ERIBULINA. HALAVEN (Eisai)

Transcripción

1 ERIBULINA HALAVEN (Eisai) CÁNCER DE MAMA Según la International Agency for Research on Cancer (IARC), en 2008 se diagnosticaron nuevos casos de cáncer de mama en el mundo, lo que supuso el 23% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer en mujeres. En ese año se registraron en Europa más de casos y muertes; la prevalencia acumulada durante cinco años fue de casos. Se trata de una forma de cáncer cuya incidencia está incrementándose desde hace décadas. En España, los datos indican un número total de nuevos diagnósticos en dicho año, que implica un 28,5% de todos los casos de cáncer en mujeres, con una tasa estandarizada por edad (ASR) de 61,0 casos por mujeres, lo que supone la primera causa de cáncer en éstas. Por lo que respecta a la mortalidad, en España hubo muertes por cáncer de mama en 2008, un 15,6% de todas las muertes de origen neoplásico en mujeres, por delante de cualquier otra forma de cáncer femenino, con tasas de mortalidad estandarizada por edad de 12,9 por mujeres. La prevalencia a cinco años es de casos, lo que implica una tasa estandarizada por edad de 469,7 por mujeres (IARC, 2008). Los datos actualizados de mortalidad en España indican (INE, 2013) muertes por cáncer de mama en 2011, un 14,9% de todas las muertes provocadas por cáncer en mujeres. La incidencia en España es menor que la de Estados Unidos y Canadá, Reino Unido, Países Bajos, Bélgica, Alemania, Francia y Suiza. Es similar al resto de países de Europa Mediterránea, Centroeuropeos, Portugal e Irlanda. Se estima que el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida es de, aproximadamente, 1 de cada 8 mujeres. La mayoría de los casos se diagnostican en España entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65. Existe una distribución geográfica de incidencia notablemente variable, siendo más elevada en Cataluña, con una tasa de incidencia de 83,9 casos/ habitantes. Tanto el número de casos como las tasas de incidencia aumentan lentamente en España y en el mundo, probablemente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz. El cáncer de mama implica el crecimiento desenfrenado de células malignas en el tejido mamario con capacidad invasora y metastatizante. En el 99% de los casos, el cáncer de mama ocurre en mujeres, lo que implica que los varones son también susceptibles de padecer esta forma de cáncer. Los dos tipos principales de cáncer de mama son el carcinoma ductal (el más frecuente), que comienza en los conductos que llevan leche desde la mama hasta el pezón, y el carcinoma lobulillar que comienza en los lobulillos, que producen la leche materna. La edad de máxima incidencia está por encima de los 50 años, pero aproximadamente un 6% se diagnostica en mujeres menores de 35 años. En Europa, el pronóstico es relativamente bueno, con una supervivencia a 5 años del 77%. Su incidencia aumenta con el nivel económico. Se han identificado varios factores de riesgo para el cáncer de mama: - Edad: el riesgo se incrementa al aumentar la edad. La mayoría de los casos ocurre en mujeres mayores de 50 años. - Raza: es más frecuente en mujeres de raza blanca. - Alcohol: su consumo excesivo aumenta el riesgo. - Aparición temprana de la primera regla (menarquia). - Menopausia tardía. - Historia familiar: aumenta el riesgo si existe un familiar de primer grado (madre, hermana o hija) que haya padecido la enfermedad. - Antecedentes personales: una mujer que haya tenido cáncer de mama tiene más riesgo de padecer otro cáncer en la mama contralateral.

2 - Enfermedades previas de la mama: algunas enfermedades de la mama como la hiperplasia atípica o el carcinoma lobulillar in situ pueden aumentar el riesgo. - Primer embarazo tardío. - Nuliparidad (ausencia de embarazo). - Terapia hormonal sustitutiva prolongada: durante el tratamiento hormonal sustitutivo existe un mayor riesgo de carcinoma de mama, si bien depende de los tipos de preparados y se vuelve al riesgo habitual una vez que cesa el tratamiento. En los estadios que pueden tratarse quirúrgicamente con éxito, los factores pronósticos marcan el riesgo que tiene una paciente de padecer una recaída de la enfermedad tras completar el tratamiento. La mayoría depende de las características anatomopatológicas del tumor, pero algunos dependen del propio paciente. Los dependientes del tumor más importantes son: - Estadio clínico: tamaño tumoral y afectación ganglionar axilar. Ambos siguen considerándose el factor más importante, fundamentalmente la afectación axilar. La supervivencia después de 5 años tras el diagnóstico es prácticamente del 100% en el estadio I y de aproximadamente el 20% en el estadio IV. - Grado de diferenciación celular: cuanto menos diferenciado sea el tumor peor es su pronóstico. - Receptores hormonales: las pacientes con tumores estrógeno-dependientes (células tumorales con presencia de receptores estrogénicos: ER+) se consideran de mejor pronóstico. Además, son sensibles al tratamiento hormonal, lo que amplía el arsenal terapéutico. - Expresión de Her-2: las pacientes con sobreexpresión de protooncogén Her-2 tienen peor pronóstico. En cuanto a los relacionados con la paciente, el pronóstico es peor en pacientes menores de 35 años y premenopáusicas, así como en aquellas en que se identifique genéticamente la presencia de proteínas o factores de adhesión asociados a metástasis constituye un factor de mal pronóstico. En este sentido, la expresión excesiva de formas normales de receptores de factores de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes que codifican su expresión. El ejemplo mejor conocido es el de los receptores de los factores de crecimiento epidérmico (ErbB eukaryotic ribosome biogenesis protein type B o Her human epidermal growth factor receptor ), de los que se conocen cuatro variantes: ErbB-1 o Her-1 (conocido como EGFR o epidermal growth factor receptor), ErbB-2 (Her-2), ErbB-3 (Her-3) y ErbB-4 (Her-4). El receptor Her-1 o EGFR se encuentra sobreexpresado en, aproximadamente, el 40-80% de los glioblastomas y en los carcinomas de cabeza y cuello, de colon, de próstata, gástricos, de páncreas, de ovario, mamarios y de pulmón (excluyendo los de célula pequeña). Por su parte, la expresión del Her-2 (ErbB2) * está amplificada en el 25-30% de los pacientes con carcinoma de mama y en algunas neoplasias de ovario, de pulmón, de estómago, de colon y de glándulas salivales. Concretamente, en el cáncer de mama parece existir una clara relación entre la sobreexpresión de Her-2 y la invasión, las metástasis a distancia, el fenotipo agresivo, las mutaciones en p53 y los estadios avanzados de la enfermedad; y, además, se ha encontrado cierta asociación entre la expresión de Her-2 y una mejor respuesta a las antraciclinas y los taxanos, y peor a la ciclofosfamida, el metotrexato, el 5- fluorouracilo y el tamoxifeno. El tratamiento del cáncer de mama precisa la combinación de diversas modalidades terapéuticas para conseguir un control eficaz de la enfermedad. Estas modalidades son la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, la hormonoterapia y la terapia biológica. Las dos primeras actúan a nivel local, es decir, sobre la enfermedad en la mama y los ganglios linfáticos, y constituyen el tratamiento de elección en la enfermedad localizada no metastásica. Las restantes actúan tanto a nivel local como general en todo el organismo, en lo que se denomina tratamiento sistémico, y se utilizan de forma com- * El receptor del factor de crecimiento epidérmico de tipo 2 (Her-2) es una proteína de membrana que desempeña un papel clave en el crecimiento y desarrollo de las células epiteliales. Su dominio extracelular (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero. El gen responsable está localizado en la región 17q21.1, en el brazo grande del cromosoma 17; codifica para una glucoproteína con actividad tirosina cinasa en su dominio intracitosólico.

3 plementaria al tratamiento local con cirugía y/o radioterapia o como tratamiento de primera elección en la enfermedad metastásica o diseminada (Martínez Jáñez, 2011). La quimioterapia neoadyuvante la que se administra antes de la cirugía está indicada en los cánceres de mama localmente avanzados y en aquellos que midan más de 2 cm o que tengan adenopatías axilares. Los fármacos más utilizados son las antraciclinas y los taxanos, en combinación con otros agentes (ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, carboplatino, etc.). La intención de este tratamiento en los casos de tumores operables consiste en conseguir la disminución del tamaño tumoral para practicar una cirugía conservadora, con preservación de la mama, y la valoración de la respuesta a la quimioterapia para posteriores tratamientos; y, en el caso de los tumores localmente avanzados e inflamatorios, no operables de inicio, se busca reducir el volumen tumoral para poder realizar una cirugía que no será ya conservadora, con márgenes libres de enfermedad. Por su parte, la indicación de la quimioterapia adyuvante la que se administra después de la cirugía depende de los factores pronósticos clásicos, que son la edad, el tamaño tumoral, la afectación ganglionar axilar, el grado de diferenciación celular (grado histológico) y los receptores hormonales presentes. Actualmente se dispone de test bioquímicos que permiten valorar el grado de agresividad el tumor, basándose no sólo en factores clásicos como el grado de diferenciación o el tamaño, sino también en la presencia o no de varios genes con capacidad de inducir metástasis. Con la determinación del perfil genético, se puede definir mejor la probabilidad de recidiva a distancia y pautar un tratamiento más personalizado (en pacientes de bajo riesgo, hormonoterapia y, en los de alto riesgo, quimioterapia). La quimioterapia utilizada depende del riesgo de recaída, pero en un 80% se utilizan taxanos y antraciclinas, evitando los taxanos en aquellos casos con tumores menores de 2 cm (grado I), sin afectación ganglionar y posmenopáusicas, ya que su utilización no ha demostrado mejoría en la supervivencia libre de progresión tumoral. Un metaanálisis (Bria, 2006) englobando estudios en los que se emplearon esquemas de quimioterapia como el clásico CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5- fluorouracilo) y esquemas basados en antraciclinas, como FAC (5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida) o FEC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida), pero sin incluir los taxanos ni el trastuzumab, demostró que la quimioterapia adyuvante de 6 meses de duración con esquemas basados en antraciclinas, como FEC y FAC, reduce el riesgo anual de muerte por cáncer de mama en un 38% en las mujeres menores de 50 años y en casi el 20% en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 69 años, con independencia del uso de tamoxifeno, el estado de los receptores hormonales, la afectación de los ganglios axilares u otras características del tumor. Además, este metaanálisis demostró que los esquemas con antraciclinas disminuyen significativamente tanto la probabilidad de recidiva como el riesgo de muerte por cáncer, cuando se comparan con el esquema clásico de CMF. Los pacientes que presentan metástasis ganglionares regionales (axilares) tienen un mayor riesgo de recidiva, sobre todo si hay afectación de 4 o más ganglios. En estos casos, la asociación de los taxanos (docetaxel o paclitaxel), generalmente, a los esquemas de quimioterapia con antraciclinas mejora claramente la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. En las pacientes con tumores que sobreexpresan la proteína Her-2, se debe asociar al tratamiento el anticuerpo monoclonal específico frente el receptor Her-2: trastuzumab. La asociación de éste con la quimioterapia adyuvante reduce alrededor de un 50% el riesgo de recaída en pacientes operadas de cáncer. El cáncer de mama metastásico de inicio se observa en un 10% de los casos. En el seguimiento de las pacientes diagnosticadas previamente de enfermedad local, se observa metástasis en el 50%. Los objetivos del tratamiento paliativo del cáncer metastásico son lograr un alivio sintomático y proporcionar una atención emocional, social y espiritual para el enfermo y la familia, utilizando un tratamiento oncoespecífico (quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia) que haya demostrado, en un análisis de riesgo-costo-beneficio previo, la conveniencia de su utilización. La quimioterapia antitumoral ha mostrado beneficio en el incremento de la supervivencia y de la calidad de vida en las pacientes con cáncer de mama, pero no siempre está indicada. La elección de la quimioterapia en cada paciente depende varios factores: si recibieron quimioterapia adyuvante y la recaída tiene lugar en menos de 1 año, no se vuelve a utilizar el régimen empleado en la adyuvancia; si la localización es crítica y la carga tumoral importante, se necesitan esquemas rápidamente

4 activos y generalmente más tóxicos; la edad y la comorbilidad también son factores que se tienen en cuenta a la hora de elegir un tratamiento. Las pacientes con sobreexpresión Her-2 son candidatas a recibir tratamiento anti-her-2 asociado a la quimioterapia. En la actualidad hay disponibles 3 fármacos: el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal frente a este receptor, y el lapatinib, que inhibe su actividad tirosina cinasa, y el bevacizumab, un anticuerpo antiangiogénico que bloquea la formación la neovasculatura tumoral. Este último ha demostrado que en combinación con quimioterapia (paclitaxel, docetaxel y capecitabina) mejora las tasas de respuesta y el tiempo a la progresión, con significación estadística, motivo por lo que ha sido autorizado como primea línea de tratamiento de la enfermedad avanzada. Los últimos resultados indican que la relación riesgo-beneficio es óptima con capecitabina. ACCIÓN Y MECANISMO La eribulina es un agente antineoplásico citotóxico que inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos, pero sin afectar a la fase de acortamiento, y secuestra la tubulina en agregados no productivos. Esto da lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la disrupción de los husos mitóticos y, en última instancia, la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado. La eribulina ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad avanzada. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano, a menos que estos medicamentos no fueran adecuados para los pacientes. El mecanismo específico de la eribulina sobre los microtúbulos no ha sido completamente dilucidado, aunque se sabe que es diferente de los correspondientes a los alcaloides citotóxicos de la Vinca rosea y de los taxanos. En concreto, la vinblastina y otros alcaloides de la Vinca rosea son agentes desestabilizantes de los microtúbulos ya formados, en tanto que los taxanos son, por el contrario, estabilizadores de estos últimos, lo que impide la dinámica evolutiva de éstos. Por su parte, la eribulina, como otros derivados de la halicondrina, actúa inhibiendo su crecimiento, pero sin afectar al proceso de acortamiento. En términos de potencia antiproliferativa in vitro, las concentraciones inhibitorias para el 50% (IC 50%) son de 1,21 nm para vinblastina y de 4,60 para paclitaxel, frente a 1,11 con eribulina. Por otro lado, la eribulina ha mostrado actividad frente a células tumorales con resistencia a taxanos debida a mutaciones de la β-tubulina. Los microtúbulos son unos orgánulos citoplasmáticos que participan muy activamente en el proceso de mitosis, constituyendo el huso mitótico, el cual tiene como misión fundamental separar definitivamente cada una de las partes de cada par cromosómico. Además, participan en otras actividades celulares, algunas de las cuales implican un alto nivel de especialización funcional, como es el caso de la mayoría de los procesos ligados al movimiento. Los microtúbulos son cilindros huecos, con un diámetro exterior de 25 nm y otro interior de unos 15 nm, y están formados por polímeros de tubulina. Los monómeros de tubulina son en realidad heterodímeros formados por dos subunidades (α y β). La tubulina está unida a GTP, que puede ser hidrolizada a GDP, modificando la fortaleza de la unión con las tubulinas adyacentes. La formación de los microtúbulos se origina en el centrómero, a partir del denominado complejo anular de la γ-tubulina, sobre el que se añaden los heterodímeros de tubulina, que se disponen de forma que la β-tubulina

5 de un dímero contacta con la α-tubulina del dímero siguiente constituyendo protofilamentos. Los 13 protofilamentos que forman un microtúbulo se disponen en paralelo, formando una hélice de tres subunidades que no es perfectamente simétrica. Los protofilamentos interaccionan entre ellos lateralmente sobre todo a través de contactos α-α y β-β, aunque en la junta la tubulina-α contacta con la tubulina-β. La particular disposición de los heterodímeros de tubulina supone que los microtúbulos presentan una clara polaridad, al disponer de α-tubulina en el extremo ( ) y β-tubulina en el otro extremo (+). Los extremos ( ) están anclados en el centrosoma mientras que los (+) se proyectan a las regiones distales del citoplasma. Los microtúbulos constituyen no sólo el esqueleto celular sino también vías de transporte apoyadas por proteínas motoras (cinesinas y dineínas) que, además de en el transporte de orgánulos, intervienen en la separación de las cromátidas durante la mitosis. Los microtúbulos son elementos muy dinámicos (en continuo ensamblaje y desensamblaje: alargamiento y acortamiento) debido a dos propiedades intrínsecas: El treadmilling o recambio rotatorio, por el que los heterodímeros de tubulina se polimerizan en el extremo (+) y despolimerizan en el ( ). La velocidad de polimerización en el extremo (+) es tres veces mayor que la despolimerización en el extremo opuesto. La inestabilidad dinámica en los extremos (+), consistente en un cambio continuo entre la fase de crecimiento y acortamiento o pausa. El equilibro entre acortamiento o alargamiento depende del predominio de tubulina unida a GTP en el extremo (+) (que favorece la polimerización de nuevas unidades) o de si éste se ha hidrolizado a GDP, situación que favorecerá la despolimerización (Cuéllar, 2011). ASPECTOS MOLECULARES La eribulina es un derivado de la halicondrina, un producto natural aislado a partir de ejemplares de la esponja marina Halichondria okadai. Concretamente, es un análogo sintético de la halicondrina B y, aunque es más simple que esta última, muestra un grado notable de complejidad estructural. Destaca por encima de todo la presencia de numerosos enlaces éter ( O ) intramoleculares, lo que dota al conjunto de una configuración espacial y una distribución de cargas muy particulares. No está relacionado estructuralmente con otros agentes antineoplásicos activos sobre los microtúbulos celulares, como los taxanos o los derivados de los alcaloides citotóxicos de la Vinca rosea. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la eribulina han sido adecuadamente demostradas en la indicación autorizada, mediante dos ensayos clínicos de fase 3, abiertos, aleatorizados, multicéntricos y multinacionales. El primero de ellos (EMBRACE: Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician s Choice versus E7389; Cortes, 2011) se llevó a cabo en un conjunto de 762 mujeres con carcinoma de mama avanzado o metastásico, confirmado histológica o citológicamente, que hubieran recibido al menos dos regímenes quimioterápicos, incluyendo una antraciclina y un taxano, que hubieran experimentado una progresión de la enfermedad durante los últimos seis meses y que tuvieran una esperanza de vida de al menos tres meses. Las pacientes fueron aleatoriamente asignadas (en una razón 2:1) a ser tratados con eribulina (ER: bolo IV de 1,23 mg/m 2 en 5 minutos, los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días) o el tratamiento de elección del médico (TEM ). Como variable primaria de eficacia se estableció la supervivencia global, Definido como cualquier agente individual quimioterápico, hormonal o biológico indicado en cáncer de mama, radioterapia o el mejor tratamiento de soporte.

6 mientras que como variables secundarios se determinaron la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta objetiva tumoral ** y la duración de la respuesta. Los principales aspectos demográficos de las pacientes incluidas en el estudio EMBRACE fueron una mediana de edad de 55 años (<40: 6,7%; 40-64: 73,5% y >64: 19,8%), raza caucásica (92,3%), postmenopáusicas (75,9%), 5,2 años de mediana desde el primer diagnóstico, Her2-negativo (81,6%), con receptores estrogénicos (ER+: 70,1%) y con receptores progestagénicos (PgR+: 55,7%). Un 13% habían recibido dos regímenes quimioterápicos previos, un 34% tres regímenes y un 53% más de tres, con una duración media del último de 3,5 meses. Un 73% de las pacientes habían sido pretratadas con capecitabina, siendo refractarias a taxanos el 81%, a capecitabina el 68% y a antraciclinas el 58%; un 81 % había recibido radioterapia con anterioridad. Los resultados relativos a la supervivencia global mostraron una mediana de 403 días (CI 95% 367 a 438)/13,3 meses (CI 95% 12,1 a 14,4) con eribulina vs. 324 días (CI 95% 281 a 365)/10,7 meses (CI 95% 9,2 a 1,0) con TEM, con una reducción del riesgo del 19,5% (HR= 0,805; CI 95% 0,677 a 0,958) estadísticamente significativa (p= 0,014); la tasa de supervivencia a un 1 año fue del 55% vs. 43%, mientras que dicha tasa a dos años fue del 29% vs. 19%. La supervivencia libre de progresión tumoral fue de 113 días (CI 95% 101 a 118)/3,7 meses con eribulina vs. 68 días (CI 95% 63 a 103)/2,2 meses con TEM, con una reducción del riesgo del 13,5% (HR= 0,865; CI 95% 0,714 a 1,048) estadísticamente no significativa (p= 0,137); la tasa a un 1 año fue del 9% vs. 7%. Adicionalmente, las tasas de respuesta objetiva fueron del 12,2% (CI 95% 9,4 a 15,5) vs. 4,7% (CI 95% 2,3 a 8,4), las de beneficio clínico del 22,6% (CI 95% 18,9 a 26,7) vs. 16,8% (CI 95% 12,1 a 22,5) y la duración de la respuesta de 128 días (CI 95% 116 a 152). En las pacientes refractarias a taxanos la supervivencia libre de progresión tumoral fue de 106 días (CI 95% 79 a 112)/3,5 meses vs. 62 días (CI 95% 58 a 71)/2,0 meses, con una reducción del riesgo del 23% (HR= 0,770; CI 95% 0,632 a 0,938) estadísticamente significativa. En las no refractarias a taxanos la fue de 125 días (CI 95% 107 a 169)/4,1 meses vs. 84 días (CI 95% 63 a 128)/2,8 meses, con una reducción del riesgo del 24% (HR= 0,761; CI 95% 0,553 a 1,088) estadísticamente no significativa. Por su parte, en las pacientes pretratadas con capecitabina la supervivencia global mediana fue de 395 días (CI 95% 355 a 421)/13,0 meses vs. 308 días (CI 95% 235 a 356)/10,1 meses, con una reducción del riesgo del 21,3% (HR= 0,787; CI 95% 0,645 a 0,961) estadísticamente significativa (p= 0,018); la tasa de supervivencia a 1 año fue del 54% vs. 42% y a dos años del 20% vs. 19%. En las no pretratadas la supervivencia global mediana fue de 454 días (CI 95% 346 a 556)/14,9 meses vs. 346 días (CI 95% 304 a 535)/11,4 meses, con una reducción del riesgo del 13,5% (HR= 0,865; CI 95% 0,606 a 1,233) estadísticamente no significativa; la tasa de supervivencia a 1 año fue del 55% vs. 46% y a dos años del 27% vs. 21%. En el otro estudio clínico de fase III (Kaufman, 2012) se comparó la administración de eribulina (bolo IV de 1,4 mg/m 2, días 1 y 8 de cada ciclo de 21) con capecitabina (2,5 g/m 2 /día oral, los días 1 hasta el 14 de cada ciclo de 21) en un grupo de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico progresivo previamente tratadas con antraciclinas y taxanos. Las pacientes tenían una mediana de edad de 54 años, eran Her2-negativas (68%) y un 73% recibieron esta tratamiento con segunda o tercera línea de tratamiento quimioterápico. Los resultados mostraron una supervivencia global de 15,9 meses (eribulina) vs. 14,5 (capecitabina), con una reducción del riesgo del 12,1% (HR= 0,879; CI 95% 0,770 a 1,003; p= 0,056) y una supervencia libre de progresión tumoral de 4,1 vs. 4,2 meses (HR= 1,079; CI 95% 0,932 a 1,250), siendo las tasas de respuesta objetiva del 11,0% vs. 11,5% (p= 0,849). En el caso específico de las pacientes Her2-negativas la supervivencia global fue de 15,9 vs. 13,5 meses (HR= 0,838; CI 95% 0,715 a 0,983; p= 0,03). Tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización del paciente hasta la muerte de éste por cualquier causa. Tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización del paciente hasta la progresión documentada del tumor o la muerte del paciente en ausencia de progresión. ** Suma de porcentajes de pacientes con respuesta completa y parcial. Tiempo transcurrido desde la primera evidencia documentada de respuesta objetiva (completa o parcial, la que primera aparezca) hasta la progresión documentada del tumor o la muerte del paciente en ausencia de progresión. Incluye, además de la tasa de respuesta objetiva, el porcentaje de pacientes con enfermedad estable durante al menos seis meses.

7 Los efectos adversos más comúnmente descritos son neutropenia (55%), fatiga/astenia (53%), neuropatía periférica (32%), leucopenia (22%) y anemia (20%). Otros efectos adversos descritos con una frecuencia superior al 10% son anorexia, cefalea, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, alopecia, artralgia, mialgia y fiebre. La neutropenia observada es reversible y no acumulativa, con un nadir a los 13 días y una media de tiempo hasta la recuperación de la neutropenia grave (< 0, /L) de 8 días. Los recuentos de neutrófilos inferiores a 0, /L de más de 7 días ocurren en el 13% de los casos. La neutropenia grave responde satisfactoriamente al empleo de factores estimulantes de colonias y requiere la suspensión del tratamiento en menos del 1% de los pacientes tratados. La neuropatía periférica de grado 3 o 4 aparece en el 7% de los pacientes. En este sentido, la reacción adversa que da lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina con más frecuencia es la neuropatía periférica (4%). La mediana del tiempo hasta desarrollar neuropatía periférica de grado 2 se ha estimado en 85 días (después de 4 ciclos de tratamiento) y, en los pacientes con neuropatía periférica de grado 1 o 2 preexistente, la frecuencia de neuropatía periférica de grado 3 emergente del tratamiento es del 10%. Es difícil establecer cuál es el tiempo medio de resolución de la neuropatía, pero se estima que no es menor de 13 semanas. ASPECTOS INNOVADORES La eribulina es un agente antineoplásico citotóxico que inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos, pero sin afectar a la fase de acortamiento, y secuestra la tubulina en agregados no productivos. Esto da lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la disrupción de los husos mitóticos y, en última instancia, la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado. En este sentido, el mecanismo específico de la eribulina sobre los microtúbulos difiere tanto de los correspondientes a los alcaloides citotóxicos de la Vinca rosea como de los taxanos. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad avanzada. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano, a menos que estos medicamentos no fueran adecuados para los pacientes. El principal ensayo clínico indica que el tratamiento con eribulina en este tipo de pacientes incrementa alrededor de 2,7 meses (82 días) la supervivencia global sobre el tratamiento de elección del médico (definido como cualquier agente individual quimioterápico, hormonal o biológico indicado en cáncer de mama, radioterapia o el mejor tratamiento de soporte), con tasas de supervivencia al cabo de un año del 55% vs. 43% y a dos años del 29% vs. 19%. Por su parte, en términos de supervivencia en ausencia de progresión tumoral (supervivencia libre de progresión), los resultados muestran pobres resultados, con diferencias pequeñas y no estadísticamente significativas (3,7 vs. 2,2 meses), a pesar de que las tasas de respuesta objetiva (respuestas completas + parciales) fueron del 12,2% vs. 4,5%, con una duración media de la respuesta de 4,2 meses. Las respuestas favorables a la eribulina fueron observadas tanto en pacientes refractarios a los taxanos como en aquellos que no lo eran. Más interesante es el hecho de que las respuestas a la eribulina fueron algo mejores en pacientes previamente tratados con capecitabina que en los no pretratados con ésta. En el estudio clínico en el que se comparó directamente a la eribulina con capecitabina, la diferencia de la superviencia global favoreció a la eribulina (15,9 vs. 14,5 meses); una diferencia que, aunque pequeña, casi alcanza la significación estadística (p= 0,056); la diferencia en las pacientes Her2-negativas fue algo mayor (15,9 vs. 13,5) y estadísticamente significativa. No obstante, en este mismo estudio no se comprobó diferencia alguna en la supervivencia en ausencia de progresión tumoral (4,1 vs. 4,2 meses). La toxicidad predominante de la eribulina recuerda a la de los taxanos y alcaloides de la vinca (no en balde, sus efectos se centran, como en aquéllos, en los microtúbulos celulares), consistiendo fundamentalmente en mielotoxocidad y neurotoxicidad. La neutropenia observada es reversible y no acumulativa, y los casos graves responden satisfactoriamente al empleo de factores estimulantes de

8 colonias, requiriéndose la suspensión del tratamiento por este motivo en menos del 1% de los pacientes tratados. Sin embargo, la reacción adversa que da lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina con más frecuencia es la neuropatía periférica (4%), que tarda en desarrollarse una media de 4 ciclos de tratamiento. La neuropatía periférica es un problema inherente a todos los agentes antineoplásicos que actúan sobre los microtúbulos, aunque en el caso de la eribulina la mayor parte de los episodios son leves o moderados. En comparación directa con la capecitabina, las toxicidades más relevantes encontradas fueron neutropenia (54% con eribulina vs. 16% con capecitabina), síndrome mano-pie (0,2% vs. 45%), alopecia (35% vs. 40%), leucopenia (31% vs. 10%), diarrea (14% vs. 29%) y náuseas (22% vs. 24%). Debe tenerse en cuenta que en una fase evolutiva tan avanzada del cáncer de mama, la tolerabilidad del tratamiento determinada por la mayor o menor incidencia de efectos adversos que afectan a la calidad de vida de la paciente suele ser más valorada que algún grave pero infrecuente efecto adverso. En este sentido, la eribulina no puede decirse que tenga una buena tolerabilidad, aunque su toxicidad es generalmente manejable y la incidencia real de neuropatía parece ser menor que la asociada a otros agentes activos sobre microtúbulos (taxanos y alcaloides de Vinca rosea). Debe considerarse que la indicción autorizada para la eribulina implica una fase muy avanzada del cáncer de mama, con un grado notable de deterioro en los pacientes, al tratarse de personas intensamente pretratadas con quimio-, hormono- y/o radioterapia, muchas de ellas con metástasis hepáticas y/o pulmonares. Por ello, parece razonable no esperar resultados especialmente favorables en términos de supervivencia. No parece que la eribulina vaya a modificar sustancialmente el esquema terapéutico del cáncer de mama avanzado o metastásico, aunque es interesante su actividad sobre pacientes pretratadas con capecitabina, la cual constituye, precisamente, una alternativa a la propia eribulina. En estas circunstancias, el Informe de posicionamiento terapéutico de eribulina en el cáncer de mama (Camarero, 2013) recomienda el uso de eribulina en pacientes que hayan fracasado al menos a dos líneas de tratamiento para la enfermedad avanzada y que hayan sido pretratadas con antraciclinas, taxanos y capecitabina. Desde el punto de vista farmacológico implica una vía relativamente innovadora, con una posición intermedia dentro de los agentes activos sobre microtúbulos, aunque más próxima a los alcaloides de la Vinca rosea que a los taxanos. La eribulina está siendo objeto de investigación clínica en otras formas de cáncer, como pulmón, sarcomas de tejidos blandos, ovario, próstata y páncreas. Actualmente hay cuatro ensayos clínicos en desarrollo en la Unión Europea *** con eribulina (cáncer de mama, pulmón y sarcomas de tejidos blandos). Es otro de los agentes antineoplásicos que proceden de la investigación a partir de productos naturales y, en particular, del mundo marino, que está dotando a la quimioterapia de potentes e interesantes recursos. BIBLIOGRAFÍA - Bria E, Nistico C, Cuppone F, Carlini P, Ciccarese M, Milella M, et al. Benefit of taxanes as adjuvant chemotherapy for early breast cancer: pooled analysis of 15,500 patients. Cancer 2006; 106 (11): Camarero J, Gallego T, González A, de la Haba J, Prieto C, Provencio M, Redonda A, Sancho A, Suárez ML. Informe de posicionamiento terapéutico de eribulina (Halaven ) en el cáncer de mama. Informe de posicionamiento terapéutico PT/V1/ de septiembre de Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. - Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, Blum JL, Vahdat LT, Petrakova K, Chollet P, Manikas A, Diéras V, Delozier T, Vladimirov V, Cardoso F, Koh H, Bougnoux P, Dutcus CE, Seegobin S, Mir D, Meneses N, Wanders J, Twelves C; EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician's Choice Versus E7389) investigators. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011; 377(9769): doi: /S (11) Cuéllar S. Antineoplásicos activos sobre los reguladores celulares. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos neoplásicos e inmunológicos. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid; p El síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) es un efecto secundario de algunos antineoplásicos, como la capecitabina. Consiste en enrojecimiento, hinchazón y dolor en las palmas de las manos o las plantas de los pies; a veces aparecen ampollas. Puede manifestarse en otras áreas de la piel, como las rodillas y los codos. ***

9 - European Medicines Agency. Halaven. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/79480/2011;EMEA/H/C/ Instituto Nacional de Estadística (INE). Defunciones por causas (lista reducida), sexo y edad. - International Agency for Research on Cancer (IARC). World Health Organization. GLOBOCAN Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in Kaufman PA, Awada A, Twelves C, Yelle L, Perez EA, Wanders J, Olivo MS, He Y, Dutcus CE. A Phase III, open-label, randomized, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes Cancer Res 2012; 72(24 Suppl): Abstract nr S6-6. doi: / SABCS12-S6-6. Abstracts: Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium-- Dec 4-8, 2012; San Antonio, TX (USA). - Martínez N, Guerra EM, Crespo C, Carrato A. Terapéutica farmacológica de los tumores ginecológicos. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos neoplásicos e inmunológicos. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid; p Preston JN, Trivedi MV. Eribulin: a novel cytotoxic chemotherapy agent. Ann Pharmacother. 2012; 46(6): doi: /aph.1Q Shablak A. Eribulin for advanced breast cancer: a drug evaluation. J Breast Cancer. 2013; 16(1): doi: /jbc VALORACIÓN ERIBULINA HALAVEN (Eisai) Grupo Terapéutico (ATC): L01XX. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. Cistostáticos: otros. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad avanzada. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano, a menos que estos medicamentos no fueran adecuados para los pacientes. Condiciones de conservación y dispensación: - H: Medicamento hospitalario - R: Requiere receta médica - PN: Precio Notificado - C: Caducidad inferior a cinco años. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Novedad clínica: Posibilidad de asociar con otros tratamientos actualmente en vigor. Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado. Novedad molecular: Mecanismo de acción parcialmente diferente y cabeza de serie de una nueva línea molecular.