicos predictores de eventos que se hallaron. La inducción de arritmias ventriculares en el EEF no predijo eventos en el seguimiento. En los pacientes asintomáticos no se logró identificar factores de riesgo de eventos. Registro PRELUDE Este registro se diseñó para intentar definir el papel del EEF en la estratificación del riesgo de los pacientes con SB y sus resultados se han publicado recientemente. (8) Incluyeron 308 pacientes 18 años con SB sintomáticos (se excluyeron los pacientes con MS o TV) o asintomáticos. En las características de la población se destacan: a) patrón tipo 1 en el ECG basal: 56%, b) historia de síncope: 21% (n = 65), c) sexo masculino: 80% y d) fragmentación del QRS (definido por la presencia de dos o más melladuras en el QRS): 8,1%. Los pacientes fueron evaluados con el siguiente protocolo de estimulación (EEF): se estimuló desde el ápex del VD y desde el TSVD (si no se lograba inducir desde el ápex), con dos ciclos de base (600 ms y 400 ms) y con hasta tres extraestímulos (el intervalo mínimo de acoplamiento para el primero y segundo extraestímulo fue de 200 ms y para el tercero fue el período refractario ventricular). Con este protocolo se logró inducir una TV sostenida en el 41% (n = 126) de los pacientes. La inducción se obtuvo con un único extraestímulo en el 5,5% de los pacientes, con dos extraestímulos en el 44,5% y con tres extraestímulos en el 50% de los pacientes. No hubo diferencias en el resultado

17 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento de la inducción desde el ápex o desde el TSVD. La reproducibilidad del resultado del EEF (se analizó con un segundo estudio de inducción) fue de solo el 34%. En el seguimiento (36 ± 8 meses), el 4,5% de los pacientes tuvieron eventos arrítmicos (fibrilación ventricular o descarga apropiada del CDI), con una tasa anual del 1,5%. No hubo diferencias significativas en la tasa de eventos según el resultado del EEF, como tampoco al comparar los pacientes con inducción positiva con uno o dos extraestímulos (lo que se consideraría un protocolo menos agresivo ) versus los pacientes en quienes no se logró inducir arritmia ventricular. Se lograron identificar predictores de eventos arrítmicos: a) síncope, b) patrón tipo 1 en el ECG basal, c) fragmentación del QRS y d) período refractario ventricular breve (< 200 ms). En el Cuadro 7 se detallan la sensibilidad, la especificidad, el número que es necesario tratar y el hazard ratio de estos predictores. En este estudio se concluye que la inducción de arritmia ventricular en el EEF no identifica a pacientes de riesgo alto de eventos arrítmicos y se hallaron dos nuevos factores de riesgo, que son el período refractario ventricular breve (medido en el EEF) y la fragmentación del QRS (manifestación electrocardiográfica que indica activación no homogénea de ambos ventrículos). Con la información aportada por estos registros podemos resumir: Pacientes asintomáticos: tienen una tasa baja de eventos arrítmicos en la evolución, pero aún no se ha logrado desarrollar un algoritmo que identifique dentro de este grupo a los pacientes que tendrán eventos. Los nuevos factores de riesgo (fragmentación del QRS y período refractario ventricular breve) requerirán nuevas investigaciones para su aplicación clínica. 55 Estudio electrofisiológico: los resultados del registro PRELUDE no avalan el uso de la inducción de arritmia ventricular como herramienta para estratificar pacientes asintomáticos. Con respecto a este último punto (utilidad del EEF), debemos destacar que este estudio sigue siendo un tema de controversia en la actualidad, ya que Brugada y cols. continúan avalando su utilización a pesar de los resultados del registro PRELUDE (20) y por la existencia de otros estudios de menores dimensiones que también avalarían su empleo, dado su valor predictivo negativo (40) o por ser una variable más dentro de un esquema multiparamétrico para la estratificación del riesgo de los pacientes con SB. (41) Con respecto a este último concepto, Delise y cols. sostienen que se podría estratificar a los pacientes con SB basándose en cuatro variables predictoras de riesgo: patrón tipo 1 en el ECG basal, síncope, antecedentes familiares de MS e inducción de arritmia ventricular sostenida. Estas variables tienen en forma individual un valor predictivo positivo bajo y al utilizarlas en conjunto identificarían pacientes de mayor riesgo. Se observó que los pacientes con 1 factor de riesgo no tuvieron eventos arrítmicos en la evolución. Dichos eventos ocurrieron en la población con 2 factores de riesgo. Establecen que el EEF podría ser útil cuando se utiliza con otras variables clínicas, y que un EEF positivo (inducción de arritmia ventricular sostenida) asociado con otros predictores ayudaría a la selección de pacientes para el implante del CDI, a la vez que un EEF negativo podría ayudar a evitar el implante del dispositivo. (41) Controversias y certezas Habiendo analizado toda esta información, podemos concluir que (Cuadro 8): Cuadro 7. Registro PRELU- DE: sensibilidad, especificidad, número que es necesario tratar y hazard ratio de los predictores de riesgo de eventos arrítmicos (taquicardia ventricular o descarga apropiada del CDI) Predictor de riesgo Sensibilidad Especificidad NNT HR Inducibilidad en el EEF 35,7% 58,8% 102 1,03 (0,34-3,16) Período refractario ventricular < 200 ms 78,6% 62,9% 13,2 3,9 (1,03-12,79) Síncope y patrón tipo 1 en el ECG basal 42,9% 90,5% 6,8 4,2 (1,38-12,79) QRS-f 42,9% 93,5% 4,7 4,9 (1,54-15,8) CDI: Cardiodesfibrilador automático implantable. ECG: Electrocardiograma. EEF: Estudio electrofisiológico. HR: Hazard ratio. NNT: Número que es necesario tratar. QRS-f: Fragmentación del QRS.

18 56 Módulo 11 Fascículo Nº Patrón tipo 1 en el ECG Patrón tipo 1 solo en la prueba con basal drogas MS reanimada Sin controversias Sin controversias Síncope Sin controversias Controversia ( CDI o seguimiento?) Asintomático Controversia ( EEF?) Sin controversias Cuadro 8. Controversias en el manejo de pacientes con síndrome de Brugada, según presencia o ausencia de síntomas y del patrón tipo 1 en el electrocardiograma basal CDI: Cardiodesfibrilador. ECG: Electrocardiograma. EEF: Estudio electrofisiológico. MS: Muerte súbita. 1. Pacientes sobrevivientes de MS: todos los autores concuerdan que se debería tratar a estos pacientes con un CDI, debido al riesgo alto que presentan de padecer un nuevo evento de MS. 2. Pacientes con síncope: en este grupo de pacientes existe controversia en cuanto al pronóstico; no todos los autores están de acuerdo en que la sola presencia de síncope predice eventos arrítmicos en la evolución. 3. Pacientes asintomáticos: la controversia sobre el pronóstico y la estratificación del riesgo de MS se plantea en pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 en el ECG basal, ya que todos los autores concuerdan en que los pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 solo evidenciado en la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio presentan un riesgo bajo de eventos arrítmicos. 4. Estudio electrofisiológico: la controversia sobre su utilización como herramienta para la estratificación de MS se plantea en pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 en el ECG basal. Todos los autores concuerdan en que el EEF no es útil en pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 solo evidenciado con la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio, ya que estos pacientes presentan un riesgo bajo de eventos arrítmicos. Manejo de los pacientes con síndrome de Brugada Si bien en todos estos años, como hemos analizado en el apartado anterior, se ha avanzado mucho en el conocimiento de esta enfermedad, aún quedan muchos aspectos por resolver, especialmente en la estratificación del riesgo de MS. El mayor problema que un médico enfrenta luego de diagnosticar esta enfermedad en un paciente asintomático es que puede presentar como primera manifestación clínica un episodio de MS, lo que es una consecuencia devastadora para el paciente, para su entorno familiar y para toda la sociedad, ya que generalmente ocurre en personas jóvenes y, como hemos comentado, existe controversia sobre el manejo de estos pacientes. En el manejo de pacientes con SB debemos considerar (Figura 10): 1. Aspectos generales. 2. Estratificación del riesgo de MS para la elección de pacientes que se benefician con el implante de un CDI. 3. Pacientes con tormenta eléctrica. Aspectos generales A todos los pacientes portadores de esta patología en la consulta médica se les debería comentar los siguientes aspectos y recomendaciones: (20) Explicarle al paciente y a sus familiares el conocimiento actual del pronóstico y de esquemas de estratificación del riesgo, para que en conjunto con ellos se pueda tomar la decisión más adecuada en cada caso particular. Se recomienda el screening en familiares de primer grado. Evitar drogas que induzcan el patrón tipo 1 y arritmias ventriculares: se debe informar al paciente sobre drogas que pueden desencadenar arritmias ventriculares potencialmente letales, para de esta manera evitarlas. El médico debe mantener actualizada dicha información, a través del sitio en Internet desarrollado para tal fin ( org).

19 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento 57 Fig. 10. Algoritmo de manejo de los pacientes con síndrome de Brugada. MS: Muerte súbita. Tormenta eléctrica: Presencia de dos o más episodios de arritmia ventricular sostenida o fibrilación ventricular en 24 horas. ECG: Electrocardiograma. EEF: Estudio electrofisiológico. EEF (?): En la actualidad no existe consenso en su utilización como herramienta para la estratificación del riesgo de muerte súbita en pacientes con síndrome de Brugada. TV: Taquicardia ventricular. Fiebre: la fiebre puede inducir la aparición del patrón tipo 1 en el ECG y desencadenar arritmias ventriculares, por lo cual se debería instruir al paciente para que, en caso de presentarla, la descienda rápidamente (medios físicos y antipiréticos) y, a la vez, que se realice un monitoreo con ECG. Los pacientes asintomáticos, en casos de presentar síncope, cuadros similares a convulsiones o respiración agónica nocturna, deben realizar una consulta médica rápidamente. Prueba genética: se recomienda su realización (en caso de disponibilidad), con la finalidad de avalar el diagnóstico clínico, para una detección temprana de familiares portadores de esta patología y con fines de investigación. Estratificación del riesgo de muerte súbita Debido a las controversias mencionadas con anterioridad, se dispone de diferentes recomendaciones para la estratificación del riesgo de MS de los pacientes con SB, especialmente en los individuos asintomáticos y en relación con el uso del EEF. Existen dos esquemas, uno propuesto en las guías para el manejo de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de la MS cardíaca del American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/ AHA/ESC) presentadas en 2006 (Figura 11) (13) y otro propuesto por Brugada y cols. (20) basado en las guías del ACC/AHA/ESC y en el esquema adoptado en el Segundo Consenso de Síndrome de Brugada (Figura 12), (12) que presentan las siguientes similitudes y diferencias: Similitudes (véanse Figuras 11 y 12): Pacientes sintomáticos sobrevivientes de MS y/o con taquicardia ventricular documentada: implante de un CDI. Pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 solo en la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio: seguimiento clínico, con realización de ECG, para evaluar la aparición del patrón tipo 1 en forma espontánea. Pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 en el ECG basal: si bien en ambos esquemas se indica el EEF para la estratificación de riesgo de MS, Brugada y cols. no han modificado su esquema de manejo posteriormente al conocimiento de los resultados del registro PRELUDE (20) y las guías del ACC/AHA/ESC (13) no han sufrido modificaciones desde su fecha de presentación (la utilización del EEF es Clase IIb), aunque algunos autores sostienen que no debería utilizarse el EEF para este fin, (14, 16) o incluso que debería ser Clase III para la estratificación del riesgo de MS. (42) Diferencias (Figura 13):

20 58 Módulo 11 Fascículo Nº Fig. 11. Algoritmo de manejo de los pacientes con síndrome de Brugada propuesto por el ACC/AHA/ESC. Entre paréntesis se indica la clase de recomendación: Clase I: Clara evidencia de que el tratamiento o intervención es útil o efectivo. Clase II: Existencia de evidencia conflictiva con respecto a la utilidad o eficacia. Clase IIa: El peso de la evidencia es a favor de la utilidad o eficacia. Clase IIb: La utilidad o eficacia se encuentra menos establecida. EEF: Estudio electrofisiológico. EEF (+): Inducción de arritmia ventricular sostenida. EEF (-): Imposibilidad de inducción de arritmia ventricular sostenida. CDI: Cardiodesfibrilador automático implantable. TV: Taquicardia ventricular. Fig. 12. Algoritmo de manejo de los pacientes con síndrome de Brugada propuesto por Brugada y cols. CDI: Cardiodesfibrilador automático implantable. ECG: Electrocardiograma. EEF: Estudio electrofisiológico. TV: Taquicardia ventricular. Pacientes sintomáticos por síncope: Esquema propuesto por Brugada y cols.: (20) una vez que son descartadas las causas no cardíacas del síncope, se debe implantar un CDI, independientemente de si presenta patrón tipo 1 en el ECG basal o desenmascarado en la prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio. Esquema propuesto por el ACC/AHA/ ESC: (13) paciente con síncope y patrón tipo 1 en el ECG basal: implante de un CDI. Paciente con síncope y patrón tipo 1 desenmascarado con prueba con drogas bloqueantes de los canales del sodio: seguimiento clínico, con realización de ECG para evaluar la aparición del patrón tipo 1 en forma espontánea. Cardiodesfibrilador: el CDI es el tratamiento más eficaz para la finalización de las arritmias ventriculares potencialmente letales en pacientes con SB. Los pacientes tratados con estos dispositivos presentan tasas bajas de descargas apropiadas (Figura 14), que varían entre el 8% y el 15%, en un seguimiento medio de 45 meses, en comparación con la tasas

21 Síndrome de Brugada. Desde la genética hasta el tratamiento 59 Fig. 13. Diferencias existentes entre ambos algoritmos de manejo de pacientes con síndrome de Brugada. En pacientes con patrón tipo 1 en el electrocardiograma basal y síncope existen diferencias en el manejo (cardiodesfibrilador versus seguimiento clínico). Si bien en ambos algoritmos se utiliza el estudio electrofisiológico, en pacientes asintomáticos con patrón tipo 1 en el electrocardiograma basal en la actualidad (con las nuevas evidencias publicadas) está discutida su utilización. Véanse explicaciones en el texto. CDI: Cardiodesfibrilador automático implantable. ECG: Electrocardiograma. EEF: Estudio electrofisiológico. Fig. 14. Paciente femenina de 54 años, asintomática, con patrón tipo 1 en el electrocardiograma basal, sin antecedentes familiares de muerte súbita, con inducción de arritmia ventricular sostenida en el estudio electrofisiológico, por lo que se le implantó un cardiodesfibrilador. A los 8 meses del implante presenta episodio sincopal, sin pródromos. En la telemetría del dispositivo se evidenció terapia apropiada (desfibrilación) en respuesta a un episodio de fibrilación ventricular (FV), restaurándose el ritmo sinusal. de descargas inapropiadas (descargas provocadas por taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, sobresensado de la onda T o ruido) que son del 20% y del 36% en seguimientos de 21 y 47 meses, respectivamente. Para evitar estas descargas inapropiadas se sugiere programar el CDI con una sola zona de detección de TV, con una frecuencia cardíaca elevada (> 200 lat/min), intervalos de detección prolongados, como también realizar tratamiento con ablación por radiofrecuencia de arritmias supraventriculares. (20, 43, 44)