Diseños de No- inferioridad
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- José Francisco Cárdenas Valverde
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1 Diseños de No- inferioridad 1 OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO Demostración n de la eficacia y/o seguridad de un tratamiento (per se). ENSAYOS FRENTE A PLACEBO Evaluación n comparativa de la eficacia, seguridad, relación n beneficio/riesgo de dos o más m s alternativas terapéuticas. ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO Ferran.Torres@uab.es 2
2 Ensayos para evaluar superioridad El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación n es superior al agente comparativo (control activo o placebo) Científicamente es el ensayo más m convincente Es el más m s común Ferran.Torres@uab.es 3 Placebo VENTAJAS Capacidad de demostrar diferencias de forma creible Medición de la eficacia y seguridad absolutas Eficiencia Minimización de las expectativas de médico y paciente DESVENTAJAS Problemas éticos Problemas prácticos Ausencia de información comparativa Ferran.Torres@uab.es 4
3 Control Activo VENTAJAS Aspectos éticos y prácticos Eficacia y seguridad comparativas DESVENTAJAS Imposibilidad de requerir superioridad Dificultad en la interpretación de la no- inferioridad Estudios menos eficientes Ferran.Torres@uab.es 5 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información n comparativa. Posibles valores añadidos. a adidos. Ferran.Torres@uab.es 6
4 7 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información n comparativa. Posibles valores añadidos. a adidos. Ferran.Torres@uab.es 8
5 PRUEBAS DE HIPÓTESIS H 0 : θ T = θ C H 1 : θt θc P<0,05: Se puede concluir que hay diferencias. P 0,05: No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales. Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa. Inadecuado para conocer igualdades. Ferran.Torres@uab.es 9 Aproximación n con el Poder (prueba clásica + cálculo c del poder) Prueba Estadística Diferencia significativa Diferencia NO significativa Tratamientos diferentes NO EQUIVALENCIA Poder del estudio Suficiente (>=80%) Poder del estudio Insuficiente (<80%) Tratamientos Iguales EQUIVALENCIA Tamaño de muestra insuficiente NO CONCLUSION Ferran.Torres@uab.es 10
6 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información n comparativa. Posibles valores añadidos. a adidos. Ferran.Torres@uab.es 11 Ferran.Torres@uab.es 12
7 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información n comparativa. Posibles valores añadidos. a adidos. Ferran.Torres@uab.es 13 Lancet 2001,356: Ferran.Torres@uab.es 14
8 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información n comparativa. Posibles valores añadidos. a adidos. Ferran.Torres@uab.es 15 Valores añadidosa adidos Posología: 1 vez al díad Vía: vía v a oral Seguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría Interacciones Ferran.Torres@uab.es 16
9 Ensayos de Equivalencia Ensayos de bioequivalencia (producto genérico vs comercializado) Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica ) No-inferioridad Ferran.Torres@uab.es 17 ESTUDIO DE SUPERIORIDAD IC95% d < 0 -efecto d = 0 No hay diferencia d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 18
10 ESTIMACIÓN N POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) IC95% Es estadísticamente significativa d < 0 -efecto d = 0 No hay diferencia d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 19 ESTIMACIÓN N POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) Es estadísticamente significativa con P=0,05 (justo en el límite) IC 95% d < 0 -efecto d = 0 No hay diferencia d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 20
11 ESTUDIO DE EQUIVALENCIA Región de equivalencia clínica d < 0 -efecto -d +d d = 0 No hay diferencia d > 0 + efecto Delta: (δ, ( δ, ) mayor diferencia sin relevancia clínica o la menor diferencia con relevancia clínica Ferran.Torres@uab.es 21 EQUIVALENCIA - Equivalencia 0 + No equivalencia Ferran.Torres@uab.es 22
12 NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA - No-Inferioridad 0 No No-Inferioridad Ferran.Torres@uab.es 23 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD PREMISAS El control activo posee un determinado efecto. Las diferencias entre el fármaco f experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. amos. Ferran.Torres@uab.es 24
13 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD El control activo posee un determinado efecto. Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Sensibilidad a los efectos del fármaco Margen de no-inferioridad Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. amos. Sensibilidad del estudio Ferran.Torres@uab.es 25 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del fármacof Efecto placebo muy marcado y variable. Enfermedades en las que el efecto del tratamiento es pequeño o y variable. Ausencia de estudios con las mismas variables de eficacia. Ausencia de estudios comparativos con placebo. Ferran.Torres@uab.es 26
14 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Margen de no-inferioridad Basado en los datos conocidos sobre el control activo. En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo. Opción n más m s conservadora: Más s segura Más s cara Siempre éticamente aceptable? Ferran.Torres@uab.es 27 Main efficacy End-Point 100% 90% 80% 1/2? 1/3? 70% 60% 50% 40% 30% 20% B A 40% δ 30% 10% P 10% 0% Active Placebo Ferran.Torres@uab.es 28
15 Main efficacy End-Point 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 40% 45% 40% 30% 20% 10% 15% 20% 10% 0% Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3 Ferran.Torres@uab.es 29 Main efficacy End-Point 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 65% 58% 51% 47% 47% 40% 40% 33% 33% 27% 22% 20% 15% 17% 13% 8% 10% 3% Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3 Ferran.Torres@uab.es 30
16 Main efficacy End-Point 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 40% δ 30% 20% 10% 0% 10% Active REF Placebo Active Test 31 Escalas de medición del efecto P0 P1 Dif abs Dif rel RR OR 80.0% 75.0% -5.0% -6.3% % 10.0% -5.0% -33.3% % 14.0% -1.0% -6.7%
17 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Sensibilidad del ensayo Cumplimiento terapéutico pobre. Medicación n concomitante. Enfermedades con tendencia a la mejoría espontánea. nea. Criterios de selección n muy laxos. Medición n del efecto poco sensible. Excesiva variabilidad en la medición. Evaluación n sesgada por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos. Ferran.Torres@uab.es 33 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Sesgos Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento experimental. Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento control. Sesgos que tiendan a minimizar las diferencias. Sesgos que tiendan a maximizar las diferencias. Ferran.Torres@uab.es 34
18 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño o (I) TRATAMIENTO CONTROL Idealmente considerado como el estándar de tratamiento. Superioridad demostrada frente a placebo. El simple hecho de que un fármaco f esté registrado no lo legitima como tratamiento control en un estudio de no-inferioridad. Ferran.Torres@uab.es 35 A P???? P R E A B G I B C C D S T R D E O Ferran.Torres@uab.es 36
19 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño o (II) VALIDACIÓN N EXTERNA Criterios de inclusión/exclusi n/exclusión. n. Pauta de dosificación. Variable principal de eficacia. Seguimiento. Ferran.Torres@uab.es 37 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño o (II) TIPO DE ANALISIS Intención n de tratar. Incrementa el ruido de fondo. Estrecha los intervalos de confianza. Por protocolo. Ferran.Torres@uab.es 38
20 Intervalo de confianza para evaluar ensayos de equivalencia Equivalencia observada -δ +δ 0 Umbral de Equivalencia Equivalencia no observada Intervalo de confianza para evaluar ensayos de no-inferioridad No-inferioridad observada -δ Umbral de Inferioridad No observada Ferran.Torres@uab.es 39 EQUIVALENCIA VS DIFERENCIA Equivalente?? No No No No d < 0 -efecto Región de equivalencia clínica -d +d d = 0 No hay diferencia Diferente?? No d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 40
21 ESTUDIO DE NO-INFERIORIDAD No-Inferior? No No Límite de inferioridad d < 0 -efecto -d d = 0 No hay diferencia d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 41 Interpretación de los resultados de un experimento IC de la diferencia 0 Efecto no importante +δ Efecto importante Ferran.Torres@uab.es 42
22 ESTUDIO DE SUPERIORIDAD? Superior a d?? No No No No No No Límite de superioridad d < 0 -efecto d = 0 No hay diferencia d d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 43 Effect Size & Sample Size Relative Effect Absolute Size Power* difference (%) (%) (mmhg) % 4.9% % 5.9% % 8.5% % 13.3% % 20.2% % 28.2% % 39.3% % 49.3% % 61.1% % 71.0% % 80.4% *Statistical power assuming constant variability (SD=20mmHg) Ferran.Torres@uab.es 44
23 Replicando un estudio Probabilidad de observar diferencias significativas ( p<0.05) tras la repetición de un Ensayo Clínico cuando el tamaño del efecto observado la primera vez es el correcto Valor de p observado % % % Probabilidad de resultado significatico (Poder) en el futuro Referencia: Goodman (1992), Statistics in Medicine, Ferran.Torres@uab.es 45 Aproximación n con el Poder vs I.C. Clásico Poder >=80% <80% Conclusión de equivalencia I.C. Poder Ferran.Torres@uab.es 46
24 Resumen 47 Resumen Los diseño o de no-inferioridad habitualmente requieren mayor tamaño muestral debido a la pequeña a magnitud requerido para la de no- inferioridad. Controversia en el margen de aceptación. Preocupaciones de la sensibilidad de estos ensayos Difícil aceptación n de cambios de hipótesis de superioridad a no-inferioridad (sino estaba claramente pre-especificado). especificado). Ferran.Torres@uab.es 48
25 CPMP/EWP/482/99: PTC on Switching between Superiority and Non- Inferiority & CPMP/EWP/2158/99: CP on the Choice of Delta 49 Aproximación estadística stica 50
26 Procedimiento con dos pruebas unilaterales Una prueba unilateral Se usa en estudios de no-inferioridad 1 0 Fármaco A es inferior al Fármaco B Fármaco A no es inferior al Fármaco B H 0 : µ Test - µ Referencia 1 H 1 : µ Test - µ Referencia > 1 Ferran.Torres@uab.es 51 Procedimiento con dos pruebas unilaterales Región de Equivalencia Si no es inferior ni es superior EQUIVALENTE Fármaco A no es inferior al Fármaco B Fármaco A no es superior al Fármaco B Ferran.Torres@uab.es 52
27 Procedimiento con dos pruebas unilaterales H 01 : µ Test - µ Referencia 1 H 11 : µ Test - µ Referencia > 1 H 02 : µ Test - µ Referencia 2 H 12 : µ Test - µ Referencia < Rechazo H Rechazo H 02 Se concluye equivalencia si y sólo si se rechazan ambas al nivel α con P = máx (P 1, P 2 ) Ferran.Torres@uab.es 53 Intervalos de confianza clásicos Región de Equivalencia Se concluye equivalencia si y sólo si I.C. (1-2α) enteramente comprendido entre 1 y 2 No se concluye en caso contrario Ferran.Torres@uab.es 54
28 T Two one-sided tests _ X _ T X R L L = > EE t( α, υ ) T U = _ X T _ X R EE U < t( α, υ) Ferran.Torres@uab.es 55 ferran.torres.name/docencia/ /docencia/hcp Ferran.Torres@uab.es 56
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