Bioequivalencia: el nuevo paradigma de ANMAT

Transcripción

1 Bioequivalencia: el nuevo paradigma de ANMAT Dr. Ricardo Bolaños, MD; PhD Doctor en Farmacología (UBA) Médico Farmacólogo Docente autorizado de Farmacología. Facultad de Medicina. UBA. Departamento Estudios y Proyectos. ANMAT Coordinador del Foro de Bioequivalencia. Observatorio ANMAT Miembro del Grupo de Trabajo Bioequivalencia. Red PARF-OPS Córdoba, octubre de 2011

2 El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales. Sir Willam Osler, 1891

3 MEDICAMENTO PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES + INFORMACIÓN + ENVASE + CONFIANZA + EXPECTATIVA + ACCESIBILIDAD Dimensiones Obj. Subj. Soc.

4 Objetivos y Etapas del Programa de Biodisponibilidad/Bioequivalencia

5 1.- Objetivo General Quedar consolidada, dentro del Sistema Fiscalizador, la garantía de la eficacia, seguridad y calidad de las especialidades medicinales. 2.- Objetivos Específicos 2.1. Adoptar lineamientos técnicos acordes con los estándares internacionales sobre la temática de Bioequivalencia Adaptar los estándares internacionales científicamente validados a las características propias y a los recursos disponibles en el país.

6 ETAPAS OPERATIVAS Buenas Prácticas de Fabricación y Control Buenas Prácticas Clínicas Buenas Preácticas de Bioequivalencia Avance del Programa Alto Riesgo Riesgo Intermedio Bajo Riesgo Experiencia adquirida En evaluación Temas Especiales Drogas de Alta Variabilidad Estudios con Alimentos Estudios de Metabolitos Formas de Liberación Modificada Nuevo Paradigma

7 Buenas Prácticas de Biodisponibilidad/ Bioequivalencia Regulación Troncal Disposición ANMAT N 3185/99 Disposición ANMAT N 5040/06 Disposición ANMAT N 1746/07

8 Las Etapas: 1.- Lectura de la realidad a.- Drogas que se monitorean en sangre. b.- Exigencia por Agencias de países con alta vigilancia sanitaria. c.- No todos los productos requieren estudios de BE (OMS,1996). d.- Capacidad técnica instalada. 2.- Ejes conceptuales a.- Gradualidad. b.- Riesgo Sanitario. c.- Requisitos en países de Alta Vigilancia Sanitaria (OMS: Serie de Informes Técnicos Nº 869; Ginebra, 1996)

9 2.- Riesgo Sanitario De la práctica clínica a la exigencia regulatoria: Cómo se asocian los conceptos de Bioequivalencia y Riesgo Sanitario?: Qué puede ocurrir cuando la droga está fuera de la Ventana Terapéutica.

10 DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO Conceptos clínicos de Riesgo: Probabilidad de Complicación de la enfermedad y Reacciones Adversas. -Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos). -Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos). -Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto).

11 Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias (Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1) Ejemplo: Fenitoína Sódica Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos) Exigencia : 3 países (Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)= = 12 puntos

12 DROGAS INCORPORADAS: -Fenitoína -Digoxina -Carbamazepina -Teofilina -Oxcarbazepina -Ciclosporina -Carbonato de Litio -Tolbutamida -Etosuximida -Verapamilo -Quinidina -Valproato -Levodopa+IDDC -Antirretrovirales -Warfarina -Isotertinoína -Piridostigmina -Inmunosupresores

13 Selección de productos de referencia

14 Resultados del Programa de Bioequivalencia

15 Acciones Regulatorias

16 1999 Estudios de bioequivalencia Disposición Nº Inclusión Piridostigmina Resolución Nº Inclusión de drogas antiretrovirales Resolución Nº Condiciones para estudios de antiretrovirales Disposición Nº Creación de Comisión Asesora Disposición Nº Incorporación de Isotretinoína Disposición Nº Selección de productos comparadores Disposición Nº Formas farmacéuticas exceptuadas Disposición Nº Requisitos de Centros (DJ) Disposición Nº Selección de productos comparadores Disposición Nº Actualización de la normativa Disposición Nº Incorp. Inmunosupresores Disp. Nº Normas SUPAC Disposción Bioexcenciones Disposición Comisión de BE Disposción 4615

17 Productos con demostración de Biodisponibilidad/Bioequivalencia

18 Resultados del Programa de Biodisponibilidad/Bioequivalencia - Productos aprobados: 163 ARV: 99 (61%) ARS: 64 (39%) - Alto riesgo sanitario: Productos suspendidos: 20 - ARV Productos suspendidos: Declaración de Producto. de Referencia Nacional: 1

19 Actualización Normativa = Experiencia adquirida +Documento fuente: WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, 40th. Report. WHO Technical Report Series N 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Ginebra 2006.

20 Otros documentos OMS-OPS relacionados 1.- Selección de Producto Comparador (Working Document QAS/05.143/Rev.1; 2005). 2.- Guía para CRO (Contrat Research Organization) que llevan a cabo estudios de Bioequivalencia (Working Document QAS/05.120/Rev.1; 2005). 3.- RED PANAMERICANA PARA LA ARMONIZACIÓN DE LA REGLAMENTACIÓN FARMACÉUTICA. GRUPO DE TRABAJO EN BIOEQUIVALENCIA. MARCO PARA LA EJECUCIÓN DE LOS REQUISITOS DE EQUIVALENCIA PARA LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS. Documento para opinión pública. Agosto 2006.

21 Disposiciones ANMAT 5040/06 y 1746/07 1. Introducción 2. Cuando los estudios de equivalencia no son necesarios 3. Cuando los estudios de equivalencia son necesarios 4. Estudios de Bioequivalencia en seres humanos 4.1 Consideraciones generales 4.2 Voluntarios 4.3 Estandarización del estudio 4.4 Productos en investigación 4.5 Conducción del estudio 4.6 Determinación del principio activo 4.7 Análisis estadístico 4.8 Criterios para la aceptación de bioequivalencia 4.9 Presentación de resultados

22 Disposición ANMAT 5040/ Anexo I: Requisitos generales para estudios in-vivo. Metodología. Criterios de aceptación. 2.- Anexo II: Cómo presentar el protocolo. 3.- Anexo III: Aspectos bioanalíticos. 4.- Anexo IV: Presentación de resultados.

23 El Nuevo Paradigma de ANMAT para Bioequivalencia

24 Nuevo Paradigma de ANMAT Recategorización de los Criterios de Riesgo (Drogas de Uso Crítico, Drogas de Dosis Crítica, etc.). Sustitución condicionada. Monitoreo de Eventos de Prescripción para la Sustitución Condicionada. Procedimientos Operativos Estandarizados para la evaluación de solicitudes y resultados. Excenciones a estudios in-vivo.

25 Nuevo Paradigma de ANMAT Recategorización de los Criterios de Riesgo 1.- Drogas de Uso crítico. 2.- Drogas de Dosis crítica. 3.- Drogas con Biodisponibilidad crítica. 4.- Drogas de alta toxicidad. 5.- Drogas con cinética no lineal. 6.- Drogas con vida media larga (> 24hs).

26 Drogas de Uso Crítico Son aquellas utilizadas en pacientes con una o más variables críticas que pueden tener un efecto no deseado sobre la eficacia y/o la seguridad (por ej. Resultados terapéuticos negativos). Cualquier IFA puede ser de uso crítico, en cualquier momento en un paciente determinado (recién nacidos, insuficiencia renal, etc.). Con estos IFAs el énfasis debe ser puesto sobre las viariables de los pacientes, en contraposición a las características del IFA ( formulación, farmacocinética). Por ej: Estado de una enfermedad específica a ser tratada. Comorbilidad. Terapéuticas concomitantes. Edad. Condición física o mental del paciente. Capacidad del paciente para adherir al tratamiento. (Substitution of critical dose drugs issues, análisis and decision making. American Pharmaceutical Association APhA- 2000).

27 Drogas de Uso Crítico De esta manera el concepto se limita a identificar drogas que serán utilizadas en personas con riesgo incrementado (posiblemente transitorio) para resultados negativos de la terapia. Un ejemplo, es el Imipenem-Cilastatina, utilizado en pacientes con insuficiencia renal, condición en la cual la dosificación y el intervalo de la misma son críticos (teniendo en cuenta el tiempo de eliminación renal del imipenem). Algunas categorías de pacientes en estas condiciones pueden ser: Edades extremas (neonatos o ancianos). Disfunción orgánica (cardíaca, rena, hepática, cerebral, etc.). Cada profesional del sistema de salud tomará acciones para determinar si una droga utilizada en un paciente específico en un momento específico e indicada para un estado patológico específico, constituye una DUC. (Substitution of critical dose drugs issues, análisis and decision making. American Pharmaceutical Association APhA- 2000).

28 Drogas de Dosis Crítica Son aquellas en las cuales pequeños cambios en la dosis o concentración resultan en cambios clínicamente significativos tanto en eficacia como en seguridad. Esto implica que la dosis o la cantidad real de la droga absorbida es la más importante característica para determinar la criticidad. Se trata de IFAs para las cuales deben administrarse dosis muy precisas para obtener el efecto terapéutico sin efectos tóxicos. Ejemplo de estas drogas son las que se monitorean en sangre. Por ejemplo, la fenitoína es una droga de uso crítico (DUC y dosis crítica (DDC).

29 Drogas con Biodisponibilidad Crítica Son aquellas drogas que no son adecuadamente absorbidas. La variabilidad en la absorción está frecuentemente determinada por la formulación. Por ejemplo, la actual formulación de Ciclosporina (Neoral), no posee técnicamente, problemas de biodisponibilidad, no obstante la Ciclosporina se sigue considerando DUC; la Nitroglicerina es de Biodisponibilidad Crítica para la vía oral (Primer paso), pero no para la vía sublingual. La Ciclosporina es un IFA que cae en los tres escenarios descriptos: DUC: se emplea en pacientes transplantrados. DDC: se debe establecer la dosis cuidadosamente hasta la estabilización del paciente. DBC: de la formulación inicial (no Neoral, microemulsión).

30 En síntesis: DUC: Paciente DDC: Dosis DBC: Biodisponibilidad

31 Recategorización de los Criterios de Riesgo Ingredientes Farmacéuticos Activos de alta toxicidad: Son aquellos en los cuales su empleo terapéutico resulta en efectos adversos dependientes de la dosis o concentración, los cuales son persistentes, irreversibles o lentamente reversibles o ponen en peligro la vida.

32 Recategorización de los Criterios de Riesgo Ingredientes Farmacéuticos Activos de alta toxicidad: Ejemplos Cloroquina Etretinato Flucitosina Hidroxicloroquina

33 Recategorización de los Criterios de Riesgo Ingredientes Farmacéuticos Activos con cinética no lineal La cinética No lineal, ocurre cuando un cambio en la dosis resulta en un desproporcionado cambio en las concentraciones plasmáticas (la Linearidad se establece por una ajustada regresión entre incremento de la dosis e incremento de AUC0-t). Habitualmente se requiere que para un manejos seguro de un IFA, debe existir cinética lineal dentro de la ventana terapéutica La No linearidad puede estar producida por cambios en la absorción, distribución, metabolismo o excreción. La saturación metabólica (metabolismo limitado por capacidad), se considera la razón más frecuente para una cinética no lineal (por ej.: Fenitoína). También puede ocurrir excreción renal limitada por capacidad (por ej.: altas dosis de ácido orgánicos. También la unión a proteínas concentración-dependiente puede resultar en una cinética no lineal (por ej.: Disopiramida). La autoinducción en dosis repetidas es también una razón para la No linearidad.

34 Recategorización de los Criterios de Riesgo Ingredientes Farmacéuticos Activos con cinética no lineal Los siguientes son ejemplos de ingredientes farmacéuticos activos que podrían entrar en esta categoría. Griseofulvina Verapamilo.

35 Recategorización de los Criterios de Riesgo Ingredientes Farmacéuticos Activos con Vida Media mayor de 12hs. La vida media efectiva se encuentra determinada por las constantes de Disposición (distribución, biotransformación y excreción) que predominantemente afectan el régimen de dosificación.

36 Recategorización de los Criterios de Riesgo Ingredientes Farmacéuticos Activos con Vida Media mayor de 12hs. Los siguientes son ejemplos de ingredientes farmacéuticos activos que podrían entrar en esta categoría. Amiodarona Tamoxifeno

37 Recategorización de los Criterios de Riesgo Ingredientes Farmacéuticos Activos para los cuales es importante un precoz tiempo de comienzo o una rápida velocidad de absorción. Drogas en las que el tiempo de comienzo del efecto es importante para la respuesta terapéutica o tóxica (por ej.: analgésicos para rápido alivio del dolor). Un ejemplo de ingrediente farmacéutico activo comprendido en esta categoría es la Nitroglicerina.

38 Recategorización de los Criterios de Riesgo Riesgo Sanitario Alto: Es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves (OMS) determinadas por una o más de las siguientes condiciones:

39 Recategorización de los Criterios de Riesgo Riesgo Sanitario Alto: a) Ventana terapéutica estrecha. b) Efectos adversos serios relacionados a la dosificación. c) Requerimiento de monitoreo de concentraciones sanguíneas del ingrediente farmacéutico activo como estándar de empleo de la droga para el control e individualización de la dosis (DDC). d) Serias consecuencias clínicas de la sobredosificación (toxicidad) o subdosificación (falta de efecto) (DDC). e) Empinada curva dosis-respuesta en relación a la eficacia y/o a la toxicidad. Farmacocinética No lineal en el rango terapéutico.

40 Recategorización de los Criterios de Riesgo RIESGO SANITARIO INTERMEDIO: Es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas no necesariamente graves relacionadas a aspectos farmacocinéticos dosis o concentración dependientes.

41 Recategorización de los Criterios de Riesgo RIESGO SANITARIO BAJO: Es la probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves relacionadas a aspectos farmacocinéticos dosis o concentración dependientes.

42 Nuevo Paradigma de ANMAT Sustitución condicionada. Este criterio es aplicable a aquellos ingredientes farmacéuticos activos pertenecientes a grupos terapéuticos que aunque teniendo bioequivalencia demostrada, su sutitución es puesta en tela de juicio. Por ejemplo inmunosupresores. Para ello se fijan pautas estrictas para la sustitución.

43 Nuevo Paradigma de ANMAT Sustitución condicionada. Por ejemplo para los Inmunosupresores: 1.- Sustitución única(no multisustitución del mismo principio activo). 2.- Producto elaborado siguiendo la regulación aplicable en Buenas Prácticas de Fabricación y Control. 3.- Haber demostrado bioequivalencia de acuerdo a los estándares regulatorios vigentes en el país (Disposiciones ANMAT Nº 3185/99, 5040/06 y 1746/07). 4.- Control de la calidad farmacéutica en el momento de la entrega del lote para dispensar. 5.- Realizar un Monitoreo de Eventos Asociados a la Prescripción cuando se produce la sustitución, durante por lo menos un año.

44 Nuevo Paradigma de ANMAT Monitoreo de Eventos de Prescripción para la Sustitución Condicionada. El Objetivo del presente Programa es registrar las posibles reacciones adversas (con determinadas características), luego que el medicamento ha sido dispensado para la sustitución. Se trata de un método de No intervención que no interfiere con el acto médico.

45 Nuevo Paradigma de ANMAT Monitoreo de Eventos de Prescripción para la Sustitución Condicionada. Metodología: 1. Estudio observacional de cohorte. 2. Prospectivo. 3. Longitudinal. 4. Analítico 5. De no intervención.

46 Nuevo Paradigma de ANMAT Procedimientos Operativos Estandarizados para la evaluación de solicitudes y resultados.

47 Nuevo Paradigma de ANMAT Excenciones a estudios in-vivo a) Basadas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Disposición ANMAT Nº 758/09). b) Normas Supac (Disposición Anmat Nº 556/09). c) Proporcionalidad de dosis.

48 Disp. ANMAT 758/09 OMS riesgo intermedio riesgo bajo Clase I Clase III amplio rango terapéutico bioexeptuables Bioexcepciones basdas en el SCB Gentileza Dra. Yanina Rodríguez. INAME

49 Disposición ANMAT Nº 556/09 Guía para aplicar en los Cambios de Escala y Cambios Posteriores al Registro de Medicamentos Sujetos a Demostración de Bioequivalencia. Normas SUPAC Cambio en la composición Cambio del lugar de manufactura Cambio en la escala de manufactura (aumento o disminución) Cambio en la elaboración (proceso y equipos) de una Formulación Oral de Liberación Inmediata Gentileza Dra. Yanina Rodríguez. INAME

50 Criterios para el Nivel 2 Disolución: A. Clase I: Disolución del 85% a los 15 min en 900mL de HCl 0.1 N B. Clase III: Perfil de disolución de puntos múltiples en el medio codificado o aprobado. Los perfiles de disolución de la formulación actual y de la propuesta deberán ser similares. C. Clase II: Perfiles de disolución de puntos múltiples en los 3 ph para ambas formulaciones deberán ser similares. Se debe disolver el 90% de la droga. Se puede usar un tensioactivo siempre que se justifique.

51 Disp. ANMAT 556/09 Cambios en la composición (excipientes) sobre la calidad y comportamiento de la formulación Nivel Impacto Disolución BE A: I B: III 1 poca probabilidad No No C: II 2 significativo A B C No 3 alta probabilidad B In vivo: II/IV In vitro: I/III Gentileza Dra. Yanina Rodríguez. INAME

52 Gentileza Dra. Yanina Rodríguez. INAME Disp. ANMAT 556/09 Cambios de sitio de elaboración Nivel Lugar Disolución BE 1 dentro de un establecimiento. No No 2 traslados o mudanzas a otro establecimiento. No No 3 otro establecimiento. Donde se utilizan diferentes equipos y personal. B No

53 Disp. ANMAT 556/09 Cambios en el tamaño de lote (escala) Nivel Impacto Disolución BE 1 hasta un factor 10 veces No No 2 más de un factor 10 veces B No Gentileza Dra. Yanina Rodríguez. INAME

54 Disp. ANMAT 758/09 Formulaciones Proporcionalmente Similares producto multifuente In vitro In vivo comparador de referencia Dosis ALTA similares perfiles de disolución menor dosis no estudios comparativos composición proporcionalmente similar

55 Disp. ANMAT 758/09 Dos formulaciones se consideran proporcionalmente similares si: Todos los ingredientes activos e inactivos de dos dosis distintas, están en la misma proporción. Todos los ingredientes inactivos de dos dosis distintas son los mismos y se encuentran en la misma cantidad y el peso de la forma farmacéutica total es casi el mismo.

56 Resultados de los estudios de Permeabilidad con el Método Células CaCo-2 Dras. Verónica Lozano, Marina Cereseto, Verónica Llauró, Mariela Carlin, Yanina Rodriguez, María Victoria Mussini, Ivana Abalos, Dr. Guido Pesce. Departamento de Farmacología. INAME-ANMAT.

57 Resultados Droga Pasaje Papp obtenida (10-6 cm/seg) Papp bibliográfica (10-6 cm/seg) Clase (SCB) Fa% Metoprolol Tartrate Transcelular 46.5 ± I 94.5 Sodium Naproxen Transcelular 39.2 ± I 100 Teofilina Transcelular 68.9 ± I 96 Atenolol Paracelular 0.65 ± III 50 Ranitidine Hydrochloride Paracelular 0.47 ± ± 0.22* III 50

58 Conclusiones Debido a que los valores de Papp que obtuvimos conducen a la misma clasificación se puede decir que nuestros protocolos de trabajo son adecuados para predecir permeabilidad intestinal. Es nuestra intención establecer la permeabilidad de por lo menos 8 drogas dentro del listado de drogas sugeridas por FDA para confirmar la estandarización de nuestro modelo. Sólo el uso de protocolos estandarizados de cultivo (a nivel internacional) permiten la comparación de los resultados obtenidos en distintos laboratorios.

59 Nuevo Paradigma de ANMAT Para terminar

60 Quien emprende obras de utilidad pública tiene que estar a prueba de las dilaciones más fatigosas, de las desilusiones más penosas, los insultos más ofensivos y lo que es peor aún, de los juicios presuntuosos de los de los ignorantes. ( Burque - Parlamentario inglés)

61 Parafraseando a Roussel: En cualquier momento de decisión, lo mejor que se puede hacer es lo mejor, lo segundo mejor, es lo posible, lo peor que se puede hacer es no hacer nada. (Roussel,T.)

62 Muchas gracias