ABSTRACT. Estudio de una droga basado en ARNi, combinado con quimioterapia en pacientes con LAPC Método Resultado Conclusión

Transcripción

1 TERAPIA GÉNICA

2 ABSTRACT Estudio de una droga basado en ARNi, combinado con quimioterapia en pacientes con LAPC Método Resultado Conclusión

3 Cáncer pancreático El adenocarcinoma de ducto pancreatico (PDAC) corresponde a 90% de los casos de cáncer de páncreas 80-85% de los pacientes están en estadios avanzado etapa III (LAPC) y etapa IV, no son candidatos para la intervención quirúrgica 30% de los pacientes en estadio III se mueren de cáncer sin que haya indicación de metástasis

4 Tratamiento Actualmente se usa la Gemcitabine (sola o conjugada) Algunos tratamientos involucran quimioterapia sin radiación Estudios La proteina KRAS esta mutada en 90% de los LAPC (paso esencial en el desarrollo de muchos tipos de cáncer) No hay una terapia especifica para KRAS mutado Se esta estudiando el ARN interferencia (ARNi) El ARNi inhibe a la proteina KRAS in vitro

5 Aplicación terapéutica del ARN DE INTERFERENCIA Silenseed Ltd. ha desarrollado el LODER TM El sig12d-loder TM una matriz polimérica biodegradable que contiene RNAi para el oncogén KRAS mutado, KRASG12D, (sig12d), con actividad antitumoral SiG12D-LODER TM puede insertarse mediante biopsia guiada por ecografía endoscópica.

6 Aplicación terapéutica del ARN DE INTERFERENCIA Los resultados de los estudios demostraron que: sig12d-loder TM supera eficazmente los actuales obstáculos de entrega de sirna relacionados con la administración sistémica Puede utilizarse eficazmente para inhibir la proliferación celular PDAC Sobre estos prometedores resultados preclínicos,se inició un primer estudio clínico: Los objetivos principales fueron evaluar la seguridad y la tolerabilidad, así como definir una dosis recomendada de sig12d-loder TM para fase 2b (RP2D). Los objetivos secundarios incluyeron medir el potencial de eficacia de sig12d- LODER TM (aunque limitado por un diseño de dosificación único), los efectos antitumorales sobre la base de la respuesta tumoral, los niveles de CA19-9(marcador tumoral), Time To Metastasis (TTM), PFS y OS.

7 sig12d-loder Matriz biodegradable en miniatura creada por Silenseed. Se coloca dentro de un tumor sólido y permite la liberación lenta y prolongada de un fármaco capsulado. El fármaco que libera es sig12d-loder.

8 sig12d-loder Libera anticuerpos anti-krasg12d ARNsi en el tumor pancreático durante 4 meses. En una semana cubre todo el tumor No es tóxico Actúa sobre KRAS: Provoca inhibición de síntesis de proteínas y ARNm. Y de forma indirecta inhibe el crecimiento tumoral e induce la apoptosis de células cancerígenas.

9 sig12d-loder Dosis: 3 mg de ARNsi Impide la migración de células cancerígenas e inhibe la transición mesenquima-epitelial (EMT)

10 sig12d-loder sig12d proporciona aditivos benéficos cuando su uso es combinado simultáneamente con SOC quimioterapia, i.e Gencitabina o Folfirinox la farmacocinética de la droga sig12d en el tejido tumoral puede ser evaluada in vivo La cantidad de moléculas intercelulares de sig12d que ingresa a las células fue estudiada por detección de una hebra antisentido de la molécula en el tejido tratado, usando cuantificación real y absoluta mediante PCR-en tiempo real El fármaco se distribuye desde el núcleo interno en el tejido tortuoso con velocidad efectiva de 1mm/día y alcanza la masa tumoral completa en aproximadamente una semana.

11 Características del paciente y quimioterapia concomitante

12 Seguridad En los controles del tratamiento se registraron efectos adversos (EA) de grado 1 y 2, es decir, transitorios y reversibles. También se regisgraron, en menor medida, de grado 3 y 4. Los mas comunes de grado 1 y 2 fueron dolor abdominal y diarrea, siendo en los de grado 3 y 4, neutropenia y colangitis. Todos los efectos se estudiaron separadamente en 2 grupos: EA asociados al procedimiento y EA asociados al medicamento. Solo tres EA fueron posiblemente asociados al procedimiento y a la quimioterapia de Folfirinox. Según la Tabla de Control de Seguridad es poco posible que sean relacionados con la misma droga de siarn y que, en general, fue seguro y bien tolerado hasta dosis de 3mg.

13 Eficacia La supervivencia general media de los pacientes fue de 15,12 meses A los 12 meses (1 año) : 53,5% A los 18 meses: 38,5% A los 24 meses (2 años) : 15,4% Pacientes tratados con FOLFIRINOX mayor a 27 y 30 meses

14 Eficacia Tiempo hasta la metástasis: mayor a 5,16 meses. Media: 8,25 meses. Pacientes tratados con FOLFIRINOX: media de 22,65 meses.

15 Eficacia Disminución del marcador de tumor basado en suero CA19-9. Disminución del tamaño del tumor. Tiempo hasta la metástasis: 17,03 meses.

16 Por medio de TC, se estudió la respuesta al uso del SIG12- LODER en 12 pacientes diferentes. Tamaño y volumen: disminudo en todos los casos A los 2 meses: -83% de los pacientes con enfermedad estable -17% respuesta parcial A los 4 meses: -75% estables -25% respuesta parcial No hubo respuesta completa al tratamiento, ni un progreso en la enfermedad. Marcador CA19-9: disminuido más del 20%, en el 70 % de los pacientes a la 8 semana de quimioterapia.

17 Resumiendo... Centros médicos de Israel, Universidad Hebrea y Hospital Shaare Zedek, Jerusalem Silenseed Ltd. Supervivencia media entre 12 a 15 meses Tiempo de metástasis entre 8 a 25 meses En 18 meses, la supervivencia fue del 38.5% y el tiempo de metástasis 15.4% Entre 6-8 meses después del implante: 60% respuesta parcial 40% enfermedad estable

18 Población de estudio Pacientes mayores de 18 años. Criterios de elección: Administración vía intratumoral. Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses. Laboratorio: Creatinina seria < 2 mg/dl TP < 1,5 Recuento absoluto de neutrofilos >1000 x 103 c/ml Plaquetas >75000/ml Hemoglobina >10 mg/dl

19 Población de estudio Contraindicaciones: Metástasis en otros órganos. Pancreatitis. Condiciones médicas comprometedoras. Coagulopatía hemorrágica.

20 Materiales y Métodos Vacuna utilizada para PDAC: sig12d-loder TM Forma de Administración: única dosis de forma escalonada mg 0.75 mg 3mg Monitoreo de pacientes: Exámenes físicos y químicos Pruebas de laboratorio Marcador tumoral CA19-9 TAC abdominal Aplicación de drogas adicionales a un grupo de pacientes